CC BY
4Chemical Journal of Kazakhstan
Volume 1, Number 81(2023), 5-14 https://doi.org/10.51580/2023-1.2710-1185.01
УДК 547.94:547.99
SYNTHESIS AND INVESTIGATION OF THE DERIVATIVES OF QUININE ALKALOID AS POTENTIAL INHIBITORS OF THE MAIN PROTEASE SARS-COV-2 Mpro
G.K Mukusheva1, N.N. Toigambekova1, N.G. Bazarnova2, A.R. Zhasymbekova1, V.I. Potkin3, A.S. Mazhitov4, M.S. Nurmaganbetova1
1Karaganda Buketov University, Karaganda, Kazakhstan 2Altai State University, Barnaul, Russia 3Institute of Physical Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Belarus, Minsk, the Republic of Belarus 4Abai Kazakh National Pedagogical University, Almaty, Kazakhstan E-mail: mukusheva1977@list. ru
Abstract. Introduction. The appearance of severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV-2) created a pandemic in 212 countries. SARS-CoV-2 has a capability to encode cysteine proteases. The goals is to consider the optimal methods of Mpro proteases for the development of anti-SARS-CoV-2 drugs. Methods. The structure of the synthesized compounds was established by 1H and 13C NMR, IR, and UV. A detail of quantum molecular descriptors of the title compounds such as Ionization Potential (IP) and Electron Affinities (EA), Hardness (r|), Softness (S), Electronegativity Electrophilic Index (ro), Electron Donating Power (<»-), Electron Accepting Power (ro+) and Energy Gap (Eg) has been calculated. Pharmacokinetic properties of the title compounds and their bioactivity were investigated. In the following, a molecular docking study was carried out to screen for effective available compound, which may work as a strong inhibitor for the SARS-CoV-2 main protease Mpro. Results and discussion. The alkaloid derivatives, such as, (R)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S, 2R, 4S, 5R) -5-vinylquinuclidin-2-yl) methyl 5-(p-tolyl) isoxazole-3-carboxylate and (R)-(6-methoxyquinolin- 4-yl ) ((1S, 2R, 4S, 5R)- 5-vinylquinuclidin- 2-yl) methyl adamantane-1-carboxylate have been obtained in 86% and 91% yields, respectively received. The total polar surface area of natural alkaloid derivatives has been observed in the range of 42.31 - 77.70 A. Conclusion. The binding energy between SARS-CoV-2 core protease Mpro and natural alkaloid derivatives has shown a good binding affinity. Therefore, the studied derivatives of natural alkaloids can be used against SARS-CoV-2 main Mpro protease.
Keywords: main protease Mpro SARS-CoV-2 synthesis, molecular docking, quinine derivatives, pharmacokinetic properties, bioactivity.
Mukusheva Gulim Kenesbekovna Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor;
_E-mail: mukusheva1977@list. ru_
Toigambekova Nurizat Nurzhanovna PhD student; E-mail: nukonti92@mail.ru
Bazarnova Natalya Grigorievna Doctor of Chemical Sciences, Professor;
_E-mail: bazarnova@ychem. asu. ru_
Zhasymbekova Aigerym Rysbekovna PhD student; E-mail: aigera-93- 93@mail.ru
Citation: Mukusheva G.K., Toigambekova N.N., Bazarnova N.G., Zhasymbekova A.R., Potkin V.I., Mazhitov A.S., Nurmaganbetova M.S. Synthesis and investigation of the derivatives of quinine alkaloid as potential inhibitors of the main protease SARS-COV-2 Mpro. Chem.J. Kaz., 2023, 1(81), 5-14. (In Kaz.). DOI: https://doi.org/10.51580/2023-1.2710-1185.01
Potkin Vladimir Ivanovich Doctor of Chemical Sciences, Professor;
E-mail: potkin@ifoch. bas-net. by
Mazhitov Alisher Sabyrovich Master .student; E-mail: a majitov@mail. ru
Nurmaganbetova Manshuk Seitovna Candidate of Chemical Sciences, Professor;
E-mail: Manshuk nur@mail.ru
НЕГ1ЗГ1 SARS-COV-2 M^ ПРОТЕАЗАСЫНЬЩ ПОТЕНЦИАЛДЫ ИНГИБИТОРЛАРЫ РЕТ1НДЕ ХИНИН АЛКАЛОИДЫ ТУЫНДЫЛАРЫНЬЩ СИНТЕЗ1 ЖЭНЕ ЗЕРТТЕУЛЕР1
Г.К.Мукушева1', Н.Н.Тойгамбекова1, Н.Г.Базарноеа2, А.Р.Жасымбекова1, В.И.Поткин3, А. С. Мажитое4, М. С.Нурмаганбетова1
1 Е.А.Бекетов атындагы Караганды университету Караганды, Цазацстан 2Алтай мемлекеттт yrneepcumemi, Барнаул, Ресей
3Беларусь ¥ГА Физикалыц органикалыц химия институты, Минск, Беларусь Республикасы 4Абай атындагы Цазац ¥лттыц педагогикалыц университетi, Алматы, Цазацстан E-mail: mukusheva1977@list.ru
Туйшдеме. Кркпе. Ауыр жедел респираторлык синдромньщ (SARS-CoV-2) пайда болуы 212-ден астам елде пандемияньщ пайда болуына экелш сокты. SARS-CoV-2 цистеиндiк протеазаларды кодтау MYMкiндiгiне ие. Бул протеазалардыц белсендiлiгiн ингибирлеу вирустыц репликациясын болдырмайды. Мацсаты. MP10 протеазаларыныц SARS-CoV-2-ге карсы препараттарды жасаудыц оцтайлы эдiстерiн карастыру Эдктеме.. Синтезделген косылыстардыц курылысы ИК^, УК, 'H и 13C ЯМР- спектроскопия эдiсi аркылы аныкталды. Иондану потенциалы (IP) жэне электронды уксастыктары (EA), каттылык (п), жумсактык (S), электртерiстiгi (ц), электрофильдж индекс (ю), электронды беру KYшi (ю-), электрондарды кабылдау KYшi (ю+) жэне энергия алшактыгы (Eg) сиякты аталган косылыстарыныц кванттык молекулалык дескрипторлары есептелдi. Аталган косылыстардыц фармакокинетикалык касиеттерi жэне олардыц биоактивтiлiгi зерттелдi. Эрi карай, SARS-CoV-2 негiзгi Mpro протеазасыныц KYШтi ингибиторы ретiнде эрекет ете алатын тиiмдi кол жетiмдi косылысты табу Yшiн молекулалык докинг зерттеуi ЖYргiзiлдi. Нэтижелер мен талцылау. (R) - (6- метоксихинолин -4- ил) ((1S, 2R, 4S, 5R) - 5 -винилхинуклидин -2- ил) метил 5 - (п-толил)) изоксазол -3- карбоксилат жэне (R) - ( 6-метоксихинолин -4- ил) (( 1S, 2R, 4S, 5R)-5-винилхинуклидин -2 - ил) метил адамантан-1-карбоксилат алкалоид туындылары сэйкесшше 86% жэне 91% шыгыммен синтезделiп алынды. (R) - (6- метоксихинолин-4-ил) ((1S, 2R, 4S, 5R) - 5 -винилхинуклидин -2- ил) метил 5 - (п-толил)) изоксазол-3-карбоксилат затыныц электрофильдж индексшщ мэш 0.0861эВ тец болып, нуклеофильдi касиет кeрсететiнi аныкталды. Сонымен катар, энергия алшактыгыныц мэнi (0.0997 эВ) ец кiшi болгандыктан антиоксидант ретшде жаксы эрекет ете алады. Тужырымдар. SARS-CoV-2 непзп протеазасы Mpro мен табиги алкалоидтардыц туындылары арасындагы байланыс энергиясы жаксы байланыстыру жакындыгын керсетп. Сондыктан, табиги алкалоидтардыц зерттелген туындыларын SARS-CoV-2 негiзгi M^ro протеазасына карсы колдануга болады.
ТYЙiндi сездер: SARS-CoV-2 непзп M^ro протеазасы, синтез, молекулалык докинг, хинин туындылары, фармакокинетикалык касиеттер, биобелсендтк
Мукушева Гулим Кенесбековна Химия гылымдарыныц кандидаты, цауымдастырылган профессор
Тойгамбекова Нуризат Нуржановна PhD докторант
Базарноеа Наталья Григорьевна Химия гылымдарыныц докторы, профессор
Жасымбекова Айгерим Рысбековна PhD докторант
Поткин Владимир Иванович Химия гылымдарыныц докторы, профессор
Мажитов Алишер Сабырович Магистрант
Нурмаганбетова Мэншук Сештовна Химия гылъмдарыныц кандидаты, профессор
1. Kipicne
Ауыр жедел респираторлыщ синдромньщ (SARS-CoV-2) пайда болуы Ухань ^аласында жэне 212-ден астам елде пандемияга экелiп сокгы, нэтижесiнде элем бойынша 27 миллионнан астам инфекция жэне 900 000-га жуьщ адам ^айтыс болды [1, 2]. SARS-CoV-2 бауыр, екпе, орталыщ жYЙке жэне аодазан-шек жYЙелерiнде бузылулар тудыратын РН^ вирустарынын санатына жатады [3]. SARS-CoV-2 цистеиндiк протеазаларды, сонын iшiнде химотрипсин тэрiздi цистеиндi (3CLpro) немесе негiзгi протеазаны (Mpro) жэне вирустыщ геномнан жанадан пайда болган вирионды орау жэне вирустыщ репликация Yшiн ^ажетп ^рылымдыщ емес а^уыздарга трансляцияланган полипротеиндердщ протеолиздi катализдеуге жауапты папаин тэрiздi цистеин протеазасын (PLpro) кодтау мYмкiндiгiне ие [4]. Б^л протеазалардын белсендiлiгiн ингибирлеу вирустын репликациясын болдырмайды. Б^л зерттеуде SARS-CoV-2 непзп протеаза Mpro Yшiн табиги алкалоидтар туындыларынын ыщтимал ингибирлеу скринингi Yшiн есептеу эдiсi / in silico эдiсi ^олданылады. ADMET сипаттамалары адамга егу Yшiн тандалган ингибиторлардын Yйлесiмдiлiгiн керсету Yшiн багаланады, ал молекулалыщ докинг жэне ТФТ зерттеулер олардын реактивтiлiгiн жэне SARS-CoV-2 негiзгi Mpro протеазасымен байланысуын талдау Yшiн ^олданылады. Сондыщтан, хинин алкалоиды негiзiнде жана биологиялыщ белсендi туындыларын синтездеу манызды болып табылады [5, 6].
2. Тэж1рибелж бвлiм
Хинин туындыларын алу sdici. 0,008 моль хинин CaCl2 (дихлорметанды т^ра^тандыру Yшiн ^олданылатын 0,5% этанолды жою Yшiн) Yстiнде 1 ^н ^сталган 100 мл к^рга^ дихлорометанда ерiтiлдi. Алынган ерiтiндiге 1.0 г (0.01 моль) триэтиламин жэне 0.009 моль 1,2-азол-3-карбон ^ыш^ылы немесе 1-адамтан-карбон ^ыш^ылы хлоридi ^осылды. Крспа 1 сагат бойы араластырылып, 20-23°C температурада 15 сагат^а ^алдырылды. ^оспа сумен (2 x 200 мл, 1 сагат араластыру) жэне 5% натрий гидрокарбонат ертндюмен (2 x 200 мл, 1 сагат араластыру) жуылды. Органикалыщ ^абат белiнiп, сусыз Na2SÜ4 Yстiнде кептiрiлдi. Ерiткiш жойылды; ^алдыщ гексанмен эфир ^оспасынан кристалданган немесе тущыр май ретiнде о^шауланган.
И^ спектрлерi Thermo Nicolet Protege 460 фурье -спектрометрвде KBr тYЙiршiктерiнде тiркелдi. 1H жэне 13C ЯМР спектрлерi Bruker Avance 500 спектрометрвде (тиiсiнше 500 жэне 125 МГц) DMSO-d6 жэне CDQ3-те алынды. Калдыщ ерiткiш сигналдары [CDCI3, 5 H 7.26, S С 77.2 мг/кг; DMSÜ-J6, S Н 2.5, S С 40.1 мг/кг] шю стандарт ретвде пайдаланылды. 13C
ЯМР спектрлершдеп сигналдарды тагайындау DEPT техникасын ^олдану ар^ылы орындалды.
Липинскийдщ бес ережесi [7] осы зерттеу Yшiн тандалган хинин алкалоидынын туындыларын зерттеу Yшiн пайдаланылды. Параметр мэлiметтерi Molinspiration Cheminformatics багдарламалыщ к^ралын пайдалану ар^ылы есептелдi [8].
Зерттелетш ^ыш^ылдардын биоактивтiлiгi Molinspiration онлайн багдарламалыщ ^рылгысын (www.molinspiration.com) пайдалана отырып, G а^уызымен байланыс^ан рецепторга (GPCR лиганд), иондыщ арна модуляторына, ядролыщ рецептор лигандына, киназа ингибиторына, протеаза ингибиторына жэне фермент ингибиторына ^атысты белсендшк кврсеткiшiн есептеу ар^ылы болжалды. Органикалыщ молекулалар Yшiн б^л биологиялыщ белсендшк мэндерiн белсендi (> 0), орташа белсендi (-5.0 жэне 0.0 аралыгында) жэне белсендi емес (<- 5.0) деп тYсiндiруге болады.
Негiзгi ^осылыстарынын бастащы геометриясын онтайландыру HyperChem (Version 8.0 Hypercube, Inc., Альберта, Канада) квмепмен орындалды. Барлыщ ab initio есептеулерi Yшiн Gaussian16 ^олданылды [9]. Косылыстардын молекулалыщ ^асиеп^ CAM-B3LYP/MidiX теориясынын денгейiмен есептелдi [10]. Берiлген ^осылыстардын иондалу потенциалы (IP) мен электронды ^састыщтары (EA), ^аттылыгы (п), ж^мсактыгы (S), электртерiстiгi (ц), электрофильдiк индекс (ш), электрон беру ^уаты (ш-), электронды ^абылдау кYшi (ш+) жэне энергия алшактыгы (E) сия^ты кванттъщ молекулалыщ дескрипторларынын мэндерi есептелдi [11].
Геометриялыщ оптимизация сулы ортада орындалды. Онтайландырылган молекулалыщ ^рылымдар, ЖТМО жэне ТБМО беттерi GaussView 06 багдарламасынын квмегiмен кврнекi тYрде кврсетiлдi [12]. Табиги алкалоидтын туындыларынын pKa болжау Yшiн Marvin version 16.2.29 (ChemAxon, 2016) ^олданылды.
Молекулярлыщ докинг зерттеулерi AutoDock/Vina к^ралы ар^ылы орындалды (Trott and Olson 2010) [13]. Бектлген лигандтардын байланыс энергиялары (AG, ккал/моль) Байланыс энергиясынын формуласы AG = -RTLnKi ар^ылы алынды, м^ндагы R = Газ т^ра^тысы (1.987^ 10-3 ккал/моль); T = 298.15 K; K = тежеу т^ра^тысы. PubChem репозиторш («PubChem») pdb форматында талдауга ^ажетп та^ырышъщ органикалыщ ^осылыстардын ^рылымын алу Yшiн пайдаланылды.
3. Зерттеу нэтижелерi мен талкылануы
Бiз б^л ж^мыста дихлорметандагы хининнiн (1) эртYрлi ^ыш^ыл хлоридтерiмен, бвлме температурасында триэтиламиннщ ^атысуымен реакцияларын зерттедiк (сурет-2). Синтез нэтижешнде (2) жэне (3) внiмдерi сэйкесiнше 86% жэне 91% шыгыммен алынды.
Сурет 1 - Хининнщ 1,2-aзол-3-кapбон кышкылымeн жэнe тpимeтилaминмeн сит^
(R)-(6-меmоксихинолин-4-ил)[(1S,2R,4S,5R)-5-винилхинуклидин-2-ил]мешил 5-(п-шолил)изоксазол-3-карбоксилаш (2): Шь^ымы 86%; бaл.т. 148-1490С; УК (MeOH c=64Q-5 M) A™« (log s) 233 (4.58), 278 (4.3Q), 317 (3.7Q), 332 (3.7Q); Щ (KBr), cм-1: v 3137 (CHизоoкcи), 3Q72, 3Q29, 2945, 2923, 2882, 2866, 1737 (C=O), 1622, 1592, 1513, 146Q, 1446, 1316, 1295, 1265, 124Q, 12Q6, 1172, 1136, 1112, 1Q84, 1Q37, 1Q2Q, 999, 947, 928, 851, 823, 715, 687, 677, 5Q1 m-1; 1H ЯМР (DMSO-d6, 5QQ M^), S, ppm: S 1.41-1.5Q (1H, м, CH2), 1.53-1.62 (1H, м, CH2), 1.7Q-1.77 (1H, м, CH2), 1.78-1.84 (1H, м, CH), 1.98-2.Q7 (1H, м, CH2), 2.18-2.27 (1H, м, CH-CH=CH2), 2.37 (3H, с, Me), 2.4Q-2.49 (2H, м, CH2 + CH2), 2.82-2.9Q (1H, м, CH2), 3.15-3.24 (1H, м, CH2), 3.5Q (1H,kb, J = 8.3 Гц, CH-N), 3.96 (3H, с, OMe), 4.96-5.Q7 (2H, м, =СШ), 5.92-6.Q2 (1H, м, CH=CH2), 6.59 (1H, д, J = 8.4 Гц, CH-O), 7.37 (2Щг, д, J = 8.1 Гц), 7.45 (ЩЮин, дд, J = 9.2, 2.6 Гц), 7.97 (1Hra, д, J = 9.2 Гц), 8.72 (ЩЮин, д, J = 4.5 Гц); 13C ЯМР (DMSO-d6, 125 M^) S 21.59 (Me), 27.76 (CH2), 39.88 (CH-CH=CH2), 42.22 (CH2), 56.19 (OMe), 6Q.Q7 (CH-N), 76.3Q (CH-O), 1QQ.79 (CH), 1Q2.69 (1CH), 114.92 (=СШ), 119.82 (1CH), 122.12 (1CH), 126.4Q (2CHAr), 13Q.44 (2CHAr), 131.94 (1CH), 142.94 (CH=CH2), 148.14 (1CH), 172.21 (9Скв); MS m/z (Irel, %) 51Q.2Q [M+H]+ (52.7); Анaл. eceп. C31H31N3O4 (5Q9.61): C, 73.Q6; H, 6.13; N, 8.25%; Аныщ.: C, 73.44; H, 6.36; N, 8.11%.
(R)-(6-меmоксихинолин-4-ил)((1S,2R,4S,5R)-5-винилхинуклидин
-2-ил) мешиладаманшан-1-карбоксилаш (3) : 91% arç ^arra зaт бaл.т. 162-163°C УК (MeOH c = 5-Ю-5 M) Amax (log s) 232 (4.46), 279 (3.54), 32Q (3.6Q), 333 (3.7Q); Щ (KBr) v 3Q75, 2933, 2851, 18Q3, 1736 (C=O), 1621, 1591, 15Q8, 147Q, 1431, 1344, 1227, 1156, 11Q3, 1Q79, 997, 973, 935, 855, 83Q, 717, 643 cм-1; 1H ЯMР (CDCl3, 5QQ M^) S 1.44-1.57 (2H, м), 1.64-1.78 (6H, м), 1.78-1.84 (1H, м), 1.84-1.89 (1H, м), 1.90-1.95 (6H, м), 1.95-2.Q2 (1H, м), 2.Q2-2.Q8 (3H, м), 2.23-2.31 (1H, м), 2.60-2.7Q (1H, м), 3.03-3.17 (2H, м), 3.4Q-3.51 (1H, м), 3.88 (3H, с, OMe), 4.87-4.99 (2H, м, =СШ), 5.53 (1H, д, J = 4.1 Гц, CH-O), 5.68-5.77 (1H, м, CH=CH2), 7.21 (1H™, д, J = 2.5 Гц), 7.29 (1H™, дд, J = 9.2, 2.6 Гц), 7.47 (1H™, д, J = 4.5 Гц), 7.94 (ЩЮин, д, J = 9.2 Гц), 8.6Q (Шквин, д, J = 4.5 Гц); 13C NMR (CDCb, 125 M^) S 21.99 (CH2), 27.77 (CH2), 27.84 (CH), 28.Q2 (CH), 36.48 (3СШ), 38.45 (3СШ), 4Q.Q8 (CH-CH=CH2), 43.37 (CH2), 55.86 (OMe), 57.12 (CH2), 6Q.13 (CH-N), 72.1Q (CH-O), 1Q1.5Q (1Шквин), 114.59 (=CH0, 118.64 (1CHквин), 121.65 (1CHrami), 131.71 (1CHквин), 141.95 (CH-CH=CH2), 147.71 (1CHrami), 36.57, 126.8Q, 144.39,
147.76, 157.90, 173.56 (6Скварт); М8 (1ге1, %) 487.30 [М+Н]+ (63.4); Анал. есеп. Сз1Из8К20з (486.66): С, 76.51; Н, 7.87; К, 5.76%; Анык.: С, 76.81; Н, 7.98; К, 5.52%.
Липинскийдщ бес ережес бойынша багаланган дэрiлiк уксастык терт карапайым физикалык-химиялык параметр диапазонымен зерттелiнiп, (2) косылысында TPSA мэш 160А, молекулалык салмагы < 500, сутеп байланысыныц донорларыныц саны 5, сутеп акцепторларыныц саны < 10, п-бузушылыктар 1 екенi аныкталды. Ал, (3) затыныц молекулалык салмагы 510, сутеп байланысыныц донорларыныц саны 7, сутеп акцепторларыныц саны > 10, п-бузылуы 2 болды. Дэршк заттыц сулы ерiтiндiдегi ерiгiштiк (LogS) касиет сiцiру жэне таралу сипаттамаларына эсер етедi. Судагы ерiгiштiгiн молекулалардагы сутегi донорларыныц саны ретiнде карастыруга болады. Сутегi байланысыныц донорыныц кеп болуы суда жогары ерiгiштiгiн камтамасыз етедi, бул ез кезегiнде кан курамына жаксы сiцуiне жэне эрекеттесуше экеледi.
(2) косылысыныц молекулалык салмагы бес жYЗден аз екенi аныкталды, осылайша бул косылыс Yлкен молекулаларга караганда оцай тасымалданады, диффузиялык жэне сiцiрiледi деп болжауга болады. Айналмалы жолактардыц саны молекулалардагы конформациялык езгерютер Yшiн мацызды. Ауызша биожетiмдiлiк критерийлер^ айналмалы жолактардыц саны оннан аз немесе оган тец болуы керек. Барлык зерттелген курылымдарда 1-ден 7-ге дейiнгi айналмалы жолактардыц саны бар, сондыктан олар жогары конформациялык икемдшк керсетедi. Топологиялык полярлык бетiнiц ауданы дэрiлiк зат молекуласыныц сутегi байланыстарымен корреляцияланады. Топологиялык полярлык бетiнiц ауданы дэршк заттардыц молекулаларыныц биожетiмдiлiгiнiц ете жаксы керсеткiшi болып табылады. Хинин туындыларыныц жалпы полярлык бетiнiц ауданы 42.31 - 77.70 А диапазонында байкалды. Алынган нэтижелер 1-кестеде керсетшген.
Кесте 1 - Непзп косылыстардыц фармакокинетикалык касиеттер1
Косылыс шiLogP TPSA MW пНВА пНВЭ п УюШюП8 КгоЛ LogS
2 6.63 51.67 36 486.66 5 0 1 7 -7.21
3 6.38 77.70 38 509.61 7 0 2 8 -6.43
Ескертпелер - шLogP: липофильдтк; TPSA: жалпы полярлык бетшщ ауданы; МВт: Молекулярлык салмак; пНВА: сутеп байланысыныц акцепторларыныц саны; пНБЭ: сутеп байланысыныц донорларыныц саны; п violations: бузылган ейртюге уксастык ережелершщ саны; пгоЛ: айналмалы байланыстардыц саны; LogS: ертштж
(2) косылысын GPCR лиганд, иондык арна модуляторы, ядролык рецепторлар лиганд, протеаза ингибиторы, фермент ингибиторы ретшде биологиялык белсендi жэне киназа ингибиторы ре^нде орташа белсецщ деп санауга болады. (3) косылысы GPCR лиганд, протеаза ингибиторы жэне
фермент ингибиторы репнде биологиялык белсендi жэне иондык арна модуляторы, киназа ингибиторы жэне ядролык рецептор лигандтары ретiнде орташа белсендi деп санауга болады (2-кесте).
Кесте 2 - Непзп косылыстардыц эртYрлi дэртк максаттары уш1н биологиялык белсендтк балдары
Косылыс ОРСЯ лиганд Иондык арна модуляторы Киназа ингибиторы Ядролык рецепторлы лиганд Протеаза ингибиторы Фермент ингибиторы
2 0.25 0.11 -0.07 0.13 0.17 0.19
3 0.09 -0.10 -0.17 -0.14 0.08 0.00
1Р мэндерi темен к¥рылымдар оцай тотыгады (1Р(2)= 0.1426 эВ). (2) косылысы ец теменгi (0.0428 эВ) электронды жакындыгына (ЕА) ие. Юшкентай энергетикалык сацылау бар молекула жогары химиялык реактивтiлiкке, темен кинетикалык т^рактылыкка ие жэне жумсак молекула болып табылады, ал катты молекулада улкен энергетикалык сацылау болады. Сондыктан, (2) затыныц электрофильдiк индексi кiшi мэнге (ю = 0.0861эВ) ие болгандыктан, табигаты бойынша нуклеофильдi. 3-кестеге карасацыздар, КН1 (0.0997 эВ) Yшiн Eg мэнi ец кiшi. Сондыктан, б^л курылым антиоксидант ретiнде жаксы эрекет ете алады. рКа препараттыц иондану дэрежесiн жэне оныц сiцiрiлу дэрежесш аныктайды.
Кесте 3 - Косылыстардыц эВ-де есептелген электрондык касиеттер1
Косы лысы 1Р ЕА Н Б п ю+ ю- Eg рКа
2 0.1426 0.0428 0.0498 0.0249 0.0927 0.0861 0.0460 0.1387 0.0997 6.61
3 0.2048 0.0602 0.0722 0.0361 0.1325 0.1215 0.0642 0.1967 0.1445 7.45
Непзп косылыстардыц докинг жэне сыргу жылдамдыгы 4-кестеде керсетiлген. Сутегi байланыстары мен стерикалык эрекеттесулердiц максималды саны ^шт байланыс энергиясын растайды.
Кесте 4 - БАЯБ- СоУ-2 Ы^"0 непзп протеазасы бар 2 жэне 3 молекулалык докингш талдауы
Лигандтар Байланыс энергиясы, Ккал/моль Тежеу турактысы (к), цМ Сыргу керсетюш1, Ккал/моль Н- байланыстар саны Стерикалык езара эрекеттесулердщ саны
2 -8.2 0.98 -86.903 2 8
3 -8.8 0.35 -136.080 7 14
Зерттеуге алынган косылыстар ец жаксы байланыстыру энергиясын жэне эртYрлi эрекеттесулердi, соныц iшiнде сутегi байланыстарын жэне БАЯБ-СоУ-2 непзп Мрго протеазасымен стерикалык эрекеттесулердi
керсететш атап етшдь (2) жэне (3) косылыстары тежеу константалары -8.2 жэне -8.8 ккал/моль болган кезде SARS-CoV-2 Heri3ri Mpro протеазасымен байланысу энергиясы тиiсiнше 2.28 жэне 0.35 мкм екенш байкауга болады.
4. Корытынды
(R) - (6-метоксихинолин-4-ил) ((1S, 2R, 4S, 5R) - 5 - винилхинуклидин - 2 -ил) метил (1R, 3S)- адамантан -1- карбоксилат (2) жэне (R) - ( 6 -метоксихинолин -4- ил) ((1S, 2R, 4S, 5R) - 5- винилхинуклидин - 2 - ил) метил 5-(п-толил) изоксазол-3-карбоксилат (3) косылыстары синтезделшш алынды. (2) затыньщ иондану потенциалы (IP) 0.2095 эВ жэне б^л к¥рылым антиоксидант ретвде эрекет ете алады. Сонымен катар, (2) косылысы ец теменгi мэнге ие (ю=0.08619 эВ) болгандыктан табигаты бойынша нуклеофильдi. (2) косылысында TPSA 160Ä темен, молекулалык салмагы < 500, сутеп байланысыныц донорларыныц саны < 5, сутегi акцепторыныц саны < 10, айналмалы икемдi байланыстардыц саны > 5 болатыны аныкталынды. Зерттелетiн лигандтардыц SARS-CoV-2 негiзгi протеаза Mpro-га жаксы жакындыгы бар екеш аныкталды. SARS-CoV-2 негiзгi протеазасы Mpro жэне (2), (3) косылыстары Yшiн байланыстыру энергиялары -8.2 жэне 8.8 ккал/моль, ттсшше тежелу т^рактысы 0.98 жэне 0.35 мкм болгандыктан олардыц арасында жаксы байланысу жакындыгы бар екенiн керсетедi.
Каржыландыру: Зерттеу жумысы К^азакстан Республикасы Fылым жэне жотары бшм министрлт Fылым комитетшщ гранттык каржыландыру бойынша №АР19674667 жобасымен каржыландырылды.
СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАЛОИДА ХИНИНА В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ОСНОВНОЙ ПРОТЕАЗЫ SARS-COV-2 MPRO
Г. К. Мукушева1', Н. Н. Тойгамбекова1, Н. Г. Базарнова2, А Р. Жасымбекова1, В. И Поткин3, А.С.Мажитов4, М.С.Нурмаганбетова1
'Карагандинский университет имени академика Е.А.Букетова, Караганда, Казахстан 2Алтайский государственный университет, Барнаул, Ресей
3Институт физико-органической химии НАНБеларуси, Минск, Республика Беларусь 4Казахский национальный педагогический университет имени Абая, Алматы, Казахстан E-mail: mukusheva'977@list.ru
Резюме. Введение. Появление тяжелого острого респираторного синдрома (SARS- CoV-2) вызвало пандемию в 212 странах. SARS-CoV-2 обладает способностью кодировать цистеиновые протеазы. Цель работы. Рассмотреть оптимальные методы использования протеаз Mpro для разработки препаратов против SARS-CoV-2. Методы. Строение синтезированных соединений установлено методами ИК, УФ, 1H и 13C ЯМР- спектроскопии. Были рассчитаны квантовые молекулярные дескрипторы названных соединений, такие как потенциал ионизации (IP) и сродство к электронам (EA), Твердость (п), мягкость (S), электроотрицательность (ц), электрофильный индекс (ю), способность отдавать электроны (ю-), способность принимать электроны (ю+) и энергетический разрыв (Eg). Исследованы фармакокинетические свойства названных соединений и их биологическая активность. Далее было проведено исследование молекулярного докинга для выявления эффективного доступного соединения, которое может может действовать как сильный ингибитор основной протеазы Mpro SARS-CoV-2. Результаты и обсуждение. Получены
производные алкалоида, такие как - (6- метоксихинолин - 4 -ил) (( 2R, 4S, 5R) -5-винилхинуклидин -2 -ил) метил 5-(п-толил) ) изоксазол-3-карбоксилат (2) и - ( 6 -метоксихинолин - 4 - ил) 2R, 4S, 5R) - 5 - винилхинуклидин - 2 -ил) метиладамантан - 1 -карбоксилат (3) с выходом 86% и 91%, соответственно. Установлено, что вещество (2) проявляет нуклеофильные свойства. Кроме того, он может хорошо действовать как антиоксидант благодаря наименьшей величине энергетической щели (0.0997 эВ). Заключение. Энергия связи между основной протеазой М"" БАЯБ-СоУ-2 и производными алкалоида показала хорошую аффинность связывания. Таким образом, изученные производные алкалоида могут быть использованы для потенциального применения против основной протеазы Мрго 8АЯБ-СоУ-2.
Ключевые слова: основная протеаза M"'" SARS-CoV-2, синтез, молекулярный докинг, производные хинина, фармакокинетические свойства, биоактивность.
Мукушева Гулим Кенесбековна Кандидат химических наук, ассоциированный профессор
Тойгамбекова Нуризат Нуржановна PhD докторант
Базарнова Наталья Григорьевна Доктор химических наук, профессор
Жасымбекова Айгерим Рысбековна PhD докторант
Поткин Владимир Иванович Доктор химических наук, профессор
Мажитов Алишер Сабырович Магистрант
Нурмаганбетова Маншук Сейитовна Кандидат химических наук, профессор
References
1. Sepay N., Sekar A., Haider U.C., Alarifi A., Afzal M. Anti-COVID-19 terpenoid from marine sources: A docking, admet and molecular dynamics study. J. Mol. Struct., 2020, 1228, 129433, DOI: https://doi.Org/10.1016/j.molstruc.2020.129433
2. Choudhary J., Dheeman S., Sharma V., Katiyar P., Karn S.K., Sarangi M.K., Chauhan A.K., Verma G., Baliyan N. Insights of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV-2) pandemic: a current review. Bio.Pro.Online 2021, 23, 1-22, DOI: https://doi.org/10.1186/s12575-020-00141-5
3. Da Silva S., Jefferson R., Silva C.T., Guarines K.M., Mendes R.P., Pardee K., Kohl A., Pena L. Clinical and laboratory diagnosis of SARS-CoV-2, the virus causing COVID-19. ACS Infect. Dis. 6, 2020, 2319-2336, DOI: https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00274
4. Amin S.A., Banerjee S., Ghosh K., Gayen S., Jha T. Protease targeted COVID-19 drug discovery and its challenges: Insight into viral main protease (Mpro) and papain-like protease (PLpro) inhibitors. Bioorg. & Mecí. Chem. 2020, 29, 115860, DOI: https://doi.org/10.1016Zj.bmc.2020.115860
5. Zhasymbekova A.R., Seidakhmetova R. B., Nurkenov O. A., Akishina E. A., Petkevich S. K. Quinine Esters with 1,2-Azole, Pyridine and Adamantane Fragments. Molecules, 2022, 27(11), 3476 P. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules27113476
6. Nurkenov O.A., Fazylov S.D., Mukusheva G.K., Minayeva Ye.V., Kulakov I.V., Nurmaganbetov Zh.S., Kishkentaeva A.S., Zhasymbekova A.R. Hybrid molecules based on alkaloids. Chem. J. Kaz, 2021, 3(75), 67-82. DOI: https://doi.org/10.51580/2021-1/2710-1185.4067
7. Rasool N., Akhtar A., Hussain W. Insights into the inhibitory potential of selective phytochemicals against Mpro of 2019-nCoV: a computer-aided study. Struc. Chem. 2020, 31, 1777-1783, DOI: https://doi.org/ 10.1007/s11224-020-01536-6
8. Shahab S., Sheikhi M., Alnajjar R., Al Saud S., Khancheuski M., Strogova A. DFT investigation of atazanavir as potential inhibitor for 2019-nCoV coronavirus M protease. J. Molec. Struc. 2020, 1228, 129461, DOI: https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2020.129461
9. Agamah F.E., Mazandu G.K., Hassan R., Bope C.D., Thomford N.E, Ghansah A., Chimusa E.R.. Computational/in silico methods in drug target and lead prediction. Brief. in Bioinform. 2020, 21, 16631675, DOI: https://doi.org/10.1093/bib/bbz103
10. Sachdev K., Gupta M.K. Comprehensive review of feature based methods for drug target interaction prediction. J. Biomed. Infor. 2019, 93, 103159, DOI: https://doi.org/10.1016/jjbi.2019.103159
11. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews 1997, 23, 3-25, DOI: https://doi.org/10.1016/S0169-409X(96)00423-1
12. Husain A., Ahmad A., Khan S.A., Asif M., Bhutani R., Al-Abbasi F.A. Synthesis, molecular properties, toxicity and biological evaluation of some new substituted imidazolidine derivatives in search of potent anti-inflammatory agents. Saudi Pharm. J. 2016, 24, 104-114, DOI: https://doi.org/10.1016/jjsps.2015.02.008
13. Yanai T., Tew D.P., Handy N.C. A new hybrid exchange-correlation functional using the Coulomb-attenuating method (CAM-B3LYP). Chem. Physics Letters 2004, 393, 51-57, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cplett.2004.06.011
