НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ АНГИОГЕНЕЗА ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Франциянц Е.М.; Росторгуев Э.Е.; Шейко Е.А.

научный обзор

Некоторые аспекты ангиогенеза опухолей

головного мозга

Е.М. Франциянц, Э.Е. Рoсторгуев, Е.А. Шейко

ФГБУ«НМИЦ онкологии» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Нейроэпитеальные опухоли головного мозга являются одной из распространённых патологий с высоким уровнем смертности. Несмотря на рост знаний об основополагающей биологии этих опухолей, их лечение за последнее десятилетие существенно не изменилось.

Одним из ключевых компонентов опухолевого процесса является ангиогенез. Активность неоангиогенеза оказывает существенное влияние на прогрессию опухоли и её метастатический потенциал. Изучение зависимости роста и прогрессии глиом от степени васкуляризации позволило разработать новый подход для борьбы с опухолями — противоангиогенную терапию. К сожалению, на современном этапе противоангиогенная терапия не приводит к излечению больных с глиомами. Использование антиангиогенных препаратов с целью подавления опухолевого роста путём ингибирования ангиогенеза у глиом, несмотря на свою перспективность, до сих пор ограничено. Информация о молекулярно-генетических особенностях глиальных опухолей головного мозга, проангиогенных сигнальных путей, механизмов ангиогенеза, прогностических факторов и др. в них чрезвычайно важна для разработки новой эффективной терапии.

Анализ современной литературы выявил существование достаточно противоречивых данных. С одной стороны, неоангиогез злокачественных опухолей мозга оценивается как независимый прогностический фактор прогрессии глиомы. Однако существуют публикации, отрицающие роль ангиогенеза в глиоме как предиктора развития опухоли. Все вышеперечисленное свидетельствует о необходимости продолжения изучения путей взаимосвязи ангиогенеза и опухолевого роста.

Ключевые слова: глиомы головного мозга; ангиогенез; фактор роста эндтотелия сосудов; антиогенная терапия

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешних источников финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Адрес для корреспонденции: 344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, д. 63, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. E-mail: esheiko@inbox.ru. Шейко Е.А.

Для цитирования: Франциянц Е.М., Росторгуев Э.Е., Шейко Е.А. Некоторые аспекты ангиогенеза опухолей головного мозга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2021; 15(2): 50-58.

DOI: 10.25692/ACEN.2021.2.7

Поступила 25.02.2020 / Принята в печать 19.02.2021

Certain aspects of brain tumor angiogenesis

Elena M. Frantsiyants, Eduard E. Rostorguev, Elena A. Sheiko

Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia

Neuroepithelial tumors are one of the most common conditions with a high mortality rate. Despite the growing body of knowledge about the underlying biology of these tumors, their treatment has not changed significantly over the past decade.

Angiogenesis is a key component of the neoplastic process. Neoangiogenesis activity has a significant effect on tumor development and its metastatic potential. Studying how the growth and progression of gliomas are dependent on the degree of vascularisation has allowed the development of a new way offighting tumors with antiangiogenesis therapy. Unfortunately, currently, antiangiogenesis therapy cannot cure a patient with glioma. The use of antiangiogenesis drugs to suppress tumor growth by inhibiting angiogenesis in gliomas is still limited despite being a promising direction. Information about molecular and genetic features of glial brain tumors, proangiogenic signalling pathways, mechanisms of angiogenesis, prognostic factors, etc., is essential to develop a new and effective therapy. A recent literature review revealed quite contradictory data. On the one hand, neoangiogenesis of malignant brain tumors is considered to be an independent prognostic factorfor glioma progression. However, some publications deny that angiogenesis in gliomas is a predictor of tumor development. All of the above underline the need for continued study into the relationship between angiogenesis and tumor growth.

Keywords: brain gliomas; angiogenesis; vascular endothelial growth factor; antiangiogenesis therapy

Source of funding. This study was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

For correspondence: 344037, Rostov-on-Don, 14 liniya, 63, Rostov Research Institute of Oncology. E-mail: esheiko@inbox.ru. Sheiko E.A.

For citation: Frantsiyants E.M., Rostorguev E.E., Sheiko E.A. [Certain aspects of brain tumor angiogenesis]. Annals of clinical and experimental neurology 2021; 15(2): 50-58. (In Russ.)

DOI: 10.25692/ACEN.2021.2.7

Received 25.02.2020 / Accepted 19.02.2021

Введение

Глиомы человека — нейроэпителиальные опухоли головного мозга — представляют собой гетерогенный кластер подтипов. Число таких церебральных новообразований в мире колеблется от 4,6 до 14 случаев на 100 тыс. населения в год [1] и составляет около 50-60% опухолей первичной центральной нервной системы (ЦНС). В России доля церебральных нейроэпителиальных опухолей головного мозга составляет 1,5% всех новообразований человека [2].

Статистика выживаемости в течение 5 лет варьирует от 5% до 66%. Самый неблагоприятный прогноз выживаемости фиксируется при мультиформной глиобластоме, где было отмечено снижение 2-летней выживаемости до 26% [3]. Несмотря на некоторые успехи в терапии, к примеру эффективное использование циторедуктивной хирургии в сочетании с интенсивной химиолучевой терапией, глиомы все ещё имеют нежелательный прогноз [4] и плохую выживаемость — 14,6 мес [5]. Туморогенез и ангиогенез являются двумя основными аспектами в изучении развития глиомы. Ангиогенез имеет решающее значение для роста, миграции и инвазии глиомы. При онкогенезе глиомы отмечено значительное повышение плотности микрососудов внутри самой опухоли [6].

Известны различные генетические и эпигенетические механизмы, синергетически способствующие онкогенезу и ангиогенезу глиомы, однако ключевой элемент, запускающий или ингибирующий эти процессы, все ещё неизвестен [7]. Сообщалось, что микроРНК (miR) влияют на многие биологические процессы, включая онкогенез, тогда как точное влияние miRs на глиому человека и причины их дис-регуляции остаются в основном не ясными [8]. Недавно несколько miRs были идентифицированы как онко-miRs или опухолевые супрессоры при глиоме [9-12]. Эти miRs, сопровождаемые их генами-мишенями, составляют сложную сеть, которая модулирует патологию и физиологию глиомы [13-16]. Между тем известно, что miR-9 в опухолях может сочетать нейрогенез с ангиогенезом [10, 17, 18] и оказывать двойной эффект на регуляцию лимфатических воспалительных и лимфангиогенных путей в глиоме [19, 20].

Таким образом, miR-9 потенциально связана с генерацией новой сосудистой системы, часто активируется у пациентов с глиомой и значительно усиливает пролиферацию, миграцию, инвазию и образование новых сосудов глиомы. Кроме того, miR-9 способна ингибировать экспрессию COL18A1, THBS2, РТСН1 и PHD3 и оказывать влияние на трансдукции сигнального пути HIF-1a-VEGF. Путь М¥С-ОСТ4 имеет прямые связи с областью промотора miR-9-2 и запускает его транскрипцию [10, 15, 19]. Однако функции miR-9 в ангиогенезе глиомы и молекулярные механизмы, посредством которых miR-9 влияет на злокачественные фенотипы клеток глиомы, до сих пор полностью не изучены. Для будущего развития эффективных методов лечения необходимо дальнейшее изучение механизмов патогенеза глиом, в том числе ангиогенеза как одного из ключевых моментов в развитии этих опухолей.

Глиомы и другие первичные опухоли головного мозга у взрослых_

Диффузные астроцитарные опухоли являются наиболее распространёнными злокачественными новообразованиями

ЦНС у взрослых. Как определено классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2007 г., эти опухоли подразделяются на три класса по их гистологическим признакам: диффузные астроцитомы (класс II степени), анапластические астроцитомы (класс III степени) и глиобластомы (класс IV степени ВОЗ). Каждый класс далее подразделяется на мутант изоцитратдегидрогеназы (IDH) и дикий тип IDH [21].

В 2016 г. был произведён пересмотр Классификации опухолей ЦНС ВОЗ [22, 23]. Это открыло новые возможности для выделения подтипов опухолей, основываясь на молекулярно-генетических данных. Эти изменения особенно повлияли на классификацию глиальных опухолей. Ожидается, что объективные молекулярно-генетические критерии обеспечат более чёткое указание на вероятное поведение опухоли, чем это было достигнуто с помощью предыдущих схем классификации, основанных только на морфологических признаках. В результате установлено, что профиль экспрессии генов глиом отражает активацию отдельных сигнальных путей и коррелирует с клиническими результатами и реакцией на терапию [24]. В классификации ВОЗ 2016 г. астроцитомы и олигодендроглио-мы рассматриваются как единая категория — диффузная глиома. Астроцитарные опухоли, т.е. диффузная астро-цитома, анапластическая астроцитома и глиобластома, подтипируются наличием или отсутствием мутаций генов IDH-1 и 2 (мутированных IDH или дикого типа). Опухоли могут быть отнесены к категории «Не указано иначе» (NOS), если молекулярно-генетическое тестирование недоступно или если данные неполные или неубедительные. Диагноз олигодендроглиомы полностью основан на демонстрации мутации IDH и делеции как короткого плеча хромосомы 1 (1p), так и длинного плеча хромосомы 19 (19q) [25, 26]. Тенденция к молекулярной классификации имеет значение не только для прогнозирования выживаемости, но также для адаптации послеоперационного ведения и отбора пациентов при оценке новых методов молекулярного нацеливания, поскольку они внедряются в клиническую практику [27].

Глиомы — наиболее распространённый и самый агрессивный вид рака, относятся к числу наиболее известных и наиболее изученных первичных опухолей мозга. Помимо эволюционного механизма, глиомы можно разделить на четыре молекулярные подгруппы с прогностическими последствиями [25, 28]. Несмотря на растущие знания об основополагающей биологии этих опухолей, их клиническое управление за последнее десятилетие существенно не изменилось [29]. Хотя небольшая доля опухолей головного мозга у взрослых обусловлена мутациями зародышевой линии и связана с рядом синдромов, большинство взрослых глиом развиваются спорадически. У взрослых наиболее распространёнными внутричерепными опухолями головного мозга являются глиобластомы, астроцитомы, олигодендроглиомы и эпендимомы, возникающие по всей нейраксии и проявляющие переменное биологическое поведение.

Открытие мутаций в определённых генах коренным образом изменило наше понимание патогенеза многих типов глиомы Другим важным событием является признание клинически значимых молекулярно-определённых классов опухолей. Для некоторых нозологических объектов, например, ГОН-мутантных астроцитом или эпендимом,

молекулярный профиль намного лучше отражает биологическое поведение, чем классификация на основе гистологии.

Механизмы ангиогенеза

Процессы ангионенеза играют важную роль в развитии и прогрессировании опухолей ЦНС [30]. Глиобластомы характеризуются высокой степенью активности процессов ангиогенеза с пролиферацией сосудов и эндотелиальной гиперплазией [31]. Данный тип опухолей характеризуется быстрым и агрессивным ростом [32]. Формирование опухолевой сосудистой сети и инвазия клеток глиомы вдоль путей белого вещества играют ключевую роль в развитии глиомы [33]. Ангиогенез представляет собой сложный процесс взаимодействия многих факторов, без которого невозможно развитие роста и прогрессии опухоли [33]. Считается, что ангиогенез усиливает рост опухоли, увеличивая доставку питательных веществ, кислорода и других факторов роста, необходимых для выживания опухоли [34]. Для запуска развития опухолевых сосудов необходимо наличие различных экзогенных стимулов, таких как гипоксия, увеличение скорости метаболизма и роста самой опухоли. Известно, что гипоксия опухолевых клеток способствует устойчивости к лечению рака, увеличивает агрессивность опухоли и является прогностическим фактором выживания, поэтому важно использовать маркёры, способные отследить это состояние. Получение изображений путём [18F]HX4-PET-CT позволяет отслеживать изменения гипоксии во время проведения химиотерапев-тической радиотерапии опухолей, тогда как биомаркёры крови такой возможности не представили и не смогли обнаружить связанное с лечением снижение гипоксии [34].

Сосудистая сеть опухоли представляет собой хаотическую смесь аномальных, иерархически дезорганизованных сосудов, которые отличаются от таковых в нормальных тканях по организации, структуре и функциям. Опухолевые сосуды многочисленны, аберрантны в организации, архитектуре и физиологии, имеют патологическую извитость, неполноценную эндотелиальную выстилку, места сужения просвета, чередуются с участками расширения [30, 31], что ограничивает доставку химиотерапевтических агентов и кислорода, необходимых для облучения и достижения противоопухолевых эффектов.

Морфологически сосудистое русло опухоли атипично, нет системы артериол, венул, капилляров. Опухолевые сосуды составляет значительную часть опухолевой стромы, в них отсутствует монослой эндотелиальных клеток, а сами сосуды являются рыхлыми и беспорядочно связанными друг с другом. Структура стенки сосуда аномальная и неоднородная даже внутри одной опухоли [35, 36]. Питающие сосуды опухоли могут иметь центральную и периферическую локализацию. В случае с периферическим типом сосудистой перфузии в центре опухоли будут наблюдаться участки некроза, а в опухолях с центральным типом сосудистого русла — наоборот. Однако эти фенотипы во многом перекрываются. Присутствие артериовенозных шунтов объясняет факт неэффективного поглощения питательных веществ опухолями, о чём свидетельствует более высокое, чем обычно, содержание кислорода в опухолях, дренирующих венозную кровь [36]. Высокая глико-литическая активность опухолевых клеток в сочетании с недостаточным клиренсом метаболитов, в том числе угле-

кислого газа, приводит к кислотному микроокружению опухоли (рН ~7,2 против рН ~7,4 в нормальных тканях) [37]. Такое сочетание приводит к образованию зон метаболической недостаточности и ишемии, иногда некроза. Как следствие ишемии, фактор транскрипции HIF-1 стабилизируется, что имеет важные последствия для образования новых кровеносных сосудов: оно ещё больше сдвигает баланс между анти- и проангиогенными факторами в направлении стимуляции опухолевого процесса [37].

Были выделены четыре основных микрососудистых паттерна: микрососудистое прорастание, сосудистый кластер, сосудистая гирлянда и гломерулоидная сосудистая пролиферация. Каждый паттерн имеет особые биологические характеристики [37]. Периваскулярная ниша служит важным звеном для межклеточной коммуникации между различными типами резидентных клеток при глиобласто-ме и играет жизненно важную роль в поддержании микросреды глиомных стволовых клеток. Различные паттерны микрососудов связаны с патологическими структурами в периваскулярной нише. Однако патологическая структура периваскулярной ниши до сих пор не ясна [37, 38]. В целом опухолевые сосуды глиом характеризуются как морфофункционально неполноценные, с увеличенными диаметрами, утолщёнными базальными мембранами и уменьшенным количеством связанных периваскуляр-ных клеток. Имеет место повышенная проницаемость сосудистой стенки [39]. Эти аномалии повышают интер-стициальное давление и приводят к увеличению пери-туморального отека. Они также уменьшают сосудистую перфузию, следствием чего является возникновение опухолевой гипоксии [40]. Нормализируя сосудистую систему, антиангиогенная терапия может улучшить перфузию, оксигенацию, доставку химиотерапевтических агентов и уменьшить перитуморальный отек [41]. Поскольку при опухолевом процессе также наблюдается постоянное увеличение клеточной массы, в опухоли постоянно идёт процесс неоваскуляризации для поддержания адекватной плотности сосудистой сети. В связи с этим большое значение придаётся поиску путей и средств, способных ин-гибировать рост новых сосудов в опухолевом узле. Этим качеством обладает антиангиогенная терапия новообразований [42].

Ангиогенез является патологическим признаком глиобла-стомы и обусловлен как гипоксически зависимыми, так и гипоксически независимыми механизмами. Глиобласто-мы, как и другие солидные опухоли, имеют обширные области гипоксии и некроза [43]. Индуцируемый гипоксией фактор 1 (HIF-1) является одним из основных регуляторов, которые управляют клеточными реакциями на гипоксию, стимулирует ангиогенез [44]. Функция HIF-1 также модулируется несколькими молекулярными механизмами, которые регулируют его синтез, деградацию и транскрипционную активность. После стабилизации или активации HIF-1 фактор транслоцируется в ядре и индуцирует транскрипцию его генов-мишеней. HlF-1 является мощным активатором ангиогенеза и инвазии через его активацию генов-мишеней, критических для этих функций. Активация пути HIF-1 является общей чертой глиом и может объяснить интенсивную гиперплазию сосудов, часто наблюдаемую при мультиформной глиобластоме. Активация HIF приводит к активации сосудистых эндотелиальных факторов роста, рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста, матриксных металлопротеиназ, ингибитора

активатора плазминогена, трансформирующих факторов роста-a и -ß, рецепторов ангиопоэтина, тирозинкиназно-го рецептора эндотелиальных клеток, эндотелина-1, ин-дуцибельной NO-синтазы, адреномедуллина и эритропо-этина, которые влияют на ангиогенез глиомы [43]. HIF-1, синтезируемый опухолевыми клетками в условиях гипоксии, также участвует в экспрессии генов многих ангиоген-ных цитокинов, факторов клеточного роста и ферментов: VEGF, эндотелиальной NO-синтазы, ангиопоэтина, эф-рина, гликолитических ферментов, транспортёра глюкозы Glut-1, гемоксигеназы-1 [44]. HIF является значимым регуляторным фактором в микроокружении опухоли из-за его центральной роли в продвижении проангиогенных и инвазивных свойств. Несмотря на то что активация HIF способствует ангиогенезу в опухоли, возникающая сосудистая сеть отличается от нормальной, что приводит к порочному циклу, возникновению гипоксии и активации ангио-генеза [43, 44].

HIF представляет собой гетеродимерный транскрипционный фактор, состоящий из a- и ß-субъединиц. a-Субъединица стабильна в условиях гипоксии, но быстро разлагается при нормоксии. Гипоксия активирует индуцируемый гипоксией фактор HIF-1a, ингибируя пролилги-дроксилирование HIF-1a, что способствует метаболизму гликолитической энергии, васкулогенезу и ангиогенезу, тогда как HIF-1a расщепляется HIF-пролилгидроксилазой в нормоксических условиях [45]. В обзоре А. Vallée и со-авт. рассмотрены возможности инициирования васку-логенеза и ангиогенеза по пути Wnt-ß-catenin в глиомах [46]. Подробно освещены связи между активированным Wnt-ß-catenin путём и механизмами, лежащими в основе васкулогенеза и ангиогенеза через HIF-1a. Показано, что независимо от состояния гипоксии активация HIF-1a также может происходить путём Wnt-индуцирования рецепторов эпидермального фактора роста, активации фос-фатидилинозитол 3-киназы, сигнального Akt-пути, за счёт Wnt-индуцированных сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции 3, а также трансдукции генов-мишеней Wnt-ß-catenin (c-Myc). Активация пути Wnt-ß-catenin через гены-мишени Wnt c-Myc и циклин D1 или через HIF-1a индуцирует трансактивацию генов, кодирующих ферменты аэробного гликолиза, что приводит к выработке лактата. Лактат, высвобождаемый клетками глиомы, регулируется HIF-1 a, а анион лактата активирует HIF-1 a, ингибируя пролилгидроксилирование HIF-1a. Повышенное содержание лактата в кислой среде и избыточная экспрессия HIF-1a приводят к индуцированию путей васкулогенеза и ангиогенеза [47].

Известно свойство HIF-1 активировать экспрессию проон-когенных белков (EGFR) и блокировать гены-супрессоры (p53, PTEN) [42]. Гипоксия инактивирует пролилгидрокси-лазы, что приводит к накоплению HIF-1a, который, в свою очередь, приводит к активации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — одного из наиболее важных регуляторов ангиогенеза [42].

Таким образом, отсутствие адекватной сосудистой системы сдерживает дальнейший рост опухоли за счёт непрерывной пролиферации клеток, что является отличительным признаком патогенеза рака. Следовательно, «ангиоген-ное переключение», когда опухолевые клетки приобретают способность продуцировать ангиогенные факторы и индуцировать ангиогенез, является решающим шагом

для роста опухоли. Существует много ангиомодулирую-щих факторов, которые вырабатываются и секретируются опухолевыми клетками, и прогрессирование ангиогенеза опухоли зависит от баланса этих про- и антиангиогенных факторов.

Из проангиогенных факторов наиболее серьёзное значение имеет VEGF — наиболее тщательно изученный про-ангиогенный фактор в глиомах и центральный медиатор неоваскуляризации во многих опухолях [47, 48]. В семейство VEGF входят пять факторов: VEGF-A, VEGF-В, VEGF-С, VEGF-D и плацентарный ростовой фактор (PLGF) [49]. Основным фактором, усиливающим сосудистую проницаемость и способствующим формированию новых капилляров в опухоли, является VEGF-A. Фактор VEGF-В участвует в регуляции клеточной адгезии и миграции, а также в процессах разрушения внеклеточного матрикса, составляющего основу соединительной ткани, которая обеспечивает механическую поддержку клеток и транспорт в них химических веществ. Факторы VEGF-С и VEGF-D принимают участие в процессах лимфангиогене-за [47]. PLGF участвует в стимулировании выхода опухоли и её метастазирования. Фактор PLGF важен для построения сосудистых структур и функций [50, 51]. Хотя эффекты PLGF на рост сосудов и опухолей широко известны, его роль в модулировании иммунной внутриопухолевой микросреды остаётся не ясной В соответствии с функциями PLGF могут быть предусмотрены различные противоопухолевые стратегии [51]. Подавление функций VEGF приводит к регрессии неопластических сосудов и ограничению роста опухоли. Ангиогенез контролируется динамическим равновесием про- и антиангиогенных факторов, концентрация которых зависит от потребностей ткани [52].

Подобное управление осуществляется с помощью сигнальных молекул, среди которых выделяют проангиогенные (VEGF, Ang1, Ang2, PDGF, TGF-a, bFGF) и антиангио-генные факторы (ангиостатин, эндостатин, TSP-1) [52]. От присутствия специфических рецепторов на эндотели-альной поверхности сосуда во многом зависит биологическая активность VEGF. Связывание мембран-специфиче-ских рецепторов с VEGF обеспечивает пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, что создаёт предпосылки для васкуляризации опухолей и возникновения отдалённых метастазов.

Идентификация VEGF как основного регулятора ангио-генеза привела к изучению ингибиторов VEGF и VEGFR. Несколько антител и ингибиторов рецепторов тирозин-киназы были разработаны и протестированы против глиом как в клинических, так и в доклинических условиях. Антитела обладают высокой аффинностью и селективностью, хотя их размер не позволяет им пересекать ге-матоэнцефалический барьер. Это рассматривается как потенциальное ограничение антител при лечении первичных опухолей головного мозга, хотя связанное с опухолью нарушение гематоэнцефалического барьера может привести к адекватной инфильтрации этих агентов в опухоль [53]. До сих пор только один агент — антитело к VEGF-A бевацизумаб продемонстрировал значительную эффективность в контролируемых клинических исследованиях глиобластомы [54]. Критическая роль, которую играет VEGF в ангиогенезе, сделала её привлекательной мишенью для разработки новых противоопухолевых стратегий [55].

Новые факторы, влияющие на ангиогенез в опухолях головного мозга_

В настоящее время активно ведётся поиск новых факторов, прямо или косвенно влияющих на ангиогенез, которые вследствие этого могут быть ориентирами, определяющими эффективность проводимой терапии, мишенью для противоопухолевых лекарственных средств, показателем для косвенной оценки основного заболевания и выбора оптимальной стратегии лечения.

Гепараназа является высокоспецифичной эндо-р^-глюку-ронидазой, которая расщепляет боковые цепи в сульфате гепарина, между глюкуроновой кислотой и остатком глюкозамина, являющиеся неотъемлемыми компонентами внеклеточного матрикса опухолей головного мозга, регулирует активацию многих путей рецепторных ти-розинкиназ. Гепараназа действует путем расщепления (1,4)-гликозидной кислоты между остатком глюкозамина и глюкуроновой кислотой. Это расщепление будет вызывать ремоделирование компонентов внеклеточного матрикса и высвобождение биологических молекул, связанных с глюкуроновой кислотой, включая цитокины, факторы роста и множество биологических молекул, регулирующих патологические процессы [56].

В эксперименте на трансгенных и нокаутных мышах продемонстрировано, что развитие опухоли in vivo положительно коррелирует с уровнем гепараназы в мозге. Гепараназа способна модифицировать микроокружение опухоли, воздействуя на реактивные астроциты, микро-глию, моноциты, а также на другие прометастатические функции и ангиогенез опухоли мозга. Кроме того, инги-бирование гепараназы снижает количество опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo [57]. Гепараназа значительно экспрессирует в человеческой глиоме и клеточных линиях глиобластом по сравнению с нормальной тканью мозга [57].

Неопровержимые доказательства связывают уровни гепа-раназы со всеми этапами образования опухоли, включая её инициацию, рост, метастазирование и «химиостабиль-ность», что, вероятно, обусловлено увеличением сигнальных путей и транскрипцией генов. Чтобы выявить молекулярный механизм, лежащий в основе протуморигенных свойств гепараназы, в клетках глиомы человека U87 была применена методология генного массива, связанного с индукцией гепараназы. Авторы обнаружили, что CD24 — белок адгезии муциноподобных клеток — постоянно активируется гепараназой и разновидностью её сплайсинга, лишённой ферментативной активности; тогда как «молчание» гена HPSE было связано со снижением экспрессии CD24 [58].

В эксперименте показано, что избыточная экспрессия CD24 стимулирует миграцию клеток глиомы, инвазию, образование новых колоний в агаре и рост опухолей у мышей, что свидетельствует о том, что активность CD24 способствуют росту опухолей. В то же время у мышей, получавших нейтрализующие моноклональные антитела, направленные против молекулы адгезии клеток L1 (L1CAM), лиганд для CD24 приостанавливает рост глиомы [58]. Выявлено достоверное снижение выживаемости у тех пациентов с глиомами, у которых были высокие уровни гепа-раназы и CD24 [58]. Гепараназа играет существенную роль

в опухолях головного мозга взрослых и детей, способствуя повышению агрессивности глиом и, таким образом, представляет собой потенциальную перспективную противоопухолевую мишень [59].

Бета-5-интегрин (ITGB5) является мембранным белком гликопротеином, продуктом гена ITGA5. ITGB5 — один из основных рецепторов фибронектина, стимулирует ан-гиогенез и ассоциируется с метастатическим поражением лимфатических узлов и васкулярной инвазией опухоли

[60]. ITGB5 способствует регуляции местного иммунного ответа, клеточной адгезии и передаче сигналов от VEGF

[61]. Повышенная экспрессия ITGB5 была тесно связана с прогрессией глиомы и плохой выживаемостью у пациентов. Однако функция ITGB5 при глиомах до конца не известна. L. Zhang и соавт. показали, что высокий уровень экспрессии ITGB5 не только влияет на миграцию и инвазию клеток глиомы, но также участвует в регуляции иммунного ответа и ангиогенеза в микроокружении опухоли [61]. Высокий уровень экспрессии ITGB5 является показателем прогрессирующей злокачественности глиомы и прогностическим фактором неблагоприятного исхода у таких пациентов даже после интенсивной противоопухолевой лучевой терапии. Таким образом, ITGB5 является потенциальной терапевтической мишенью при опухолях мозга [61].

Вазохибин-1 (VASH1) — белок, обнаруженный в эндо-телиальных клетках сосудов, определяется как главный регулятор апоптоза в них [62]. VASH1 является идентифицированным регулятором отрицательной обратной связи ангиогенеза, индуцированного VEGF. Экспрессия VASH1 была зарегистрирована в эндотелиальных клетках не только нормальной ткани, но и в тканях, окружающих злокачественные опухоли. В злокачественных опухолях VASH1 также привлекает внимание в качестве маркёра прогноза развития опухоли [63]. Была исследована корреляция между экспрессией vash1 и сосудистыми факторами у больных с опухолями яичников. Проанализированы паттерны экспрессии VASH1 и других сосудисто-связанных факторов (CD31 в качестве маркёров плотности микрососудов, рецептор VEGF типа 2, D2-40 в качестве маркёров плотности лимфоцитов), и Ki67 (как маркёры пролиферации раковых клеток). Результаты показывают, что экспрессия VASH1 при раке яичника в значительной степени связана с сосудистыми факторами и экспрессией Ki67. Высказано предположение, что VASH1 можно использовать в качестве прогностического маркёра у больных со злокачественными опухолями [64].

Трансмембранный рецептор нейтропилин-1 (NRP1) играет важную роль при ангиогенезе, действуя в качестве коре-цептора с рецептором VEGF. Плотность микрососудов в опухолях с высокой степенью экспрессии NRP1 значительно выше, чем при низкой активности этого фактора [65]. NRP1 значительно экспрессируется при аденокарциномах протоков поджелудочной железы человека, что коррелирует с ангиогенезом, стадией прогрессирующего опухолевого узла — метастазирования, стадией аденокарциномы, инвазией узла и плохим прогнозом выживаемости [65]. Похожие результаты были получены при исследовании NRP1 в глиоме человека [66]. Экспрессия NRP1 коррелирует с плохим прогнозом, степенью развития глиомы, а также генами, которые вносят вклад в проонкогенный фенотип клеток глиомы [66].

Заключение

Глиома — наиболее распространённая первичная опухоль головного мозга, характеризуется устойчивостью к химио-и лучевой терапии. Одной из определяющих характеристик этой опухоли является обильная и аберрантная сосудистая сеть. Процессы сосудистой кооптации, ангиогенеза и васкулогенеза в глиомах подробно описаны [67]. Становится всё более очевидным, что ангиогенез глиомы — это не простой процесс, а строго регулируемый, зависящий от многих взаимосвязанных факторов. Кроме того, эти процессы широко взаимодействуют, и возможно их дублирование. Описаны по меньшей мере пять механизмов, с помощью которых глиомы достигают неоваскуляризации: сосудистая совместимость, ангиогенез, васкулогенез, мимикрия сосудов и недавно описанная трансдифференцировка глиобла-стомы — эндотелиальных клеток. Эти сложные процессы взаимосвязаны и перекрываются.

Особая роль в реализации перечисленных механизмов отводится гипоксии. Она играет критическую роль в молеку-

лярных событиях после модуляции одного из путей васку-ляризации. Вызванный гипоксией HIF-1 повышает уровни SDF-1a, который, в свою очередь, рекрутирует CXCR4+-клетки в опухоли, стимулируя неоваскуляризацию. Некоторые из этих процессов хорошо известны, а другие были идентифицированы недавно и требуют полной проверки. Хотя результаты антиангиогенной терапии в целом были обнадёживающими, возникли опасения относительно устойчивости к терапии. Несмотря на это, антиангиоген-ная терапия, несомненно, является важным шагом вперёд в развитии эффективной целевой терапии. Тщательное понимание молекулярных процессов и механизмов, которые контролируют ангиогенез, должно помочь разрешить устойчивость к лечению, которая характерна для глиомы.

Таким образом, многочисленные результаты исследований различных аспектов ангиогенеза в глиомах указывают на то, что отдельные молекулярные биомаркёры ангиогенеза могут служить независимыми прогностическими факторами прогресса опухоли, её инвазии, развития метастазов и указывать на эффективность противораковых воздействий.

Список источников

1. Miller C.R., Perry A. Glioblastoma. Arch Pathol Lab Med. 2007; 131(3): 397406. DOI: 10.1043/1543-2165(2007)131[397:G]2.0.CO;2. PMID: 17516742.

2. Грачев Ю. Клеточные и молекулярные механизмы неоваскуляризации глиом больших полушарий головного мозга и перспективы антиангиоген-ной стратегии. Наука и инновации. 2012; 10(116): 65-68.

3. Wen P.Y., Kesari S. Malignant gliomas in adults. New Engl J Med. 2008; 359(5): 492-507. DOI: 10.1056/NEJMra0708126. PMID: 18669428.

4. Bian E.B., Li J., Xie Y.S. et al. LncRNAs: new players in gliomas, with special emphasis on the interaction of lncRNAs with EZH2. J Cell Physiol. 2015; 230(3): 496-503. DOI: 10.1056/NEJMra0708126. PMID: 18669428.

5. Ostrom Q.T., Gittleman H., Stetson L. et al. Epidemiology of gliomas. Cancer Treat Res. 2015; 163: 1-14. DOI: 10.1007/978-3-319-12048-5_1. PMID: 25468222.

6. Jia P., Cai H., Liu X.B. et al. Long non-coding RNA H19 regulates glioma angiogenesis and the biological behavior of glioma-associated endothelial cells by inhibiting microRNA-29a. Cancer Lett. 2016; 381(2): 359-369. DOI: 10.1016/j. ejca.2010.10.025. PMID: 21112772.

7. Chi Y.D., Zhou D.M. MicroRNAs in colorectal carcinoma — from pathogenesis to therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2016; 35: 43. DOI: 10.1186/s13046-016-0320-4. PMID: 26964533.

8. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell. 2007; 131(4): 11-29. DOI: 10.1016/s0092-8674(04)00045-5. PMID: 14744438.

9. Chen X., Yang F., Zhang T. et al. MiR-9 promotes tumorigenesis and angiogenesis and is activated by MYC and OCT4 in human glioma. J Exp Clin Cancer Res. 2019; 38(1): Article number 99. DOI: 10.1186/s13046-019-1078-2. PMID: 30795814.

10. Rooj A.K., Ricklefs F., Mineo M. et al. MicroRNA-mediated dynamic bidirectional shift between the subclasses of glioblastoma stem-like cells. Cell Rep. 2017; 19(10): 2026-2032. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.05.040. PMID: 28591575.

11. Wolter M., Werner T., Malzkorn B., Reifenberger G. Role of microRNAs located on chromosome arm 10q in malignant gliomas. Brain Pathol. 2016; 26(3): 344-358. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.05.040. PMID: 28591575.

12. Xue J.F., Zhou A.D., Wu Y.M. et al. miR-182-5p induced by STAT3 activation promotes glioma tumorigenesis. Cancer Res. 2016; 76(14): 4293-4304. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3073. PMID: 27246830.

13. Tian R., Wang J., Yan H. et al. Differential expression of miR16 in glioblastoma and glioblastoma stem cells: their correlation with proliferation, differentiation, metastasis and prognosis. Oncogene. 2017; 36(42): 5861-5873. DOI: 10.1038/onc.2017.182. PMID: 28628119.

14. Radhakrishnan B., Alwin Prem Anand A. Role of miRNA-9 in brain development. J Exp Neurosci. 2016; 10: 101-120. DOI: 10.4137/JEN.S32843. PMID: 27721656.

15. Suzuki H.I., Katsura A., Matsuyama H. et al. MicroRNA regulons in tumor microenvironment. Oncogene 2015; 34(24): 3085-3094. DOI: 10.1038/ onc.2014.254. PMID: 25132266.

16. Bertoli G., Cava C., Castiglioni I. MicroRNAs: new biomarkers for diagnosis, prognosis, therapy prediction and therapeutic tools for breast Cancer. Ther-anostics. 2015; 5(10): 1122-1143. DOI: 10.7150/thno.11543. PMID: 26199650.

References

1. Miller C.R., Perry A. Glioblastoma. Arch Pathol Lab Med. 2007; 131(3): 397406. DOI: 10.1043/1543-2165(2007)131[397:G]2.0.CO;2. PMID: 17516742.

2. Grachev Yu. [Cellular and molecular mechanisms of neovascularization of gliomas of the cerebral hemispheres and prospects for antiangiogenic strategy]. Nauka i innovatsii. 2012; 10(116): 65-68. (In Russ.)