CC BY
55
УДК 616.453-007.61-056.7 DOI 10.25587/SVFU.2019.2(15).31315
С. Я. Яковлева, Т. Е. Бурцева, В. Г. Часнык, Я. А Мунхалова, Л. А. Сыдыкова
НЕКЛАССИЧЕСКАЯ ФОРМА ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Аннотация. В статье представлен обзор литературы по описанию неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников - группа наследуемых аутосомно-рецессивных нарушений стероидогенеза. По нашим данным, наиболее широко мутация V281L, обусловливающая возникновение неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, распространена в популяции чукчей и юкагиров, проживающих на территории Республики Саха (Якутия). Клинические проявления неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы в период детства и в пубертатный период ошибочно идентифицируется как идиопатическое преждевременное половое созревание, кисты яичников, опухоли яичек, опухолевые образования коры надпочечников, яичниковая гиперандрогения, более низкий конечный рост. У взрослых женщин - дисменорея по типу олиго-опсоменореи, гипертрихоз, аспае vulgaris и жирная себорея, вторичная аменорея, первичная аменорея, впервые обнаруженный поликистоз яичников, рецидивирующие солитарные кисты яичников, бесплодие, невынашивание беременности, избыточный вес, упорные головные боли, артериальная гипертензия; у мужчин - избыточный вес, артериальная гипертензия, головные боли, бесплодие в браке. Проблема своевременной диагностики неклассической форм врожденной гиперплазии надпочечников приобретает особую значимость и входит в компетенцию, как врачей общего профиля, так и узких специалистов.
Ключевые слова: дисфункция, кора надпочечников, стероидогенез, гиперандрогения, низкорослость, гормоны, дети, взрослые, Якутия.
ЯКОВЛЕВА Светлана Яновна - канд. мед. наук, младший научный сотрудник ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем». E-mail: avrora_clinik@mail.ru. Телефон: 89142343867.
YAKOVLEVA Svetlana Yanovna - Cand of Medical Sceinces. med. Sci., Junior Researcher, Yakut Scientific Center for Complex Medical Problems. E-mail: avrora_clinik@mail.ru
БУРЦЕВА Татьяна Егоровна - доктор мед. наук, профессор кафедры педиатрии и детской хирургии Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммо-сова», заведующий лабораторией ЯНЦ КМП. E-mail: bourtsevat@yandex.ru. Телефон: 89142943244.
BURTSEVA Tat'yana Egorovna - Doctor of Medical Sciencesr. med. Sci., , Professor, Department of Pediatrics and Pediatric Surgery, Institute of Medicine, M.K. Ammosov al Institute of the North-Eastern Federal University, named after M.K. Ammosova, Head, of the Laboratory of the Yakutsk Scientific Center. E-mail: bourtsevat@yandex.ru
ЧАСНЫК Вячеслав Григорьевич - доктор мед. наук, зав. кафедрой госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет». E-mail: chasnyk@ gamal.com. Телефон: 89062296831.
CHASNYK Vyacheslav Grigorievich - Doctor of Medical Sciencesr. med. Sciences, Head. Department of Hospital Pediatrics, St. Petersburg State Pediatric Medical University. E-mail: chasnyk@gamal.com
МУНХАЛОВА Яна Афанасьевна - канд. мед. наук, доцент, заведующий кафедрой педиатрии и детской хирургии ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова». E-mail: tokmacheva@mail.ru. Телефон: 89142707107
MUNKHALOVA Yana Afanasevna - Candidate of Medical Sciences. honey. Sci., Associate Professor, Head of the Department of Pediatrics and Pediatric Surgery, M.K. Ammosovof the North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosova. E-mail: tokmacheva@mail.ru
СЫДЫКОВА Любовь Ахмедовна - канд. мед. наук, доцент, заведующий кафедрой пропедевтической и факультетской терапии с эндокринологией и ЛФК ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова». E-mail: sydlub@mail.ru. Телефон: 89644213932
SYDYKOVA Lyubov Akhmedovna - Candidate of Medical Sciences. med. Sci., Associate Professor, Head, of the Department of Propedeutic and Faculty Therapy with Endocrinology and Physiotherapeutic Physics, M.K. Ammosovof the North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosova. Ee-mail: sydlub@mail.ru
S. Y. Yakovleva, T. E. Burtseva, V G. Chasnyk, S. A. Evseeva, Y. A. Munchalova, L. A. Sydykova Non-classical form of congenital dysfunction of the adrenal cortex
Abstract. The article presents a review of the literature on the description of the non-classical form of congenital adrenal cortex dysfunction. Non-classical form of congenital adrenal cortex dysfunction is a group of inherited autosomal recessive disorders of steroidogenesis. According to our data, the most widely mutated V281L, which causes the emergence of a non-classical form of congenital dysfunction of the adrenal cortex, is common in the population of Chukchi and Yukagir living in the Sakha Republic (Yakutia). Clinical manifestations of non-classical forms of 21-hydroxylase deficiency in childhood and adolescence mistakenly identification as idiopathic precocious puberty, ovarian cysts, tumors of the testicles, of tumor of the adrenal cortex, ovarian hyperandrogenism, more low-end growth. In adult women - dysmenorrhea-type oligo-opalneria, hypertrichosis, ASPE vulgaris and oily seborrhea, secondary amenorrhea, primary amenorrhea, first discovered polycystic ovaries, recurrent solitary ovarian cysts, infertility, miscarriage, obesity, persistent headaches, hypertension; men - overweight, hypertension, headaches, infertility in marriage. The problem of timely diagnosis of non-classical forms of congenital adrenal hyperplasia is of particular importance and is within the competence of both General practitioners and specialists.
Keywords: dysfunction, adrenal cortex, steroidogenesis, hyperandrogenia, stunting, hormones, children, adults, Yakutia.
Введение
Врожденная дисфункция коры надпочечников - группа наследуемых аутосомно-рецессив-ных нарушений стероидогенеза. Дети-гетерозиготы с мутацией V281L, обусловливающей возникновение неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, в детской популяции коренных малочисленных народностей Крайнего Севера встречаются со средней частотой 2,4:100. Наиболее широко мутация распространена в популяции чукчей (5.1:100) и юкагиров (5.0:100), проживающих на территории Республики Саха (Якутия). Выявленные мутации являются семейными, они ассоциированы с местом проживания, их частота коррелирует с численностью этнической группы [1]. К сожалению, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников в большинстве случаев в детстве остается нераспознанной. Как правило, неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы в период детства и в пубертатный период ошибочно идентифицируется как идиопатическое преждевременное половое созревание, кисты яичников, опухоли яичек, опухолевые образования коры надпочечников, яичниковая гиперандрогения. Достаточно характерное для детей с этим видом патологии опережение сверстников в физическом и половом развитии редко является причиной жалоб, а последующий более низкий конечный рост, обусловленный ранним эпифизарным окостенением, приходится на возраст, чаще входящий в компетенцию терапевтов, а не педиатров. Таким образом, проблема своевременной диагностики неклассической форм врожденной гиперплазии надпочечников приобретает особую значимость.
Клинические проявления неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников
Общеизвестно, что частичный дефицит 21-гидроксилазы способствует послеродовому избытку андрогенов у пациентов обоих полов, приводя к различным гиперандрогенным признакам, проявляющимся с детства до взрослой жизни [2].
К гиперандрогенным симптомам, часто регистрируемым при этой форме заболевания, относятся: раннее развитие кости, раннее оволосение лобка, преждевременная половая зрелость, высокий рост в детстве, и раннее прекращение роста у детей, приводящее к низкому конечному росту у мужчин и женщин, бесплодие, серьезная угревая сыпь, гирсутизм, лобное облысение, многокистозные яичники, нерегулярные месячные у женщин [3].
Дети с неклассической формой заболевания не имеют симптомов постнатальной вирилизации. При рождении наружные гениталии девочки сформированы по женскому типу. В редких случаях возможно небольшое увеличение клитора и высокая задняя спайка на промежности, формирующая воронкообразный вход в вагину [4]. У детей признаки наличия неклассической
формы дефицита 21-гидроксилазы включают в себя преждевременный пубертат. У детей обоего пола наиболее частым симптомом неклассической формы заболевания является раннее появление лобкового и аксилярного оволосения (адренархе). Преждевременное оволосение лобка может произойти уже в 6 месячном возрасте [5].
Серьезная угревая сыпь, невосприимчивая к антибиотикам и ретинойной кислоте часто связана с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы [6,7].
Пациенты с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы имеют чрезмерную развитость тела и высокий рост в раннем детстве, далее происходит раннее эпифизарное окостенение, которое ставит под угрозу конечный рост [8]. Таким образом, пациенты - высокие дети, но низкорослые взрослые. Отмечается также небольшое ускорение скорости роста и костного созревания, однако, по мнению ряда авторов, конечный рост этих детей соответствует генетическому ожидаемому росту [9]. О лечении низкорослости у этих детей человеческим гормоном роста и аналогами недавно сообщалось Lin-Su и др. [10]. 31 из 45 (69 %) детей с генетико-гормональным диагнозом неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы, зарегистрированным в возрасте 12 лет или менее, имели преждевременное созревание кости на 2 или более года.
Избыточный вес (у 80 %), превышающий верхнюю границу нормы, появлялся уже в возрасте 4-6 лет, сохраняясь и по достижении пубертатного периода [11].
У девочек пубертатного возраста и у взрослых женщин легкий дефект 21-гидроксилазы проявляется в виде гирсутизма. Возможно, нарушение менструальной функции и формирование поликистозных яичников приводит к бесплодию [4]. Из 28 женщин с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы у 20 (71 %) гирсутизм был выше 8, у 15 (54 %) - выше 15 по шкале Ферримана-Галвея (8 или выше по шкале Ферримана-Галвея обозначает значительный гирсутизм) [12].
У значительного большинства больных с неклассическими формами врожденной гиперплазии коры надпочечников с детского или подросткового возраста имелись вполне определенные стигмы эндокринной дисфункции: ожирение (как правило, умеренной формы), необычные характеристики скелетного роста, дизрегуляция артериального давления, кожно-косметические проблемы.
По данным Некрасовой М.Ф. (2004), жалобы взрослых больных с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников следующие (в порядке убывания частоты): у женщин - дисменорея по типу олиго-опсоменореи, гипертрихоз, аспае vulgaris и жирная себорея, вторичная аменорея, первичная аменорея, впервые обнаруженный поликистоз яичников, рецидивирующие солитарные кисты яичников, бесплодие, невынашивание беременности, избыточный вес, упорные головные боли, артериальная гипертензия; у мужчин - избыточный вес, артериальная гипертензия, головные боли, бесплодие в браке (табл. 1) [11].
Таблица 1
Варианты типичных жалоб больных с неклассической формой врожденной гиперплазии
коры надпочечников [11]
Женщины Дисменорея (аменорея) Избыточный вес Головные боли Бесплодие в браке (невынашивание беременности) Гипетрихоз Избыточный вес Дисменорея (аменорея) Гипертрихоз Amaevulgaris
Мужчины Артериальная гипертензия с раннего юношеского возраста Избыточный вес Головные боли Раннее Прекращение роста (низкий рост) Асnaevulgaris Бесплодие в браке (олигоастенозооспермия)
У всех женщин обследуемой группы были изменены характеристики периода полового созревания: время наступления менархе часто соответствовало нижней границе возрастной
нормы (10 лет), либо наблюдалась ретардация менархе или практически всегда в течение всей жизни наблюдалась дисменорея, проявляющаяся главным образом как нерегулярность менструальных циклов, периоды аменореи от 2 до 6 месяцев [11], и бесплодием [13]. В предыдущих исследованиях предполагается, что все эти нарушения могут происходить из-за преобразования лишних надпочечных андрогенов в эстрогены, которые впоследствии разрушают выделение гонадотропина [14]. В мультицентровом исследовании Speiser и др. (2000) установлено бесплодие 26 женщин, имеющих одну серьезную и одну умеренную мутацию CYP21A2. Молеку-лярно-генетический анализ женщин не показал корреляцию деторождения с генотипом, хотя 50 % гомозиготны по мутации в экзоне 7. Rumbsy и др. (1998) обнаружили, что люди с мутацией в экзоне 7 в комплексе с «тяжелой» мутацией имели олигоменорею, тогда как гомозиготные по мутации в экзоне 7 имели регулярные циклы и каждая была способна к деторождению. Таким образом, данные исследований репродуктивной функции небольших групп пациентов с неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы были неоднозначными [15].
У женщин с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы описан поликистозный синдром яичника (PCOS) [16].
Из нерепродуктивных нарушений закономерно встречались: кожно-косметические проблемы (жирная себорея, угревая сыпь, гипертрихоз), артериальная гипертензия (чаще у мужчин), артериальная гипотония (чаще у женщин) [17].
Как правило, мужчины с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы не страдают от ослабленной гонадной функции [18]. Однако в ряде работ отмечено, что избыток андроге-нов надпочечников проявляется низким ростом, олигоспермией и сниженной способностью к продолжению рода [19]. Важно отметить, что было обнаружено излечения от бесплодия или олигоспермии при лечении глюкокортикоидами [18]. Плешивость у мужчин может быть единственным симптомом наличия неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы [20].
Заключение
Таким образом, знание клинической картины неклассической формы дисфункции коры надпочечников существенно облегчит педиатрам, эндокринологам, гинекологам проведение дифференциальной диагностики признаков гиперандрогении.
Литература
1. Яковлева, С.Я. Дефицит 21-гидроксилазы надпочечников: распространенность генетических маркеров у детей коренных народностей Крайнего Севера, и организация скрининг-диагностики в Республике Саха (Якутия): автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.Я. Яковлева. СПб., 2008. 25с.
2. Побединский, Н.М. Диагностика и лечение бесплодия, обусловленного андрогенной гиперфункцией яичников и коры надпочечников / Н.М. Побединский, В.Г. Орлова, Ф.К. Алиева // Акушерство и гинекология. - 1980 - № 10. - С. 55-57.
3. Комаров, Е.К. Особенности функции коры надпочечников у больных с гиперандрогенией различного генеза / Е.К. Комаров // Акушерство и гинекология - 1991. - № 12. - С. 41-44.
4. Петеркова, В.А. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей / В.А. Петеркова, Т.В. Семи-чева, Э.С. Кузнецова. М., 2003. 45 с.
5. Balducci, R. Isolated precocious pubarche: an approach / R. Balducci, B. Boscherini, A. Mangiantini // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - № 79. - P. 582-589.
6. Роговская, С.И. Андрогензависимые поражения кожи и возможности их коррекции у женщин (клиническая лекция) / С.И. Роговская // Гинекология. - Т. 5. - 2003. - № 1. - С. 18-22.
7. Самсонова, Л.Н. Заместительная гормональная терапия врожденной гиперплазии коры надпочечников у детей, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы / Л.Н. Самсонова, Н.А. Зубкова // Эндокринология. - 2000. - № 8 (71) - С. 26 -31.
8. David, M. Final height in 69 patients with congenital ad renal hyperplasia due to 2l-hydroxylase deficiency / M. David, M. Sempe, M. Blanc // J. Arch. Pediatr. - 1994. - № 1. - P. 363-367.
9. Jaaskelainen, J. Growth of patients with 21-hydroxylase deficiency: an analysis of the factors influencing adult height / J. Jaaskelainen, R. Voutilainen // J. Pediatr. Res. - 1997. - № 41. - P. 30-33.
10. Lin-Su, K. Treatment with growth hormone and luteinizing hormone releasing hormone analog improves final adult in children with congenial adrenal hyperplasia / K. Lin-Su, M.G. Vogiatzi, I. Marshall // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - № 90. - P. 3318-3355.
11. Некрасова, М.Ф. Роль неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе центральных эндокринопатий: автореф. дис. .. .канд. мед. наук / М.Ф. Некрасова. М., 2004. 195 с.
12. Ferriman, P. Clinical assessment of body hair growth in women / P. Ferriman, J. Gallway // Journal of clinical Endocrinology. - 1961. - Vol. 21. - P. 1440-1447.
13. Birnbaurn, M. The partial adrenocortical hydroxylase deficiency syndrome in infertile women / M. Birnbaurn, L. Rose // J. Fertil. Steril. - 1979. - № 32. - 536 p.
14. Richards, G. The effect of long acting glucocortkoids on menstrual abnormalities in patients with viriling congenital adrenal hyperplasia / G. Richards, M. Grumbach, S. Kaplan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1978. -№ 47. - P. 1208-1215.
15. Молекулярная эндокринология / под ред. Б. Д. Вайнтрауба. - М.: Медицина, 2003. C. 440 - 458.
16. Lobo, R., Goebelsmann, U. Adult manifestation of congenital adrenal hyperplasia due to incomplete 21-hydroxylase deficiency mimicking polycystic ovarian disease / R. Lobo, U. Goebelsmann // Am J. Obstet. Gynecol. - 1980. - № 138. - P. 720-726.
17. Ахтямов, С.Н. Вульгарные акне: вопросы этиологии и патогенеза / С.Н. Ахтямов, Г.Г. Сафарова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 1998. - № 5. - С. 54-58.
18. Urban, M. Adult height and fertility in men with congenital virilizing adrenal hyperplasia / M. Urban, P. Lee, C. Migeon // N. Engl. J. Med. - 1978. - № 299. - P. 1392-1396.
19. Prader, A. Fertility in adult males with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / A. Prader, M. Zachmarn, R. Illig // J. ActaEndocrinol (Copenh). - 1973. - № 177. - P. 57.
20. Ludwig, E. Classification of the types of androgenetic alopecia (common baldness) occurring in the female sex / E. Ludwig // Br. J. Dermatol. - 1977. - № 97. - P. 247-254.
References
1. Yakovleva, S.Ya. Deficit 21-gidroksilazy nadpochechnikov: rasprostranennost' geneticheskih markerov u detej korennyh narodnostej Krajnego Severa, i organizaciya skrining-diagnostiki v Respublike Saha (YAkutiya): avtoref. dis. ... kand. med. nauk / S.YA. YAkovleva. SPb., 2008. 25s.
2. Pobedinskij, N.M. Diagnostika i lechenie besplodiya, obuslovlennogo androgennoj giperfunkciej yaichnikov i kory nadpochechnikov / N.M. Pobedinskij, V.G. Orlova, F.K. Alieva // Akusherstvo i ginekologiya.
- 1980 - № 10. - S. 55-57.
3. Komarov, E.K. Osobennosti funkcii kory nadpochechnikov u bol'nyh s giperandrogeniej razlichnogo geneza / E.K. Komarov // Akush. i gin. - 1991. - № 12. - S. 41-44.
4. Peterkova, V.A. Vrozhdennaya disfunkciya kory nadpochechnikov u detej / V.A. Peterkova, T.V. Semicheva, E.S. Kuznecova. M., 2003. 45 s.
5. Balducci, R. Isolated precocious pubarche: an approach / R. Balducci, B. Boscherini, A. Mangiantini // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - № 79. - P. 582-589.
6. Rogovskaya, S.I. Androgenzavisimye porazheniya kozhi i vozmozhnosti ih korrekcii u zhenshchin (klinicheskaya lekciya) / S.I. Rogovskaya // Ginekologiya. - T. 5. - 2003. - № 1. - S. 18-22.
7. Samsonova, L.N. Zamestitel'naya gormonal'naya terapiya vrozhdennoj giperplazii kory nadpochechnikov u detej, obuslovlennoj deficitom 21-gidroksilazy / L.N. Samsonova, N.A. Zubkova // Endokrinologiya. - 2000.
- № 8 (71) - S. 26 -31.
8. David, M. Final height in 69 patients with congenital ad renal hyperplasia due to 2l-hydroxylase deficiency / M. David, M. Sempe, M. Blanc // J. Arch. Pediatr. - 1994. - № 1. - P. 363-367.
9. Jaaskelainen, J. Growth of patients with 21-hydroxylase deficiency: an analysis of the factors influencing adult height / J. Jaaskelainen, R. Voutilainen // J. Pediatr. Res. - 1997. - № 41. - P. 30-33.
10. Lin-Su, K. Treatment with growth hormone and luteinizing hormone releasing hormone analog improves final adult in children with congenial adrenal hyperplasia / K. Lin-Su, M.G. Vogiatzi, I. Marshall // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - № 90. - P. 3318-3355.
11. Nekrasova, M.F. Rol' neklassicheskih form vrozhdennoj disfunkcii kory nadpochechnikov v patogeneze central'nyh endokrinopatij: avtoref. dis. .kand. med. nauk / M.F. Nekrasova. M., 2004. 195 s.
12. Ferriman, P. Clinical assessment of body hair growth in women / P. Ferriman, J. Gallway // Journal of clinical Endocrinology. - 1961. - Vol. 21. - P. 1440-1447.
13. Birnbaurn, M. The partial adrenocortical hydroxylase deficiency syndrome in infertile women / M. Birnbaurn, L. Rose // J. Fertil. Steril. - 1979. - № 32. - 536 p.
14. Richards, G. The effect of long acting glucocortkoids on menstrual abnormalities in patients with viriling con-genital adrenal hyperplasia / G. Richards, M. Grumbach, S. Kaplan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1978. -№ 47. - P. 1208-1215.
15. Molekulyarnaya endokrinologiya / pod red. B. D. Vajntrauba. - M.: Medicina, 2003. C. 440 - 458.
16. Lobo, R., Goebelsmann, U. Adult manifestation of congenital adrenal hyperplasia due to incomplete 21-hydroxylase deficiency mimicking polycystic ovarian disease / R. Lobo, U. Goebelsmann // Am J. Obstet. Gynecol. - 1980. - № 138. - P. 720-726.
17. Ahtyamov, S.N. Vul'garnye akne: voprosy etiologii i patogeneza / S.N. Ahtyamov, G.G. Safarova // Rossijskij zhurnal kozhnyh i venericheskih boleznej. - 1998. - № 5. - S. 54-58.
18. Urban, M. Adult height and fertility in men with congenital virilizing adrenal hyperplasia / M. Urban, P. Lee, C. Migeon // N. Engl. J. Med. - 1978. - № 299. - P. 1392-1396.
19. Prader, A. Fertility in adult males with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / A. Prader, M. Zachmarn, R. Illig // J. ActaEndocrinol (Copenh). - 1973. - № 177. - P. 57.
1. 20. Ludwig, E. Classification of the types of androgenetic alopecia (common baldness) occurring in the female sex / E. Ludwig // Br. J. Dermatol. - 1977. - № 97. - P. 247-254.
