CC BY
46
Лекарственное обеспечение
Некоторые аспекты назначения и продвижения лекарственных препаратов «вне инструкции»
Н. Д. Бунятян, Н. В. Коробов, Д. Б. Утешев, А. Н. Яворский
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва
Рассматриваются некоторые проблемы в области назначения и продвижения лекарственных препаратов по неутвержден-ным показаниям. Представлены сведения о распространенности явления, его отрицательных и положительных сторонах, сопутствующих правовых и этических проблемах. Приводятся примеры судебных разбирательств, связанных с незаконным продвижением производителями лекарственных препаратов по неутвержденным показаниям. Сделан вывод о необходимости совершенствования правовой и этической сторон применения лекарственных препаратов по неутвержденным показаниям.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лекарственные средства; применение по неутвержденным показаниям; правовые аспекты.
Лекарственная терапия является одним из самых эффективных и распространенных методов лечения заболеваний и проводится в соответствии с официальными рекомендациями, указанными в инструкции по применению каждого лекарственного препарата (ЛП). Однако практикующим врачам не запрещено назначать ЛП по показаниям, не указанным в официальной инструкции по его применению. Эта практика обозначается такими терминами, как применение препарата «вне утвержденных показаний», «не предусмотренное инструкцией по применению», «вне предписания», «вне инструкции», и в последние годы является предметом активного обсуждения в зарубежной печати. В США, где надзорные функции за контролем в сфере здравоохранения являются наиболее жесткими, Агентством по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) принят термин «оГ1?-1аЬе1 use»: «применение по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования, для популяции или иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструкции» [1]. В отечественной научной литературе этому вопросу пока уделяется мало внимания: из значимых публикаций можно отметить лишь статью Е. А. Вольской, посвященной правовым аспектам назначения лекарственных средств «вне инструкции» [2]. Достаточно полно проблема изложена в трех публикациях В. Юдина в украинском еженедельнике «Аптека online» [3-5]. Целью настоящей работы явилось рассмотрение некоторых новых проблем, возникших в последние
годы в области применения и продвижения ЛП по показаниям, не предусмотренным инструкцией по применению.
Практика применения ЛП «вне инструкции» довольно широко распространена во всем мире. Так, в масштабном исследовании, проведенном в США в 2001 г., было показано, что из 725 млн учтенных назначений ЛП по показаниям «вне инструкции» было использовано около 150 млн препаратов, что составило около 21 %, причем 73 % из этих препаратов не имели достаточной доказательной базы своей эффективности и безопасности по сделанным назначениям [6]. В этой же работе отмечено, что наиболее часто «вне инструкции» применялись противосудорожные (46 %), сердечно-сосудистые (46 %, кроме гиполипидемических и антигипер-тензивных) и противоастматические (42 %) лекарственные средства.
Достаточно высок этот показатель и в других странах и для других групп ЛП. Например, по данным проспективных исследований, проведенных во Франции в период с 1990 по 2002 г., назначение противоопухолевых средств «вне инструкции» у детей и взрослых составляло от 6,7 до 33,2 %. В большинстве случаев препараты назначались с паллиативной целью, и у некоторых пациентов наблюдалось клиническое улучшение [7].
Проблема применения ЛП «вне инструкции» в последние годы активно изучается с позиций научных критериев эффективности. Показательным примером научного исследования в этой области
49
<
о.
X
о о
0Q <
о.
со
0Q
CQ <
О.
<
о
50
CL
О ш -Q Ш
О
О с; О х X ш
О X
а
ш
может служить обзор о внутривенном применении иммуноглобулина, в котором проанализированы данные 138 клинических исследований с участием более 7 тыс. пациентов, причем в 128 исследованиях препарат применялся не по утвержденным показаниям [8]. Результатом работы явились данные о положительном эффекте препарата (на основе мета-анализов) при некоторых состояниях, например, неудачных попытках искусственного оплодотворения in vitro, рассеянном склерозе, иммунной тромбоцитопенической пурпуре, пемфиго-иде. Авторы считают, что клиницистам следует четко определять границы применения этого препарата по не утвержденным показаниям и проявлять сдержанность в его назначении по недостаточно доказанным показаниям. Подобные работы несомненно полезны для расширения показаний к применению ЛП «вне инструкции», так как основаны на результатах научных исследований.
Как реально существующая практика применение ЛП «вне инструкции» имеет отрицательные и положительные стороны. Эти противоречия сформулированы в работах американских исследователей и представлены ниже [9].
Некоторые отрицательные стороны практики применения препаратов «вне инструкции» включают:
• снижение ожидания потребителей (врача и пациента) в плане оценки безопасности и эффективности новых ЛП;
• ослабление стимулов производителей к проведению исследований по обоснованию изменений, вносимых в инструкцию по применению ЛП;
• увеличение вероятности проявления у ЛП ранее нераспознанных свойств в отношении безопасности и эффективности клинического применения;
• распространение использования ЛП в популяциях, в которых исследования не проводились (например, дети, пожилые пациенты).
Некоторые положительные стороны применения препаратов «вне инструкции»:
• способствует развитию клинических инноваций, особенно для пациентов, не отвечающих на стандартную терапию;
• может быть единственным способом лечения при нераспознанных состояниях или для популяций пациентов, в которых препарат не проходил клинические исследования;
• позволяет врачам видеть тенденцию роста доказательств эффективности препарата еще до проведения формальных клинических исследований;
• увеличивает объем возврата инвестиций в разработку препарата или прибыль производителя.
Назначение ЛП «вне инструкции» имеет три основных причины:
1) неосведомленность врачей;
2) активное продвижение препарата на рынке производителем;
3) вынужденное применение по жизненно важным показаниям.
Отдельного рассмотрения заслуживает еще одна возможная причина — самостоятельное применение пациентами ЛП, отпускаемых без рецепта.
Недостаточную осведомленность врачей о правильности применения лекарств можно рассматривать как добровольное заблуждение. В специально проведенном масштабном исследовании было показано, что в большинстве случаев основной причиной назначения ЛП по неутвержденным показаниям является неосведомленность врача о разрешенных показаниях к применению препарата [10]. Например, 26 % опрошенных врачей ошибочно считали, что лоразепам разрешен FDA для лечения хронической тревоги, и эта цифра увеличивалась до 33 % респондентов, реально назначавших препарат по этому показанию; для нейролептика кве-тиапина (Seroquel) доля опрошенных врачей, считавших его разрешенным для лечения деменции с ажитацией, составляла 13 %, а врачей, назначавших этот препарат при указанной патологии, оказалось 19 %. Из представленных данных следует, что 7 % (разница между 33 и 26 %) опрошенных врачей назначали лоразепам и 6 % (разница между 19 и 13 %) — кветиапин, заведомо зная, что расширяют показания, указанные в инструкции по применению этих препаратов. Одна из причин такого «расширительного подхода» может быть обусловлена технологией продвижения ЛП на фармацевтическом рынке его производителем.
Действительно, в рассматриваемой проблеме прослеживается конфликт интересов трех сторон — регуляторных органов в сфере применения лекарств, производителя и потребителя ЛП (в лице пациента и лечащего врача). Так, регуляторные органы в развитых странах ограничивают широкое применение ЛП по показаниям, отсутствующим в инструкции по применению. Производитель в первую очередь заинтересован в эффективном продвижении своих ЛП на фармацевтическом рынке, в том числе и по показаниям «вне инструкции» с целью получения дополнительной прибыли с продаж. Потребитель в лице пациента предпочитает использовать эффективные, безопасные и доступные ЛП и по своему положению не должен приветствовать применение ЛП «вне инструкции» из-за недостаточно изученной безопасности и эффективности ЛП в случае применения по неутвержден-ным показаниям. Потребитель в лице врача с одной стороны обязан следовать стандартам лечения, а с другой — имеет право брать на себя в некоторых ситуациях ответственность за назначение ЛП «вне
инструкции». Эта возможность врача как раз и является привлекательной для производителя, продвигающего с помощью врачей ЛП по неутверж-денным показаниям, без обязательного официального клинического исследования.
Обозначенный конфликт интересов в последние два года проявился в виде судебных разбирательств регуляторных органов и производителей лекарств, результатом которых стали огромные финансовые выплаты компаний за ненадлежащую рекламу и продвижение ЛС по показаниям «вне инструкции».
Два показательных примера приведены в редакционной статье мартовского номера журнала JMCP за 2009 г. [11]. Так, одна из крупнейших фармацевтических компаний мира Eli Lilly and Co. готова выплатить около 1,42 млрд долл. за урегулирование уголовного и гражданского иска в отношении продаж атипичного нейролептика оланзапина (торговое название Zyprexa), которое было инициировано Отделом по контролю за мошенничеством в медицинской сфере. Это лекарственное средство продвигалось с целью лечения слабоумия у пожилых и болезни Альцгеймера, хотя препарат не был предназначен для подобного использования. В ходе судебного разбирательства компания признала себя виновной в нарушении «Федерального закона о пищевых продуктах, лекарственных препаратах и косметике» («Federal Food, Drug and Cosmetic Act»).
Следует отметить, что компания еще за несколько месяцев зарезервировала на эти цели 1,48 млрд долл. Такая политика производителя вполне очевидна, так как продажи указанного препарата, в том числе по показаниям «вне инструкции», принесли Eli Lilly 4,8 млрд долл. с 2007 г. Налицо ситуация, когда производителю лекарств выгоднее нарушить закон и понести издержки, чем действовать строго в рамках закона. Противозаконно, наказуемо, но эффективно в плане получения прибыли.
Вторым примером намеренного включения затрат на судебные издержки в свои будущие прибыли является ситуация с несколькими ЛП, производимыми компанией Pfizer: нестероидном противовоспалительном препарате валдекоксибе (Bextra), нейролептике зипразидоне (Geodon), противо-эпилептическом средстве прегабалине (Lyrica) и антибиотике линезолиде (Zyvox). Так, валдекоксиб разрешен для применения при лечении артрита и менструального дискомфорта, но продвигался как средство для лечения острого болевого синдрома любого происхождения. Производитель согласился с решением суда, в результате чего он выплатит сумму штрафа в 2,3 млрд долл., которая является рекордной в истории американской юриспру-
денции. Наряду с продвижением препарата по незарегистрированным показаниям компанию обвинили в том, что она выплачивала вознаграждение и оказывала роскошное гостеприимство представителям органов здравоохранения, стимулируя тем самым рост продаж производимых ею лекарственных средств. Компания заранее отложила 2,3 млрд долл. для будущего штрафа, т.е. она заблаговременно предусмотрела возможные санкции еще до объявления решения Министерством юстиции США.
Еще одним показательным случаем стало заключение в апреле этого года мирового соглашения между Федеральным правительством США и шведско-британским фармацевтическим гигантом AstraZeneca, который заплатит штраф в размере 520 млн долл. за продвижение на рынке антипсихотического препарата кветиапин (Seroquel) для лечения нарушений сна и ряда психических расстройств (болезнь Альцгеймера, тревога, депрессия), несмотря на то, что FDA не выдавало разрешения на подобное использование препарата. Кве-тиапин занимает второе место по объему продаж препаратов производителя, и только в 2009 г. он составил 4,9 млрд долл. [12].
Незапрещенная практика назначения врачами ЛП «вне инструкции» является «серой зоной» в области контроля за лекарствами. О роли врачей в деятельности компаний по продвижению препаратов по неутвержденным показаниям свидетельствует следующий случай. Фармацевтическая компания Ortho-McNeil Pharmaceutical LLC, являющаяся подразделением Johnson & Johnson, в мае 2010 г. признала свою вину в продвижении на рынке препарата топирамат (Topamax) по неразрешенным показаниям и выплатит штраф в размере 81,5 млн долл., из которых 6,1 млн долл. — уголовный штраф. Топирамат, разрешенный к применению для лечения эпилепсии, продвигался на рынке без данных надлежащих клинических исследований для лечения биполярного расстройства и алкогольной зависимости. Эту деятельность компания проводила с помощью нанятых в специальную программу «Doctor-for-a-Day» врачей с выплатой им по 3000 долл. за распространение информации о применении препарата по незарегистрированным показаниям. Действия компании квалифицированы судьей как противозаконные. Следует учесть, что объем продаж топирамата в 2008 г. составил 2,7 млрд долл., а в 2009 г. — 1,15 млрд долл. (в связи с окончанием действия патента) [13].
Приведенные примеры юридических последствий продвижения и применения ЛП по показаниям «вне инструкции» свидетельствуют о выходе проблемы на новый уровень в связи с огромными
51
<
о.
X
о о
CQ <
о. CI
со
CQ
CQ <
О.
<
О
52
CL
О ш -Q Ш
3
О
О с; О х X ш
О X
а
ш
финансовыми потоками в этой «серой зоне» сферы обращения лекарственных средств и заставляют регуляторные органы принимать соответствующие меры, направленные на предупреждение нарушений и даже преступных действий со стороны компаний-производителей.
Наиболее жесткие требования действуют в США. Однако, исходя из реального состояния этого сектора применения ЛП, требования к производителям периодически подвергаются пересмотру. Так, в 2007 г. FDA выпустила инструкции, согласно которым разрешаются продажи препаратов и реклама их применения, базирующаяся не только на результатах клинических испытаний по «классическим» протоколам, но и с учетом ограниченных научных исследований.
Таким образом, на первый взгляд фирма-производитель может произвольно выбирать пути продвижения своего продукта и, соответственно, экономить на затратах, связанных с клиническими испытаниями. В этой связи совершенно обоснованно возникают опасения о снижении контроля при применении препаратов только лишь на основании ограниченного числа исследований. 13 января 2009 г. FDA опубликовала новые рекомендации, которые изменили правила для производителей, касающиеся распространения информации о применении препаратов, назначаемых по неутвержденным показаниям. С одной стороны, они носят более разрешительный характер, так как компаниям больше не требуется представлять предварительные копии статей в FDA и они не ограничены в распространении журнальных статей о применении препаратов не по прямому назначению. С другой — в новых правилах более жесткие требования к обеспечению безопасности применения препаратов по показаниям «вне инструкции».
Среди стран Европы система контроля применения ЛП по неутвержденным показаниям наиболее развита в Германии, где правительством создана специальная комиссия, разработавшая критерии применения и составившая перечни препаратов, которые могут или не могут быть использованы для лечения в определенных случаях по неутверж-денным показаниям [2].
Правовой основе применения препаратов «вне инструкции» в нашей стране долгие годы не уделялось должного внимания. Приказ Минздравсоц-развития России № 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям», вышедший в 2005 г., допускает применение незарегистрированных в РФ препаратов «в случае необходимости индивидуального применения по жизненным показаниям», что в определенной степени можно распространить и на практику применения зарегистрированных препаратов по неутвержденным показаниям. В плане продви-
жения лекарств на фармацевтическом рынке важным является пункт Федерального закона «О рекламе» от 13 марта 2006 г. № 38-Ф3, в котором прописано, что «Сообщение в рекламе о свойствах и характеристиках, в том числе о способах применения и использования лекарственных средств и медицинской техники допускается только в пределах показаний, содержащихся в утвержденных в установленном порядке инструкциях по применению и использованию таких объектов рекламирования» (гл. 3, ст. 24, п. 6).
В нашей стране еще не было громких административных и уголовных дел по поводу незаконного продвижения лекарств на фармацевтическом рынке. Но с целью предупреждения возможных негативных последствий продвижения и применения лекарств по неутвержденным показаниям для общества, пациентов и производителей лекарственных средств необходимо усиление правовой базы в этом секторе сферы обращения лекарств.
Руководители государства и Министерства здравоохранения и социального развития неоднократно призывали фармацевтические компании и их многочисленных посредников не стремиться извлекать сверхприбыли, пользуясь несовершенством правовой базы. В принятом новом законе «Об обращении лекарственных средств» предусматривается регулирование всех этапов обращения лекарственных средств, а вопросу размещения и распространения информации о ЛП посвящена отдельная статья. В частности, в статье 67 этого закона определены источники, в которых может содержаться информация о лекарственных средствах, а в аспекте их продвижения указано, что «рекламные материалы о лекарственном препарате, отпускаемом без рецепта, должны соответствовать инструкции по применению лекарственного препарата».
Таким образом, в нашей стране сделан очередной шаг в сторону реализации провозглашенного ВОЗ принципа: «лекарственный препарат — это действующее вещество и информация о нем», подразумевая под этим и регламентирование применения препарата. Тем не менее, применение и продвижение ЛП «вне инструкции» требует серьезной дальнейшей разработки как правового, так и этического сопровождения с целью соблюдения прав пациентов и участников сферы обращения лекарственных средств, а также предупреждения нарушений, в том числе и умышленных противозаконных действий со стороны компаний-производителей. Важным направлением является также работа по повышению уровня информированности врачей о степени доказательности эффективности и безопасности применения ЛП по показаниям «вне инструкции», а также об ответственности, которую несет врач, назначая лекарства по неутвержденным показаниям.
ЛИТЕРАТУРА
1. Buckman Co. v. Plaintiffs' Legal Comm. (98-1768) 531 US 341 (2001). http://www.law.cornell.edu/supct/html/98-1768.ZO.html.
2. Вольская E. А. Правовые аспекты назначения лекарственных средств вне инструкции. Фарматека 2009;№ 6:70-73.
3. Юдин В. Кому нужна инструкция по применению? (ч. I). Аптека online 2009;№41(712):19.10. URL: http://www.apteka.ua/article/15659.
4. Юдин В. Кому нужна инструкция по применению? (ч. II). Там же 2009;№ 42(713): 26.10. URL: http://www.apteka.ua/article/17059.
5. Юдин В. Кому нужна инструкция по применению? (ч. III). Там же 2009;№ 48(719): 07.12. URL: http://www.apteka.ua/article/19682.
6. Radley D. C., Finkelstein S. N., Stafford R. S. Off-label prescribing among office-based physicians Arch Intern Med 2006;166:1021-1026.
7. Leveque D. Off-label use of anticancer drugs. Lancet Oncol 2008;Nov; 9(11):1102-1107.
8. Leong H., Stachnik J., BonkM. E., Matuszewski K. A. Unlabeled uses of intravenous immune globulin. Am J Health Syst Pharm 2008;Oct;65(19): 1815-1824.
9. Off-label use often not evidence-based: physicians lack knowledge of off-label drug use and FDA approval status. Study finds. http://www. sciencedaily.com/releases/2009/08/090821135011.htm
10. Chen D. T., Wynia M. K., Moloney R. M., Alexander G. C. US physician knowledge of the FDA-approved indications and evidence base for commonly prescribed drugs: results of a national survey. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2009;18(11):1094-1100.
11. Curtiss F. R, Fairman K. A. Contradictory actions on off-label use of prescription drugs? The FDA and CMS versus the US Justice department. J Managed Care Pharm 2009;15(2):161-165.
12. US reaches $520 mil AstraZeneca settlement. http://www.azcentral.com/business/articles/2010/04/27/ 20100427astra-zeneca-settlement.html#ixzz0niWcpi7b
13. J&J Unit Pleads Guilty to Unapproved Epilepsy-Drug Marketing
http://www.bloomberg.com/apps/news?
sid=aaBpsXD5CLBo&pid=20601087
Сведения об авторах:
Бунятян Наталья Дмитриевна
заместитель директора по научной работе ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, д-р фарм. наук, профессор
Коробов Николай Васильевич
руководитель сектора научно-аналитического отдела ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, канд. мед. наук, доцент
Утешев Даниил Борисович
руководитель сектора научно-аналитического отдела ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, д-р мед. наук, профессор
Яворский Александр Николаевич
руководитель научно-аналитического отдела ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, д-р мед. наук, профессор
Адрес для переписки:
127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8. Телефон: +7 (495) 234-6104 доб. 3218 E-mail: [email protected]
POLITICS AND GOVERNANCE IN HEALTHCARE
Drug Provision
53
Off-Label Drugs: Some Aspects of Their Use and Promotion
N. D. Bunyatyan, N. V. Korobov, D. B. Uteshev, A. N. Yavorskii
Problems of prescription and promotion of the off-label drugs are discussed. The information about the incidence of this phenomenon, its negative and positive sides, related legal and ethical issues is provided and exemplified in court trials concerning the illegal promotion of drugs by pharmaceutical manufactures. The liability (urgent need) to improve the legal and ethical concerns related to off-label drugs problem is substantiated. Keywords: off-label drugs; legalistic (regulatory) aspects.
