CC BY
104
Некоторые аспекты УЗИ-диагностики и подходов к лечению диффузных изменений печени
Ивашкевич В.М.,
кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики 2-й городской клинической больницы г. Минска
Ivashkevich V.M.
2s' Clinical Hospital, Minsk, Belarus
Some aspects of ultrasound diagnostics and treatment of diffuse hepatic changes
Резюме. Освещены проблемы, связанные с термином «диффузные изменения печени»и предупреждением этой патологии. Учитывая анатомическое и гистологическое строение печени, важный момент в развитии различных заболеваний печени - нарушение структуры гепа-тоцитов. Патологические процессы, происходящие в печеночной ткани, описываются врачами ультразвуковой диагностики как диффузные изменения. Учитывая сходность УЗ-картины на ранних стадиях, под этот термин могут подпадать различные заболевания: такие как жировая дистрофия, острый и хронический гепатит на ранних стадиях и др. Комплексное лечение заболеваний печени предполагает остановку про-грессирования дистрофических процессов в гепатоцитах. Препаратами выбора являются производные полиненасыщенного фосфатидил-холина, которые встраиваются в дефекты биомембраны гепатоцитов, предупреждая их дальнейшее повреждение. Ключевые слова: печень, строение гепатоцитов, диффузные изменения печени, клеточные мембраны, фосфолипиды. Summary. The given article deals with the problems associated with the term«Diffuse Liver Changes»and possible approaches to prevent them. To take in account anatomical and histological structure of the liver one of the important moment in the development of various diseases of the liver is a damages of the hepatocytes. The pathological processes in the liver usually described by doctors of ultrasound diagnostic as diffuse changes. Taking in account that ultrasound picture of many process in the early stages is the similar, under the above mentioned term we could understand a variety of diseases such as steatosis, acute and chronic hepatitis in the early stages and etc. Prevention further degeneration of hepatocytes is an important approach in the complex treatment of liver diseases. Medicine of your choice are products of phosphatidylcholine which are rebuild of hepatocyte bio-membranes defects, to prevent further damage to them.
Keywords: liver, the structure of hepatocytes, Diffuse Liver Changes, hepatocyte cell membrane, phospholipids
Печень - это самый большой внутренний орган, выполняющий в организме жизненно важные функции и содействующий функциям многих систем организма. Так, печень участвует в метаболизме всех питательных веществ, в пищеварении, в синтезе и резервировании ряда необходимых организму веществ, в расщеплении, детоксикации и экскреции ненужных или вредных для организма веществ, в кроветворении. Она весит около 1,5 кг у взрослых и располагается в правом верхнем квадранте живота. Печень начинает формироваться на четвертой неделе внутриутробного развития. В норме продольный размер, измеряемый между центром позвоночного столба и наружным краем правой доли печени, обычно меньше или равен 13 см. Анатомически печень делится на большую правую и меньшую левую доли, которые разделены условной плоскостью, проходящей по линии, соединяющей ямку желчного пузыря спереди и борозду нижней полой вены сзади. Имеются также две дополнительные доли: хвостатая и квадратная.
Одна из главных функций печени -образование и выделение желчи. Желчь содержит кислоты, соли, фосфолипиды (жиры, содержащие фосфатную группу), холестерин и пигменты. Соли желчных кислот и свободные желчные кислоты эмульгируют жиры, чем облегчают их переваривание; превращают жирные кислоты в водорастворимые формы (что необходимо для всасывания как самих жирных кислот, так и жирорастворимых витаминов А, й, Е, К); обладают антибактериальным действием.
Все питательные вещества, всасываемые в кровь из пищеварительного тракта (продукты переваривания углеводов, белков и жиров, минералы и витамины), проходят через печень и в ней перерабатываются. При этом часть аминокислот (фрагментов белков) и часть жиров превращаются в углеводы, поэтому печень является крупнейшм «депо» гликогена в организме. В ней синтезируются белки плазмы крови - глобулины и альбумин. Если содержание глюкозы в крови падает ниже нормы, гликоген расщепляется и глюкоза поступает в кровоток. Кроме
того, печень способна синтезировать глюкозу из других веществ, например аминокислот; этот процесс называется глюконеогенезом.
Еще одна функция печени - детокси-кация. Лекарства и другие потенциально токсичные соединения могут превращаться в клетках печени в водорастворимую форму, что позволяет выводить их в составе желчи; они могут также подвергаться разрушению либо соединяться с другими веществами с образованием безвредных, легко выводящихся из организма продуктов.
Обладая густой сетью кровеносных сосудов, печень служит также резервуаром крови (в ней постоянно находится около 0,5 л крови) и участвует в регуляции объема крови и кровотока в организме.
В целом печень выполняет более 500 различных функций, и ее деятельность пока не удается воспроизвести искусственным путем. Удаление этого органа неизбежно приводит к смерти в течение 1-5 дней. Однако у печени есть громадный внутренний резерв, она обладает удивительной способностью восстанав-
Рисунок
¡Строение печеночной дольки
ливаться после повреждений, поэтому человек и другие млекопитающие могут выжить даже после удаления 70% ткани печени.
Сложная структура печени прекрасно приспособлена для выполнения ее уникальных функций. Структурная единица печени - долька (рисунок). В печени человека их насчитывается около ста тысяч, каждая 1,5-2 мм длиной и 1-1,2 мм шириной. Долька состоит из печеночных клеток - гепатоцитов, расположенных вокруг центральной вены. Гепатоциты объединяются в слои толщиной в одну клетку, так называемые печеночные пластинки. Они радиально расходятся от центральной вены, ветвятся и соединяются друг с другом, формируя сложную систему стенок; узкие щели межу ними, наполненные кровью, известны под названием синусо-идов. Синусоиды эквивалентны капиллярам; переходя один в другой, они образуют непрерывный лабиринт. Печеночные дольки снабжаются кровью от ветвей воротной вены и печеночной артерии, а образующаяся в дольках желчь поступает в систему канальцев, из них в желчные протоки, - и выводится из печени.
Желчь секретируется клетками печени в мельчайшие канальцы между клетками - желчные капилляры. По внутренней системе канальцев и протоков она собирается в желчный проток. Часть желчи направляется прямо в общий желчный проток и изливается в тонкий кишечник, но большая часть по пузырному протоку возвращается на хранение в желчный пузырь - небольшой мешочек с мышечными стенками, прикрепленный к печени. Когда пища поступает в кишечник, желчный пузырь сокращается и выбрасывает содержимое в общий желчный проток, открывающийся в двенадцатиперстную
кишку. Печень человека производит около 600 мл желчи в сутки.
Портальная триада и ацинус. Ветви воротной вены, печеночной артерии и желчного протока расположены рядом, у наружной границы дольки, и составляют портальную триаду. На периферии каждой дольки находится несколько таких портальных триад. Функциональной единицей печени считается ацинус. Это часть ткани, которая окружает портальную триаду и включает лимфатические сосуды, нервные волокна и прилегающие секторы двух или более долек. Один ацинус содержит около 20 печеночных клеток, расположенных между портальной триадой и центральной веной каждой дольки.
Клетки печени (гепатоциты) имеют форму многогранников, но основных функциональных поверхностей у них три: синусоидальная, обращенная в синусоидальный канал; канальцевая - участвующая в образовании стенки желчного капилляра (собственной стенки он не имеет); межклеточная - непосредственно граничащая с соседними печеночными клетками. Гепатоциты различных областей печеночных долек содержат разное количество пигментов, гликогена, нуклеиновых кислот, отличаются набором ферментов, степенью их активности. Центролобулярные гепатоциты крупнее периферических. Гепатоциты периферической зоны осуществляют накопление различных веществ, участвуют в метаболизме билирубина и экскреции в желчные пути других эндо- и экзогенных веществ. Изучение гетерогенности гепатоцитов в условиях патологии показало, что при их повреждении наблюдается как бы снижение функциональных полей дольки, при этом неповрежденные гепатоциты компенсируют функцию пострадавших
печеночных клеток. Гепатоциты в дольке расположены в виде анастомозирующих между собой печеночных балок (обычно толщиной в две клетки), которые внутри балки образуют желчные канальцы диаметром около 1 мкм.
По гистологической структуре гепа-тоциты состоят из мембраны, ядра и ор-ганелл. Мембрана гепатоцита - первый защитный барьер клетки при воздействии неблагоприятных факторов. Биомембраны клеток печени представляют собой сложную структуру, состоящую из двух слоев фосфолипидов (65%) и расположенного между ними слоя белков. При этом жирно-кислотный состав биомембран, а именно соотношение в нем фосфолипидов и холестерина, насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, и определяет функциональную активность встроенных в мембрану гепатоцита белков (рецепторов). Ключевым звеном в патогенезе всех заболеваний печени является повреждение клеточных мембран.
Таким образом, поврежденная мембрана не может защитить содержимое клетки. Функция клетки нарушается. Клетка умирает. Возникают различные нарушения. Поскольку печень обладает множеством функций, ее функциональные расстройства крайне разнообразны. Так, желтуха, проявляющаяся желтизной кожи, склер (белка глаз; здесь изменение цвета обычно наиболее заметно) и других тканей, - частый симптом при болезнях печени, отражающий накопление билирубина (красновато-желтого пигмента желчи) в тканях тела.
Ультразвуковое исследование - один из методов, позволяющих врачу предположить заболевание печени. УЗИ показывает изменения эхогенности, ультразвуковой проницаемости, структуры паренхимы и др., что может привести к заключению о наличии у пациента «диффузных изменений печени».
Термин «диффузные изменения печени» подразумевает множество заболеваний. По этой причине разнообразные диффузные поражения печени с точки зрения ультразвуковой диагностики целесообразно разделить на слабовыра-женные и выраженные.
Слабовыраженные: конституционный, или диабетический, жировой гепатоз, острый гепатит, хронический гепатит, застойный цирроз, начальный цирроз печени, диффузные метастазы и системные гематологические заболевания.
Выраженные: саркоидоз, микроно-дулярные абсцессы и метастазы, токсический жировой гепатоз, хронический
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№6^ 2013
60
токсический гепатит, цирроз печени, диффузные метастазы в печень во время химиотерапии.
При жировом гепатозе (жировой дистрофии, инфильтрации или неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)), клеточный объем заполняется каплями жира, клеточное ядро смещается. Накопление жиров в печени может быть следствием избыточного поступления свободных жирных кислот в печень или усиленного их синтеза самой печенью. Если образование триглицеридов превалирует над синтезом липопротеинов и секрецией последних из гепатоцита в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), происходит накопление жира в гепатоците, что ведет к усилению процессов свободнорадикального окисления липидов с накоплением продуктов пере-кисного окисления липидов и развитием некрозов печеночных клеток.
Картина УЗИ может несколько различаться в зависимости от стадии и степени тяжести процесса, вида жировой инфильтрации, а также при комбинации этого заболевания с другими сопутствующими изменениями печени.
Жировую инфильтрацию печени (НАЖБП) по ультразвуковым признакам можно подразделить на три группы.
1. Диффузная инфильтрация - изменениям подвержена практически вся паренхима; могут встречаться отдельные участки неизмененной паренхимы, чаще в области ворот печени.
2. Локальная инфильтрация - имеются отдельные крупные участки жировой инфильтрации (в виде «полей») с сохранением больших зон неизмененной паренхимы.
3. Очаговая инфильтрация - затрагиваются единичные участки неизмененной паренхимы, которые располагаются преимущественно в центральных и левых отделах печени.
При диффузной и отчасти локальной формах жировой инфильтрации размеры печени обычно увеличиваются. Контуры остаются ровными, однако появляется закругленность, особенно нижнего края, более выраженная на поздних стадиях. Звукопроводимость органа понижена вследствие того, что ткань, содержащая жировые включения, обладает способностью рассеивать и поглощать ультразвуковое излучение в большей степени, нежели неизмененная. Поэтому глубокие отделы печени и диафрагма, как правило, визуализируются неотчетливо. Достоверно отмечается повышение эхогенности паренхимы, сопровождающееся в боль-
шинстве случаев акустическим эффектом ослабления в глубоких слоях паренхимы. При этом повышение эхогенности может быть как диффузным (в виде равномерного или фокусовидного распределения), так и очаговым (в виде одного или единичных участков повышения эхоген-ности). Структура паренхимы печени при чисто жировой инфильтрации остается однородной. Отмечается «сглаженность» (меньшая отчетливость) сосудистого рисунка, обусловленная в первую очередь ухудшением визуализации мелких ветвей печеночных вен, которые не выделяются на фоне высокоэхогенной паренхимы из-за отсутствия четко видимых стенок. Воротная вена, как правило, не изменена. Локальную форму жировой инфильтрации часто приходится дифференцировать с первичным раком печени(особенно его диффузно-инфильтративной формой) и метастатическим поражением. В отличие от объемных процессов, при локальной жировой инфильтрации в зоне изменений не происходит нарушения архитектоники печени и деформации сосудистого рисунка. При очаговой форме жировой инфильтрации патологические изменения захватывают лишь небольшой участок паренхимы, поэтому существенных изменений размеров, контуров, эхогенности, структуры и сосудистого рисунка печени в целом не происходит.
Каким же образом можно оптимизировать функцию пораженных гепато-цитов и приостановить дальнейшее про-грессирование диффузных изменений печени?
Процесс восстановления печеночной ткани, включающий регенерацию печеночных клеток (образование узлов регенерации), достаточно хорошо изучен. Считается, что препараты полиненасыщенного фосфатидилхолина (эссенци-але) должны быть препаратами выбора для достоверного уменьшения или устранения жировой дистрофии печени различного происхождения, например в результате злоупотребления алкоголем или ожирения, даже если невозможно устранить причину, как в случае стеатоза на фоне диабета.
Механизм действия полиненасыщенного фосфатидилхолина (эссенциале) при жировом гепатозе состоит в снижении абсорбции холестерина в кишечнике, повышении выделения холестерина, снижении активности фарментов (АСАТ) в печени, усилении процессов окислительного фосфорилирования за счет активизации функций митохондрий ге-патоцитов, как следствие активизации
метаболизма липидов в гепатоците. Препараты фосфатидилхолина (эссенциале) обладают способностью замещать фос-фолипид, вырабатываемый организмом (фосфатидилхолин) в клеточных мембранах, и тем самым восстанавливают поврежденные мембранные структуры клетки за счет встраивания молекул эс-сенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) в мембраны и заполнения дефектов в них. Кроме того, они стимулируют синтез эндогенных фосфолипидов. Помимо мем-браностабилизирующего эффекта, препараты ЭФЛ повышают энзиматическую активность и текучесть биологических мембран, что приводит к нормализации их проницаемости и улучшению обменных процессов. ЭФЛ снижают степень окислительного стресса, обладают антиоксидантными свойствами, подавляют трансформацию клеток печени в фибробласты, что весьма актуально при жировом гепатозе. Также ЭФЛ повышают активность коллагеназы, способствуют разрушению коллагена, тормозят фиброгенез, понижают синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, преимуществами препаратов ЭФЛ при назначении больным с диффузными изменениями печени, могут считаться улучшение функции рецепторов (в том числе инсулиновых) и нормализация липидного обмена.
Итак, для успеха в комплексном лечении заболеваний печени важен выбор препарата эссенциальных фосфолипи-дов с высокой степенью очистки и максимальным содержанием фосфатидилхо-лина (эссенциале), а также правильный режим дозирования: 1-2 ампулы, в тяжелых случаях 2-4 ампулы в день - режим быстрого насыщения; как можно быстрее дополнить пероральным приемом по 2 капсулы 3 раза в день не менее 3 месяцев. Поддерживающая доза: по 1 капсуле 3 раза в день.
Исходя из всего сказанного, диффузные изменения печени являются ультразвуковым симптомом многих заболеваний, в первую очередь, таких как НАЖП (жировой гепатоз), острый и хронический гепатиты, цирроз и др. Значимый аспект в патогенезе развития этих изменений -нарушение целостности фосфолипидных мембран гепатоцитов с последующим развитием патологических изменений. В профилактике и патогенетическом комплексном лечении важно оптимальное использование препаратов с высокой степенью очистки и максимальным содержанием фосфатидилхолина (эссен-циале).
И С П О Л Ь З О В А Н Н А Я Л И Т Е Р А Т У Р А
1. рин Н, Стаут У, Тейлор Д. Биология. - Т.2. - М., 1996.
2. ИвашкинВ.Т., МаевскаяМ.В. Новый взгляд на эс-сенциальные фосфолипиды // РМЖ. - Т.12, №12. -2004.
3. Минушкин О.Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами // СопэМит тесИоит. - 2001. - С.9-11.
4. Рациональная фармакотерапия заболеваний ор-
ганов пищеварения: Рук. для врачей / под общ. ред. В.Т.Ивашкина. - М., 2003. - 1046 с.
5. Сергеева С.А., Озерова И.Н. Сравнительный анализ фосфолипидного состава препаратов эссенци-але форте и эссливер форте // Фармация. - 2001. -№3. - С.32-34.
6. Физиология человека / под ред. Р.Шмидта, Г.Тевса. - Т.3. - М., 1996.
7. Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение // Фарматека. - 2007. - №6 (141). - С.48-53.
8. Шульпекова Ю.О. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени // РМЖ. - 2003. -Т.11, №5.
9. Щекина М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени // Consilium medicum. - 2009. - Т.11, №8. -С.37-39.
10. Atlas of the Liver / eds. W.C.Maddrey, M.Feldman. -3rd ed. - Cur. Med. Group, 2003.
11. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and Practice: History, Morphology, Biochemistry, Diagnostics, Clinic, Therapy. - 2th ed. - Springer, 2005.
12. McNally P. GI / Liver Secrets. - 3rd ed. - Mosby, 2005.
13. The Liver: Biology and Pathobiology / eds. I.Arias, A.Wolkoff, J.Boyer et al. - Wiley, 2010.
Поступила 10.04.2013 г.
ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ
м ИНДУЦИРОВАННЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ Щ ПРОВОЦИРУЮТ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Индуцированные стволовые клетки, в отличие от эмбриональных, атакуются иммунной системой и отторгаются организмом. Это происходит за счет активации генов, которая случается при перепрограммировании клеток, - белковые продукты этих генов не принимаются иммунной системой как «свои», сообщает «Компьюлента» со ссылкой на публикацию в журнале «Nature».
Результаты исследований молекулярных биологов из Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) ставят под вопрос радужные перспективы использования индуцированных стволовых клеток (СК) в медицине. Ученые сообщают, что индуцированные плюрипотентные СК вызывают иммунное отторжение даже при их пересадке генетически идентичному животному.
Использование СК в медицине предполагает выращивание из них здоровой ткани и пересадку ее взамен больной или поврежденной. Эмбриональные СК отличаются от «взрослых» тем, что из них можно получить абсолютно любую ткань. Но применение эмбриональных стволовых клеток сопряжено с рядом проблем, как технических, так и морально-этических, поэтому ученые научились получать так называемые плюрипотентные клетки из обычных клеток взрослого человека. Зрелую человеческую клетку можно лишить специализации и превратить ее в аналог эмбриональной стволовой. Таким образом, человеку можно заменить, допустим, больной фрагмент печени на здоровый, выращенный из его же собственных клеток кожи, которые сделали плюрипотентными, а потом направили по «печеночному» пути развития.
Оказалось, что все не так просто. Группа исследователей под руководством Яна Сюя пересаживала генетически идентичным мышам-донорам различные СК, эмбриональные и индуцированные. Эмбриональные СК при пересадке рождают тератомы, опухолевые образования, представляющие собой
«мешанину» из всех типов клеток. Тератомы являются как бы качественной реакцией на способность таких клеток превращаться в любой другой тип. Но индуцированные СК при пересадке мышам не формировали тератом, а если и формировали, то эти новообразования атаковывались иммунной системой и отторгались организмом.
Исследователи обнаружили, что в тератомах, создаваемых индуцированными СК, некоторые гены в несколько раз активнее, чем в тератомах от обычных (эмбриональных) стволовых клеток. Белковые продукты двух таких генов, Zg16 и НогтаС1, в наибольшей степени подвержены иммунным атакам. Эти гены «молчат» в момент формирования иммунной системы у плода, поэтому белки, которые они кодируют, не становятся для нее «своими». А перепрограммирование зрелых клеток в эмбрионоподобные может пробуждать эти гены и провоцировать иммунный ответ.
Впрочем, другие ученые призывают не хоронить раньше времени надежды, связанные с использованием индуцированных СК. Из работы группы Яна Сюя не совсем ясно, на что именно реагирует иммунная система: на незрелые СК или уже на дифференцированные клетки тератомы. Поскольку в медицине предполагается пересаживать не сами СК, а выращенные из них ткани, ответ на этот вопрос представляется весьма важным. Но даже если иммунную реакцию вызывают зрелые, специализированные клетки, не стоит забывать, что эти данные получены на мышах, а не на человеке, где картина может быть совершенно иной. Наконец, остается вопрос, какие именно клетки провоцируют иммунную систему, ведь может быть так, что иммунный ответ направлен на клетки эпителия, а не на, скажем, нервные клетки. Сами авторы говорят, что получали индуцированные стволовые клетки двумя разными способами и наблюдали при этом различия в интенсивности отторжения пересаженных клеток.
«Газета^и»
