CC BY
20
ОБЗОР
УДК 577.175.44
Негеномное действие тиреоидных гормонов: роль в регуляции сосудистой системы
Е.К. Селиванова1* ©, О.С. Тарасова1'2 ©
Кафедра физиологии человека и животных, биологический факультет, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Россия, 119234, г. Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 12;
2Лаборатория физиологии мышечной деятельности, Институт медико-биологических проблем, РАН,
Россия, 123007, г. Москва, Хорошевское ш., 76А *e-mail: selivanova@mail.bio.msu.ru
Негеномное действие тиреоидных гормонов (ТГ) проявляется в течение нескольких минут или часов и не зависит от связывания гормона с транскрипционно активными ядерными рецепторами ТЯа и ТЯр. Такое действие характеризуется разнообразием задействованных рецепторов и сигнальных путей, которые могут различаться в разных типах клеток. Тироксин и трийодтиронин способны оказывать негеномное влияние при взаимодействии с транскрипционно неактивными ТЯа и ТЯР в цитоплазме клетки, их укороченными изоформами или интегрином ау^З. При негеномном действии ТГ также могут изменять транскрипцию генов, но в этом случае их влияние распространяется на более широкий спектр генов, чем при геномном действии. Негеномное действие ТГ часто дополняет геномное, вызывая сходные изменения активности клеток, или же усиливает его, обеспечивая транслокацию ТЯа и ТЯР в ядро или их посттрансляционную модификацию. В сосудистом русле ТГ оказывают негеномное регуля-торное влияние на ангиогенез и тонус сосудов (вызывают быструю вазодилатацию). Ключевой сигнальный каскад, опосредующий ангиогенез, включает интегрин аурЗ, протеинкиназу Б и деацетилазу гистонов 5. Механизмы быстрой вазодилатации пока изучены недостаточно и могут различаться в разных регионах сосудистого русла. В цитоплазме эндотелиальных клеток негеномное влияние ТГ реализуется с участием рецептора ТЯа1, фосфоинозитид-3-киназы и NO-синтазы, однако такой механизм не является универсальным. ТГ также могут вызывать вазодилатацию артерий скелетных мышц при взаимодействии с интегрином аурЗ, расположенным в гладкомышечных клетках, однако запускаемые им сигнальные каскады пока не изучены. Знание молекулярных механизмов негеномного влияния ТГ важно для разработки новых способов фармакологической коррекции сосудистых патологий, развитие которых связано с нарушениями тиреоидного статуса.
Ключевые слова: тиреоидные гормоны, негеномное влияние, ангиогенез, тонус сосудов, тетрак, интегрин ау@3
1. Геномное и негеномное действие тиреоидных гормонов
Тиреоидные гормоны (ТГ) — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), — регулируют работу практически всех клеток организма, при этом их влияние может быть реализовано по двум механизмам: геномному и негеномному. При геномном («классическом») действии ТГ взаимодействуют с ядерными рецепторами — лиганд-зависимыми транскрипционными факторами, модулирующими экспрессию генов, содержащих тиреоид-чувстви-тельные элементы [1]. Кроме того, комплексы ТГ с ядерными рецепторами могут модулировать транскрипцию генов, не содержащих тиреоид-чувствительные элементы, путем образования
комплексов с транскрипционными факторами в ядре [2].
Негеномный механизм действия ТГ изначально определили как быстрый (развивающийся в течение нескольких минут или часов) и не зависящий от транскрипции генов и синтеза белка [1, 3]. Впоследствии выяснилось, что термин «негеномное действие» является несколько парадоксальным, поскольку в результате негеномного действия может изменяться экспрессия определенных генов [4, 5]. В связи с этим некоторые исследователи предлагают иную классификацию механизмов действия ТГ, без использования терминов «геномный» и «негеномный» [6], хотя она еще не заменила прежнюю общепринятую классификацию, используемую нами в данном обзоре.
2. Молекулярные механизмы негеномного действия тиреоидных гормонов
Негеномное действие ТГ на клетки одной и той же ткани могут опосредовать рецепторы, локализованные в разных компартментах клетки — наружной мембране, цитоплазме или митохондриях [4, 7, 8]. В этом разделе будут рассмотрены известные на данный момент рецепторы и сигнальные пути, обеспечивающие негеномное действие ТГ (рис. 1).
2.1. Эффекты связывания Т3 и Т4 с цитоплазматическими белками
Негеномное действие ТГ может быть опосредовано функциональными ядерными рецептора-
ми (ТЯа1 и ТЯР1), локализованными в цитоплазме клетки. Эффекты, инициированные ядерными рецепторами, относятся к негеномным, если комплекс гормон-рецептор образуется вне ядра и не оказывает прямого влияния на экспрессию генов за счет связывания с тиреоид-чувствитель-ными элементами или другими транскрипционными факторами [6]. Поскольку ядерные рецепторы обладают более высоким сродством к Т3, чем к Т4, данный вид негеномных влияний инициирует преимущественно Т3 [9].
Механизм негеномного действия ТГ, опосредованного ТЯР1, включает образование комплекса с р85а, регуляторной субъединицей фосфоинозитид-3-киназы (Р13К), в цитоплазме клетки («1» на рис. 1).
Белок-переносчик
Цитоплазма
6-актин F-актин <№№*№
PKD1
Увеличение потребления 02 N0
4 М *
♦ Транскрипция ZAKI-4a, HIF-la, GLUTI, PFKP, МСТ4
Ядро
Транскрипция
4 М
Транскрипция пролиферативных генов
TRßl ERa р35 STATla
Регуляция транскрипции
| Транскрипция bFGF
и других проангиогенных генов
I Т^зависимых генов
Рис. 1. Основные механизмы негеномного действия тиреоидных гормонов.
1 — Т3 через рецептор TR.p1 активирует каскад Р13К/Лк1;/тТ0К, что приводит к повышению экспрессии генов Н1Р-1а и белков, регулирующих углеводный обмен клетки; 2 — Т3 через рецептор TRа1 активирует каскад Р13К/Лк1 и увеличивает активность еКОВ, а также продукцию N0; 3 — Т4 через рецептор TRДa1 (укороченная изоформа TRa1) стимулирует полимеризацию актина; 4 — Т3 связывается с митохондриальными белками р28 и р43 (укороченные изоформы TRa1) и стимулирует окислительное фосфорилирование; 5 —Т3 связывается с р30 TRa1 (укороченная изоформа TRa1), последовательно активирует eN0S, Вте-киназу и ERK1/2 и в итоге — усиливает пролиферацию клеток; 6 —Т3 связывается с сайтом интегрина ау|33 и через Вте-киназу запускает каскад Р13К/Лк1, стимулирующий импорт TRa1 в ядро и экспрессию Н1Б-1а; 7 — Т3 связывается с сайтом интегрина ау|33 и через Вте-киназу активирует БЛК, стимулируя полимеризацию актина; 8 — Т3 и Т4 связываются с сайтом В2 интегрина ау|33 и через РКСа активируют ERK1/2, стимулируя транскрипцию «пролиферативных» генов и импорт транскрипционных факторов в ядро; 9 —Т3 и Т4 связываются с сайтом В2 интегрина ау|33 и активируют РКЭ1, которая стимулирует экспорт НОЛС5 из ядра, увеличивая транскрипцию проангиогенных генов.
Обозначения: ау и |33 — субъединицы интегрина ау|33, СЛУ1 — кавеолин-1, eN0S — эндотелиальная N0-синтаза, ERа — рецептор эстрогенов, БЛК — киназа фокальных контактов, Б-актин — фибриллярный актин, О-актин — глобулярный актин, ОЬиТ1 — глюкозный транспортер 1, НОЛС5 — деацетилаза гистонов 5, МСТ4 — монокарбоксилатный транспортер 4, р35 — активатор ци-клин-зависимой киназы 5, РБКР — фосфофруктокиназа, РКСа — протеинкиназа Са, РКЭ1 — протеинкиназа Б1, РКО — проте-инкиназа О, ВТЛТ1а — транскрипционный фактор, 2ЛК1-4а — эндогенный ингибитор кальцинейрина. Стрелками указано активирующее влияние на мишени, если не помечено иное (импорт белков в ядро или их экспорт из ядра).
Например, добавление Т3 к культуре фибробластов кожи человека активирует PI3K и запускает каскад, в ходе которого происходят последовательная активация протеинкиназы Akt, активация комплекса mTOR и увеличение экспрессии фактора ZAKI-4a, эндогенного ингибитора кальцинейрина, который является важным участником Са2+-сигнализации в различных клетках [10]. Аналогичным образом Т3 способен усиливать экспрессию некоторых других генов, включая гены индуцируемого гипоксией фактора HIF-1a и его мишеней, регулирующих углеводный обмен клетки (глюкозный транспортер GLUTI, фосфофруктокиназа, монокарбоксилат-ный транспортер MCT4), что обеспечивает активацию гликолиза и может играть важную роль в адаптации клеток к гипоксии [11].
Рецептор TRa1 также способен образовывать комплекс с p85a в цитоплазме и активировать PBK/Akt-каскад («2» на рис. 1). В культуре эндо-телиальных клеток сосудов человека Т3 запускает данный каскад с последующим фосфорилирова-нием эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в течение 10—20 мин [12]. Такая негеномная активация eNOS может объяснять быстрое падение артериального давления, наблюдающееся у мышей в ответ на внутривенное введение Т3 [12].
Укороченные изоформы ядерных рецепторов — TRAa1 и TRAa2, которые, в отличие от TRa1 и TRa2, не обладают транскрипционной активностью, также опосредуют негеномное действие ТГ («3» на рис. 1) [13]. Они широко представлены в цитоплазме клеток мозга, кишечника и легких крысы [14]. Интересно, что обе изоформы (TRAa1 и TRAa2) обладают более высокой аффинностью к Т4 и rT3 (транскрипционно неактивный метаболит ТГ), чем к Т3. Рецептор TRAa1 опосредует быстрое увеличение содержания полимеризо-ванного актина при добавлении Т4 или rT3 к культуре астроцитов [15, 16]. Этот эффект не связан с изменением содержания мРНК или белка актина в клетках, то есть не зависит от транскрипции. У мышей с нокаутом всех изоформ TRa (TRa0/0), но не с нокаутом только TRa2 и TRAa2 (TRa2-/-) нарушается формирование актинового цитоскеле-та в астроцитах [17]. Так как Т3 не влияет на полимеризацию актина в астроцитах, этот эффект, по всей видимости, опосредован не высокоаффинной к Т3 изоформой TRa1, а именно TRAa1.
2.2. Действие Т3 и Т4 на митохондрии
Негеномное действие ТГ, как и геномное, приводит к увеличению потребления кислорода и скорости окислительного фосфорилирования в митохондриях [18]. В митохондриях, выделенных из печени крыс, были обнаружены две укороченные изоформы TRa1: p43 (43 кДа), которая расположена в матриксе и имеет ДНК-связы-вающий домен, аналогичный таковому у TRa1, и p28 (28 кДа), которая локализована во внутрен-
ней мембране и не имеет ДНК-связывающего домена («4» на рис. 1) [18—20]. Эффекты, инициируемые р28, могут вносить значительный вклад в тиреоидную регуляцию работы митохондрий, так как аффинность р28 к Т3 выше, чем р43 и полноразмерного TRa1 [20].
2.3. Эффекты связывания Т3 и Т4 с мембранными белками
Почти 40 лет назад были обнаружены места связывания ТГ на мембране эритроцитов [21]. Впоследствии наличие мембранного рецептора ТГ было доказано путем использования конъюгата Т4 с агарозой, который не проникал внутрь клетки, но вызывал такие же эффекты, как и свободный Т4 [22].
Мембранными посредниками негеномного действия ТГ могут служить укороченные изофор-мы ядерных рецепторов. В экспериментах на культурах первичных остеобластов человека (hPOBs) и остеобласт-подобных клеток мыши (MC3T3) Т3 уже через несколько минут повышал уровень фосфорилирования и активности киназы Src, митоген-активируемых протеинкиназ ERK1/2 и киназы Akt. Анализ клеток с флоксированным геном TRa, а также генномодифицированных клеток, экспрессирующих разные изоформы TRa1, показал, что для проявления данного эффекта необходима изоформа p30 TRa1 (30 кДа), которая связана с липидными рафтами мембраны вместе с кавеолином-1 и eNOS. Связывание Т3 с p30 TRa1 сопровождается повышением внутриклеточной концентрации Са2+ и активацией eNOS, а далее — растворимой гуанилатциклазы и протеинкиназ G, Src, ERK1/2 и Akt («5» на рис. 1) [23]. Негеномные эффекты Т3, опосредуемые p30 TRa1, могут играть важную роль в созревании и росте кости.
Важную роль в мембранной рецепции ТГ играет интегрин avß3 [24]. Интегрины — это трансмембранные белки, обеспечивающие взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом и передачу сигналов к цитоскелету клетки. Они состоят из двух субъединиц — a и ß [25, 26]. Интегрин avß3 — самый распространенный у млекопитающих, он экспрессируется практически на всех типах клеток. Это один из 8 интегринов, содержащих сайт узнавания последовательности Arg-Gly-Asp (RGD), с этим сайтом связываются коллаген, ви-тронектин, фибронектин и остеопонтин [24, 27]. Именно вблизи сайта узнавания RGD расположены идентифицированные при помощи кристаллографического и компьютерного анализа сайты связывания ТГ — S1 и S2 [28]. Взаимодействие Т3 и Т4 с этими сайтами блокируется пептидом RGD или веществом тетрак (дезаминированный аналог тироксина), использование этих блокаторов позволяет подтвердить роль интегрина avß3 как посредника негеномных влияний ТГ [29].
Домен $1 специфически связывает Т3 и активирует ассоциированную с внутриклеточной петлей интегрина $те-киназу («6» на рис. 1), как было показано в экспериментах на клеточной линии глиомы человека и-87 МО [29]. $те-киназа активирует каскад РВК/ЛЙ, в итоге происходит перемещение ядерных рецепторов TRа1 из цитоплазмы в ядро, а также увеличение экспрессии гена Н1Б-1а и, следовательно, устойчивости клеток к гипоксии [29]. Помимо этого, в результате связывания Т3 с интегрином и последующей активации $те-киназы и Р13К может происходить активация киназы фокальных контактов (ЕЛК) и белков, регулирующих полимеризацию актина, в частности, кортактина, N-WASP и Лтр2/3 («7» на рис. 1). В клеточной линии рака молочной железы Т-47Б это приводит к реорганизации актинового цитоскелета, а также к усилению адгезии и миграции клеток [30].
Домен $2 способен связывать и Т3 и Т4, однако обладает более высоким сродством к Т4 [29]. Присоединение Т4 к домену $2 приводит к активации фосфолипазы С и далее протеинкиназы Са, которая фосфорилирует и активирует ERK1/2 («8» на рис. 1) [29]. ERK1/2 перемещаются в ядро, где фосфорилируют TRP1, в результате чего увеличивается количество рекрутированных ядерным рецептором коактиваторов транскрипции [31]. Кроме того, ERK1/2 могут фосфорилировать в цитоплазме такие белки, как TRP1, рецептор эстрогенов ERa, транскрипционный фактор $ТЛТ1а и белок р35 (активатор циклин-зависи-мой киназы 5), стимулируя их транслокацию в ядро [29, 32, 33].
Помимо сигнального пути ERK1/2, связывание Т4 с интегрином может активировать еще один сигнальный каскад, впервые выявленный в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (НиУЕС) [34]. В ходе него происходит активация протеинкиназы (прежнее название — Сц), которая фосфорилирует деацетилазу гистонов Па-класса (НБЛС5) («9» на рис. 1). НБЛС5 подвергается экспорту из ядра, благодаря этому происходит усиление транскрипции генов-мишеней, отвечающих за ангиогенез, в том числе основного фактора роста фибробластов (ЬБОБ). В итоге Т4 стимулирует миграцию эндотелиаль-ных клеток и образование капилляроподобных трубочек — предшественников сосудов [34].
Нужно отметить, что на данный момент не для всех известных негеномных эффектов ТГ установлены опосредующие их рецепторы и сопряженные с ними сигнальные каскады. Например, Т3 стимулирует встраивание в мембрану и активность №,К-АТФазы в альвеолярных клетках легких крыс за счет активации $те-киназы, Р13К и ERK1/2, однако до сих пор неизвестно, какой тип рецепторов опосредует эти эффекты [35]. Часть негеномных действий ТГ изучена лишь на
феноменологическом уровне, в том числе — механизмы их быстрого влияния на тонус кровеносных сосудов [36].
3. Взаимодействие негеномного
и геномного действия тиреоидных гормонов
Негеномное действие ТГ может реализовы-ваться независимо от геномного. Например, именно за счет негеномного действия Т4 вызывает реорганизацию актинового цитоскелета и усиление миграции гранулярных клеток в эксплантате мозжечка [37]. Вместе с тем, негеномное влияние ТГ может дополнять, усиливать или подавлять эффекты их связывания с транскрипционно активными ядерными рецепторами в ходе геномного действия.
Дополнение наблюдается в том случае, когда негеномное действие качественно схоже с геномным, но предшествует ему. В качестве примера можно привести увеличение количества в1- и в2-адренорецепторов в мембране кардиомиоцитов куриных эмбрионов. При добавлении Т3 плотность рецепторов значимо увеличивалась уже в течение 2 ч, причем этот эффект наблюдался и в присутствии ингибитора синтеза белка. Дальнейшее, уже зависимое от синтеза белка, увеличение плотности рецепторов наблюдалось через сутки после добавления Т3, то есть негеномное и геномное влияния Т3 были качественно сходными, но проявлялись через разные временные интервалы [3].
Усиление геномного действия негеномным обычно происходит за счет увеличения количества или активности ядерных рецепторов ТГ в клетке. Например, показано, что связывание Т4 с интегри-ном ау^3 стимулирует интернализацию интегрина в клетках рака легких (Н522) и опухоли яичников человека (0VCAR-3). В цитоплазме интегрин распадается на две субъединицы (ау и в3), после чего субъединица ау транспортируется в ядро и образует комплекс с белками р300 и $ТЛТ1, который усиливает транскрипцию гена, кодирующего рецептор TRP1 [38]. В дополнение к этому, активация каскада Р13К под действием Т3 в течение часа приводит к увеличению содержания в клетках мРНК ядерного рецептора TRa1 [39].
Увеличение активности ядерных рецепторов ТГ связано с посттрансляционными модификациями или с изменением их клеточной локализации. Показано, что Т4 вызывает увеличение ERK-зависимого фосфорилирования рецептора TRP1 в ядерной фракции клеток линии 293Т, в результате TRP1 диссоциирует от своего коре-прессора SMRT, становится способным рекрутировать коактиваторы и усиливать транскрипцию генов-мишеней [31]. В экспериментах на этой же клеточной линии связывание Т4 или Т3 с инте-грином ау^3 приводило к активации ERK1/2 и затем — к ацетилированию TRP1 и его транс-
порту из цитоплазмы в ядро (рис. 1) [32, 40]. В экспериментах на клеточной линии ОИ4С1 для Т3 показана способность увеличивать ацетилиро-вание ТЯа1, что повышает аффинность этого рецептора к гормону, а также рекрутирование коак-тиваторов, хотя точный механизм такого влияния пока неизвестен [41]. Помимо этого, связывание Т3 с интегрином ау^3 в клеточной линии и-87 МО потенцировало Р13К-зависимый транспорт ТЯа1 в ядро, что обеспечивало усиление геномного сигнала («6» на рис. 1) [29].
Подавление геномных влияний негеномными связано с конкуренцией за гормон между транс-крипционно активными и неактивными изофор-мами ядерных рецепторов. У мышей с мутацией в гене ТЯа (ТЯа7/7), подавляющей экспрессию ТЯЛа1 и ТИЛа2, но не влияющей на уровень белка ТЯа1 и ТЯа2, наблюдалось более сильное увеличение пролиферации клеток в криптах тонкого кишечника в ответ на введение Т3 по сравнению с диким типом, то есть ТЯЛа1 и ТИЛа2 негативно регулировали чувствительность клеток к ТГ [13].
Наиболее распространенными типами взаимодействия быстрого негеномного и отложенного по времени геномного действия ТГ, по всей видимости, являются дополнение и усиление, обеспечивающие эффективную тиреоидную регуляцию клеточных процессов [42].
4. Негеномное действие тиреоидных гормонов на сосудистую систему
4.1. Общая характеристика тиреоиднойрегуляции сосудистой системы
ТГ играют важную роль в регуляции тонуса сосудов, что подтверждается выраженными изменениями гемодинамики при нарушениях тиреоид-ного статуса: при гипертиреозе наблюдается снижение сопротивления сосудов кровотоку, а при гипотиреозе, напротив, его увеличение [43, 44]. Это связано с непосредственным влиянием ТГ на рост, ветвление и функционирование сосудистой системы.
Стимуляция ангиогенеза — один из однозначно установленных негеномных эффектов ТГ в сосудистой системе [34]. Как при неонатальном ги-пертиреозе, так и при развитии гипертиреоза во взрослом возрасте наблюдается увеличение длины артериол и увеличение плотности капиллярной сети, в том числе в таких важных органах, как сердце и почки [45, 46]. Напротив, недостаток ти-реоидного влияния замедляет развитие сосудистого русла, причем такие изменения носят долговременный характер и могут сохраняться во взрослом возрасте [45, 47]. В регуляции развития органов проявляется взаимодействие геномных и негеномных влияний ТГ [42].
Кроме того, ТГ могут снижать тонус кровеносных сосудов [48]. При использовании экспери-
ментальных моделей гипертиреоза показано, что ТГ могут уменьшать адренореактивность артерий [49, 50], усиливать их эндотелий-зависимое и эндотелий-независимое расслабление [51, 52]. Напротив, хронический недостаток ТГ вызывает увеличение тонуса артерий [53]. Сходные изменения тонуса артерий при остром и хроническом гипертиреозе [52, 54], а также быстрая динамика сосудорасширительных реакций на Т3 или Т4 [55] предполагают, что вклад негеномных механизмов в тиреоидную регуляцию тонуса сосудов может быть весьма значительным.
4.2 Негеномная тиреоидная регуляция ангиогенеза
В регуляции ангиогенеза участвуют как Т4, так и Т3, молекулярные механизмы влияния которых на рост сосудов уже рассматривались выше (см. раздел 2.3). Т4 инициирует ангиогенез путем связывания с сайтом 82 интегрина ау^3 [34]. В результате активации каскада аув3/РКБ/ИБЛС5 в эндотелиальных клетках происходит увеличение экспрессии проангиогенных генов, в том числе гена ЬРОР [34]. Важно, что Т4 способен вызывать ангиогенный эффект в концентрациях 10—100 нМ [24], что соответствует его физиологическим концентрациям в крови [56].
Кроме того, ТГ способны вызывать ангиоге-нез через увеличение экспрессии И1Р-1а. Индукция транскрипции этого гена происходит при связывании Т3 с 81-сайтом интегрина ау^3 [29]. Именно увеличение экспрессии И1Р-1а опосредует стимуляцию ангиогенеза при гипоксии [57].
Тетрак (ингибитор интегрина ау^3) подавляет влияние ТГ на ангиогенез [58]. Вместе с тем показано, что тетрак может ингибировать ангиогенез и в отсутствие ТГ. По всей видимости, это связано с влиянием тетрака на взаимодействие между ин-тегрином ау^3 и рецепторами ангиогенных факторов роста УЕОР и ЬРОР [57, 59]. Тетрак и другие ингибиторы интегрина ау^3 имеют большой терапевтический потенциал в предотвращении ва-скуляризации опухолей [60].
4.3. Негеномная тиреоидная регуляция тонуса сосудов
Наиболее явным и известным уже продолжительное время негеномным влиянием ТГ на сосуды является быстрое расширение сосудов (вазодилата-ция), которое развивается в течение нескольких минут после добавления гормона [61, 62]. Такой эффект обнаружен у крысы [63], мыши [64], хомяка [65], кролика [66] и человека [67, 68]. Быстрая вазодилатация наблюдается как в артериях эластического типа, таких как аорта [63] или бедренная артерия [69], так и в более мелких артериях мышечного типа, например, в коронарных артериях [61], артериях тонкого кишечника [70], внутренней грудной артерии [67] и артериях скелетных мышц [71, 72]. Обобщение данных о бы-
строй вазодилатации под действием ТГ приведено в таблице.
В большинстве экспериментов исследовали сосудорасширяющее действие только одной формы ТГ — Т3, однако в ряде работ проведено сравнение влияния Т3 и Т4. Было показано, что в коронарных артериях крысы Т3 и Т4 вызывают сопоставимые по величине реакции расслабления [61], тогда как в артериях тонкого кишечника крысы Т4 обладает более выраженным эффектом, чем Т3 [55]. В мелких артериях, приносящих кровь к скелетной мышце крысы, Т4 оказывает более мощное сосудорасширяющее влияние по сравнению с Т3 [72], но в артериолах скелетных мышц крысы, напротив, более выражено влияние Т3 [71]. Такая неоднозначность экспериментальных данных предполагает, что в сосудах разных органов, а также на разных участках сосудистого русла негеномные эффекты ТГ могут быть опосредованы рецепторами, различающимися по аффинности к Т3 и Т4 (цитоплазматические или мембранные рецепторы или же разные сайты связывания интегрина ау^3 (рис. 1)).
Нужно отметить, что концентрации, в которых Т4 или Т3 вызывают расширение сравнительно крупных сосудов, как правило, превышают концентрации этих гормонов в крови. Например, у крыс концентрация общего Т3 в сыворотке крови составляет несколько нМ [56], а быстрая вазодила-тация наблюдается при использовании концентрации 100 нМ [63, 67, 69, 73]. Концентрация общего Т4 составляет около 100 нМ [56], а расслабление артерий крысы он вызывает в концентрации более 1 мкМ [55, 72]. Вместе с тем, для расслабления
дистальных участков сосудистого русла достаточно концентрации несколько нМ для Т3 и 150 нМ — для Т4 [65, 71], что почти не выходит за рамки физиологического диапазона. Таким образом, прямое негеномное действие ТГ на сосуды может быть одним из физиологических механизмов регуляции их тонуса и сопротивления кровотоку.
Мишенью ТГ могут являться как эндотели-альные, так и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. В экспериментах на препаратах аорты крысы расслабление в ответ на Т3 исчезало после удаления эндотелия [63]. В опытах на артериолах скелетных мышц было обнаружено, что удаление эндотелия ослабляет, но не предотвращает вазо-дилатацию в ответ на Т3, то есть гормон способен воздействовать как на эндотелий, так и на гладкую мышцу [71]. Вместе с тем в бедренных артериях была показана эндотелий-независимая природа индуцированного Т3 расслабления [69]. Расслабление артерий икроножной мышцы в ответ на Т4 также не изменялось после удаления эндотелия, то есть было обусловлено влиянием Т4 на гладко-мышечные клетки [72].
Наиболее функционально значимый механизм участия эндотелия в расширении сосудов связан с продукцией им N0 за счет активности eN0S [74]. В аорте крысы расслабление в ответ на Т3 исчезало как под действием ингибиторов N0-синтазы или растворимой гуанилатциклазы (основная мишень N0 в гладкомышечных клетках), так и при полном удалении эндотелия [63]. В артериях тонкого кишечника и артериолах скелетных мышц крысы, где расслабление в ответ на Т3 частично зависит от эндотелия, ингибирование син-
Таблица
Механизмы негеномного влияния тиреоидных гормонов в артериях разных органов, а также в культуре гладкомышечных или эндотелиальных клеток сосудов
Объект исследования Исследованные гормоны и сравнение их эффектов Участие эндотелия Механизм вазодилатации
Аорта крысы и мыши Т3; Т4 не исследован Эндотелий участвует [63]. Эндотелий не участвует [73] Продукция N0 в эндотелии [63]. Продукция N0 в ГМК [73]
Коронарные сосуды крысы Т =Т -Ч 4 Не исследовано Не связан с продукцией N0 [61]
Бедренная артерия крысы Т • Т4 не исследован Эндотелий не участвует [69] Не исследован
Артерии скелетных мышц крысы Т4>Т3 Эндотелий не участвует Опосредован интегрином ау|33 и не связан с продукцией N0 [72]
Артериолы скелетных мышц крысы Т3>Т4 Эндотелий участвует наравне с гладкой мышцей Связан с продукцией N0 и простациклина эндотелием [71]
Артерии тонкого кишечника крысы Т3 [69]; Т4>Т3 [55] Эндотелий не участвует [69]. Эндотелий участвует наравне с гладкой мышцей [55] Не связан с продукцией N0 [69]. Связан с продукцией N0 [55]
Культура эндотелиальных клеток сосудов Т3 [12]; Т3>Т4 [77] Эндотелий участвует Связан с активацией сигнального пути ТЯа1/Р13К/ЛкТ [12,77] и увеличением продукции N0 в результате активности eN0S [12]
Культура гладкомышечных клеток сосудов Т3; Т4 не исследован Эндотелий не участвует Не связан с продукцией N0 [75]. Связан с опосредованной Р13К/Лк1 продукцией N0 в результате активности nN0S и iN0S [73]
Примечание: eN0S, и iN0S — эндотелиальная, нейрональная и индуцибельная изоформы N0-синтазы, соответ-
ственно; ГМК — гладкомышечные клетки сосудов.
Рис. 2. Реакции артерий икроножной мышцы крысы с предварительно удаленным эндотелием на Т4 (постепенное повышение концентрации от 0,02 до 10 мкМ с 10-минутными интервалами). Добавление Т4 проводится на фоне предварительного сокращения препаратов метоксамином (агонист а1-адренорецепторов). А: Т4 вызывает дозозависимое расслабление артерии; Б: Ингибитор интегрина ау|33 тетрак (3 мкМ, инкубация в течение 30 мин) значительно уменьшает реакции артерии на Т4. Запись получена авторами обзора.
теза NO приводило к ослаблению вызванной Т3 или Т4 вазодилатации, но не подавляло ее полностью [55, 71]. Тогда как в артериях, которые расслабляются под действием ТГ независимо от эндотелия (бедренная артерия и артерии икроножной мышцы), ингибирование синтеза NO не влияло на вазодилатацию [69, 72]. Расслабление коронарных артерий в ответ на ТГ также не зависело от продукции NO [61].
ТГ могут повышать синтез NO и в гладкомы-шечных клетках сосудов: ингибирование синтеза NO может ослаблять релаксирующее влияние Т3 на препараты аорты с удаленным эндотелием [73]. В этой же работе было показано повышение экспрессии нейрональной и индуцибельной изоформ NO-синтазы в культуре гладкомышечных клеток аорты крысы уже после 30-минутной инкубации с Т3 [73]. Однако в экспериментах другой научной группы, также выполненных на культуре гладко-мышечных клеток аорты крысы, вызванное Т3 ослабление сокращения клеток (регистрируемое по изменению натяжения подложки) не было связано с влиянием NO [75].
Посредником негеномного влияния ТГ на эндотелий является ядерный рецептор TRal. Эксперименты на культуре HUVEC и аорты быка показали, что в цитоплазме клетки Т3 связывается с комплексом TRal и регуляторной субъединицы p85 PI3K, что приводит к активации PI3K и Akt, фосфорилированию eNOS и повышению ее активности [12]. Артерии мышей с нокаутом гена TRal (TRa0/0) не расслабляются в ответ на Т3 [70]. Нужно отметить, что у мышей с генотипом TRa0/0 не образуются все изоформы ядерных рецепторов TRa, в том числе и укороченные, которые также могут опосредовать негеномные эффекты Т3 [23, 76] (рис. 1).
Увеличение уровня N0 в культуре гладкомышечных клеток также может быть связано с активацией сигнального пути Р13К/АЙ [73]. Вместе с тем, наши эксперименты показали, что ингибитор интегрина ау^3 тетрак подавляет вызванную Т4 вазодилатацию артерий икроножной мышцы крысы [72], оригинальная запись репрезентативного эксперимента приведена на рис. 2. Это означает, что интегрин ау^3, расположенный в гладкомы-шечных клетках, участвует в негеномной тиреоид-ной регуляции тонуса артерий скелетных мышц.
В заключение отметим, что негеномное действие ТГ — это важный аспект их регуляторного влияния в организме. Молекулярные механизмы негеномного влияния ТГ на сосудистую систему требуют дальнейшего изучения, при этом необходимо учитывать, что рецепторы и участники индуцируемых гормонами сигнальных каскадов могут различаться в сосудах разных органов или же в сосудах, расположенных на разных порядках ветвления сосудистого русла в одном органе. В том числе, разнообразие молекулярных механизмов, опосредующих негеномное действие ТГ, может объяснить неодинаковые изменения регуляции кровотока в разных органах при гипо- или гипертиреозе. Поскольку негеномное действие ТГ может быть задействовано в развитии сердечно-сосудистых патологий, связанных с нарушениями тиреоидного статуса, изучение их механизмов позволит выявить новые мишени для терапии сердечно-сосудистых расстройств, а также расширит диапазон терапевтического применения ТГ и их производных.
Обзор написан при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 19-315-90027). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Hubert A.J. Thyroid hormones and their effects: a new perspective // Biol. Rev. 2000. Vol. 75. N 4. P. 519-631.
2. Vasudevan N., Ogawa S., Pfaff D. Estrogen and thyroid hormone receptor interactions: physiological flexibility by molecular specificity // Physiol. Rev. 2002. Vol. 82. N 4. P. 923-944.
3. Vassy R.. Nicolas P., Yin Y.L., Perret G.Y. Nongenomic effect of triiodothyronine on cell surface beta-adrenoceptors in cultured embryonic cardiac myocytes // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1997. Vol. 214. N 4. P. 352-358.
4. Hammes S.R., Davis P.J. Overlapping nongenomic and genomic actions of thyroid hormone and steroids // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 29. N 4. P. 581-593.
5. Davis P.J., Davis F.B., Lin H.Y., Mousa S.A., Zhou M., Luidens M.K. Translational implications of nongenomic actions of thyroid hormone initiated at its integrin receptor // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 297. N 6. P. E1238-E1246.
6. Flamant F, Cheng S, Hollenberg A., Moeller L.C., Samarut J., Wondisford F.E., Yen P.M., Refetoff S. Thyroid hormone signaling pathways: Time for a more precise nomenclature // Endocrinology. 2017. Vol. 158. N 7. P. 2052-2057.
7. Davis P.J., Leonard, J.L., Lin H.Y., Leinung M., Mousa S.A. Molecular basis of nongenomic actions of thyroid hormone // Vitam. Horm. 2018. Vol. 106. P. 67-96.
8. Louzada R.A., Carvalho D.P. Similarities and differences in the peripheral actions of thyroid hormones and their metabolites // Front. Endocrinol. 2018. Vol. 9: 394
9. Schroeder A., Jimenez R., Young B., Privalsky M.L. The ability of thyroid hormone receptors to sense T4 as an agonist depends on receptor isoform and on cellular cofactors // Mol. Endocrinol. 2014. Vol. 28. N 5. P. 745-757.
10. Cao X., Kambe F, Moeller L.C., Refetoff S, Seo H. Thyroid hormone induces rapid activation of Akt/protein kinase B-mammalian target of rapamycin-p70S6K cascade through phosphatidylinositol 3-kinase in human fibroblasts // Mol. Endocrinol. 2005. Vol. 19. N 1. P. 102-112.
11. Moeller L.C., Dumitrescu A.M., Refetoff S. Cytosolic action of thyroid hormone leads to induction of hypoxia-inducible factor-1a and glycolytic genes // Mol. Endocrinol.
2005. Vol. 19. N 12. P. 2955-2963.
12. Hiroi Y, Kim H.H., Ying H., Furuya F, Huang Z., Simoncini T., Noma K., Ueki K., Nguyen N., Scanlan T.S., Moskowitz M.A., Cheng S.Y., Liao J.K. Rapid nongenomic actions of thyroid hormone // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
2006. Vol. 103. N 38. P. 14104-14109.
13. Plateroti M., Gauthier K., Domon-Dell C., Freund J., Samarut J., Chassande O. Functional interference between thyroid hormone receptor alpha (TRalpha) and natural truncated TRDeltaalpha isoforms in the control of intestine development // Mol. Cell. Biol. 2001. Vol. 21. N 14. P. 4761-4772.
14. Chassande O., Fraichard A., Gauthier K., Flamant F., Legrand C., Savatier P., Laudet V., Samarut J. Identification of transcripts initiated from an internal
promoter in the c-erbAa locus that encode inhibitors of retinoic acid receptor-a and triiodothyronine receptor activities // Mol. Endocrinol. 1997. Vol. 11. N 9. P. 1278-1290.
15. Siegrist-Kaiser C.A., Juge-Aubry C., Tranter M.P., Ekenbarger D.M., Leonard J.L. Thyroxine-dependent modulation of actin polymerization in cultured astrocytes. A novel, extranuclear action of thyroid hormone // J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265. N 9. P. 5296-5302.
16. Davis P.J., Leonard J.L., Davis F.B. Mechanisms of nongenomic actions of thyroid hormone // Front. Neuroendocrinol. 2008. Vol. 29. N 2. P. 211-218.
17. Cheng S.Y., Leonard J.L., Davis P.J. Molecular aspects of thyroid hormone actions // Endocr. Rev. 2010. Vol. 31. N 2. P. 139-170.
18. Lanni A., Moreno M., Goglia F. Mitochondrial actions of thyroid hormone // Compr. Physiol. 2016. Vol. 6. N 4. P. 1591-1607.
19. Wrutniak C., Cassar-Malek I., Marchal S, Rascle A., Heusser S, Keller J., Flechon J., Dauca M, Samarut J., Ghysdael J., Cabello G. A 43-kDa protein related to c-Erb A a1 is located in the mitochondrial matrix of rat liver // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. N 27. P. 16347-16354.
20. Pessemesse L., Lepourry L., Bouton K., Levin J., Cabello G., Wrutniak-Cabello C., Casas F. P28, a truncated form of TRa1 regulates mitochondrial physiology // FEBS Lett. 2014. Vol. 588. N 21. P. 4037-4043.
21. Botta J., Mendoza D., Morero R.D., Farias R.N. High affinity L-triidothyronine binding sites on washed rat erythrocyte membranes // J. Biol. Chem. 1983. Vol. 258. N 11. P. 6690-6692.
22. Lin H.Y., Davis F.B., Gordinier J.K., Martion L.J., Davis P.J. Thyroid hormone induces activation of mitogen-activated protein kinase in cultured cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1999. Vol. 276. N 5. P. C1014-C1024.
23. Kalyanaraman H., Schwappacher R., Joshua J., Zhuang S., Scott B.T., Klos M., Casteel D.E., Frangos J.A., Dillmann W., Boss G.R., Pilz R.B. Nongenomic thyroid hormone signaling occurs through a plasma membrane-localized receptor // Sci. Signal. 2014. Vol. 7. N 326: ra48.
24. Bergh J.J., Lin H., Lansing L., Mohamed S.N., Davis F.B., Mousa S., Davis P.J. Integrin aVß3 contains a cell surface receptor site for thyroid hormone that is linked to activation of mitogen-activated protein kinase and induction of angiogenesis // Endocrinology. 2005. Vol. 146. N 7. P. 2864-2871.
25. LaFoya B., Munroe J.A., Miyamoto A., Detweiler M.A., Crow J.J., Gazdik T., Albig A.R. Beyond the matrix: The many non-ECM ligands for integrins // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19. N 2: 449.
26. Hynes R.O. Integrins: Versatility, modulation, and signaling in cell adhesion // Cell. 1992. Vol. 69. N 1. P. 11-25.
27. Xiong J.-P., Stehle T., Zhang R., Joachimiak A., Frech M., Goodman S.L., Arnaout M.A. Crystal structure of the extracellular segment of integrin aVß3 in complex with an Arg-Gly-Asp ligand // Science. 2002. Vol. 296. N 5565. P. 151-155.
28. Freindorf M., Furlani T.R., Kong J., Cody V., Davis F.B., Davis P.J. Combined QM/MM study of thyroid and steroid hormone analogue interactions with integrin // J. Biomed. Biotechnol. 2012. Vol. 2012: 959057.
29. Lin H.Y., Sun M., Tang H., Lin C., Luidens M.K., Mousa S.A., Incerpi S., Drusano G.L., Davis F.B., Davis P.J. L-thyroxine vs. 3,5,3'-triiodo-L-thyronine and cell proliferation: Activation of mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2009. Vol. 296. N 5. P. C980-C991.
30. Uzair I.D., Grand J.C., Flamini M.I., Sanchez A.M. Molecular actions of thyroid hormone on breast cancer cell migration and invasion via cortactin/N-WASP // Front. Endocrinol. 2019. Vol. 10: 139.
31. Davis P.J., Shih A., Lin H., Martino L.J., Davis F.B. Thyroxine promotes association of mitogen-activated protein kinase and nuclear thyroid hormone receptor (TR) and causes serine phosphorylation of TR // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. N 48. P. 38032-38039.
32. Cao H.J., Lin H., Luidens M.K., Davis F.B., Davis P.J. Cytoplasm-to-nucleus shuttling of thyroid hormone receptor-ß1 (Trß1) is directed from a plasma membrane integrin receptor by thyroid hormone // Endocr. Res. 2009. Vol. 34. N 1-2. P. 31-42.
33. Lin H., Shih A., Davis F.B., Davis P.J. Thyroid hormone promotes the phosphorylation of STAT3 and potentiates the action of epidermal growth factor in cultured cells // Biochemistry. 1999. Vol. 338. N 2. P. 427-432.
34. Liu X., Zheng N., Shi Y., Yuan J., Lanying L. Thyroid hormone induced angiogenesis through the integrin avß3/protein kinase D/histone deacetylase 5 signaling pathway // J. Mol. Endocrinol. 2014. Vol. 52. N 3. P. 245-254.
35. Lei J., Ingbar D.H. Src kinase integrates PI3K/Akt and MAPK/ERK1/2 pathways in T3-induced Na-K-ATPase activity in adult rat alveolar cells // Am. J. Physiol. Cell Mol. Physiol. 2011. Vol. 301. N 5. P. L765-L771.
36. Axelband F., Dias J., Ferrao F.M., EinickerLamas M. Nongenomic signaling pathways triggered by thyroid hormones and their metabolite 3-iodothyronamine on the cardiovascular system // J. Cell. Physiol. 2010. Vol. 226. N 1. P. 21-28.
37. Farwell A.P., Dubord-Tomasetti S.A., Pietrzykowski A.Z., Stachelek S.J., Leonard J.L. Regulation of cerebellar neuronal migration and neurite outgrowth by thyroxine and 3,3',5'-triiodothyronine // Dev. Brain Res. 2005. Vol. 154. N 1. P. 121-135.
38. Lin H., Su Y., Hsieh M., Lin S., Meng R., London D., Lin C., Tang H., Hwang J., Davis F.B., Mousa S.A., Davis P.J. Nuclear monomeric integrin av in cancer cells is a coactivator regulated by thyroid hormone // FASEB J. 2013. Vol. 27. N 8. P. 3209-3216.
39. Oliveira M, Olimpio R.M.C, Sibio M.T., Moretto F.C.F., Luvizotto R.A.M.. Nogueira C.R. Short-term effects of triiodothyronine on thyroid hormone receptor alpha by PI3K pathway in adipocytes, 3T3-L1 // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2014. Vol. 58. N 8. P. 833-837.
40. Lin H.-Y., Hopkins R., Cao H.J., Tang H., Alexander C., Davis F.B., Davis P.J. Acetylation of nuclear
hormone receptor superfamily members: thyroid hormone causes acetylation of its own receptor by a mitogen-activated protein kinase-dependent mechanism // Steroids. 2005. Vol. 70. N 5-7. P. 444-449.
41. Sánchez-Pacheco A., Martinez-Iglesias O., Mendez-Pertuz M., Aranda A. Residues K128, 132, and 134 in the thyroid hormone receptor-a are essential for receptor acetylation and activity // Endocrinology. 2009. Vol. 150. N 11. P. 5143-5152.
42. Scapin S., Leoni S., Spagnuolo S., Gnocchi D., De Vito P., Luly P., Pedersen J.Z., Incerpi S. Short-term effects of thyroid hormones during development: Focus on signal transduction // Steroids. 2010. Vol. 75. N 8-9. P. 576-584.
43. Danzi S., Klein I. Thyroid disease and the cardiovascular system // Endocrinol. Metab. Clin. 2014. Vol. 43. N 2. P. 517-528.
44. Vargas F., Moreno J.M., Rodriguez-Gomez I., Wangensteen R., Osuna A., Alvarez-Guerra M., Garcis-Estan J. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 154. N 2. P. 197-212.
45. Heron M.I., Rakusan K. Short- and long-term effects of neonatal hypo- and hyperthyroidism on coronary arterioles in rat // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 271. N 5. P. H1746-H1754.
46. Rodriguez-Gomez I., Banegas I., Wangensteen R., Quesada A., Jimenez R., Gomez-Morales M., Francisco O'Valle, Duarte J., Vargas F. Influence of thyroid state on cardiac and renal capillary density and glomerular morphology in rats // J. Endocrinol. 2013. Vol. 216. N 1. P. 43-51.
47. Селиванова Е.К., Тарасова О.С. Программирующее влияние тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему // Валеология. 2016. № 4. С. 60-67.
48. Тарасова О.С., Софронова С.И., Гайнуллина Д.Г., Борзых А.А., Мартьянов А.А. Регуляция продукции оксида азота эндотелием сосудов при физической нагрузке: роль тиреоидных гормонов // Авиакосм. эколог. мед. 2015. Т. 49. № 2. С. 55-62.
49. McAllister R.M., Grossenburg V. D., Delp M.D., Laughlin M.H. Effects of hyperthyroidism on vascular contractile and relaxation responses // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 274. N 5. P. E946-E953.
50. Khorshidi-Behzadi M., Alimoradi H., Haghjoo-Javanmard S., Sharifi M.R., Rahimi N., Dehpour A.R. The effect of chronic hyperthyroidism and restored euthyroid state by methimazole therapy in rat small mesenteric arteries // Eur. J. Pharmacol. 2013. Vol. 701. N 1-3. P. 20-26.
51. Honda H., Iwata T., Mochizuki T., Kogo H. Changes in vascular reactivity induced by acute hyperthyroidism in isolated rat aortae // Gen. Pharmacol. Vasc. Syst. 2000. Vol. 34. N 6. P. 429-434.
52. Deng J., Zhao R., Zhang Z., Wang J. Changes in vasoreactivity of rat large- and medium-sized arteries induced by hyperthyroidism // Exp. Toxicol. Pathol. 2010. Vol. 62. N 3. P. 317-322.
53. Гайнуллина Д.К., Селиванова Е.К., Шарова А.П., Тарасова О.С. Повышение констрикторного влияния
Rho-киназы в артериях скелетных мышц и сердца при хроническом гипотиреозе у крыс // Бюлл. сиб. мед. 2018. Т. 17. № 4. С. 23-32.
54. Iwata T., Honda H. Acute hyperthyroidism alters adrenoceptor- and muscarinic receptor-mediated responses in isolated rat renal and femoral arteries // Eur. J. Pharmacol. 2004. Vol. 493. N 1-3. P. 191-199.
55. Zwaveling J., Pfaffendorf M., van Zwieten P.A. The direct effects of thyroid hormones on rat mesenteric resistance arteries // Fundam. Clin. Pharmacol. 1997. Vol. 11. N 1. P. 41-46.
56. Gaynullina D.K., Sofronova S.I., Selivanova E.K., Shvetsova A.A., Borzykh A.A., Sharova A.P., Kostyunina D.S., Martyanov A.A., Tarasova O.S. NO-mediated anticontractile effect of the endothelium is abolished in coronary arteries of adult rats with antenatal/early postnatal hypothyroidism // Nitric Oxide. 2017. Vol. 63. P. 21-28.
57. Luidens M.K., Mousa S.A., Davis F.B., Lin H.Y., Davis P.J. Thyroid hormone and angiogenesis // Vascul. Pharmacol. 2010. Vol. 52. N 3-4. P. 142-145.
58. Yoshida T, Gong J., Xu Z, Wei Y, Duh E.J. Inhibition of pathological retinal angiogenesis by the integrin avß3 antagonist tetraiodothyroacetic acid (tetrac) // Exp. Eye Res. 2012. Vol. 94. N 1. P. 41-48.
59. Mousa S.A., Bergh J.J., Dier E, Rebbaa A., O'Connor L.J., Yalcin M., Aljada A., Dyskin E., Davis F.B., Lin H., Davis P.J. Tetraiodothyroacetic acid, a small molecule integrin ligand, blocks angiogenesis induced by vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor // Angiogenesis. 2008. Vol. 11. N 2. P. 183-190.
60. Millard M., Odde S., Neamati N. Integrin targeted therapeutics // Theranostics. 2012. Vol. 1. P. 154-188.
61. Yoneda K., Takasu N., Higa S., Oshiro C., Oshiro Y., Shimabukuro M., Asahi T. Direct effects of thyroid hormones on rat coronary artery: nongenomic effects of triiodothyronine and thyroxine // Thyroid. 1998. Vol. 8. N 7. P. 609-613.
62. Barreto-Chaves M.L., De Souza Monteiro P., Fürstenau C.R. Acute actions of thyroid hormone on blood vessel biochemistry and physiology // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2011. Vol. 18. N 5. P. 300-303.
63. Lozano-Cuenca J., Lopez-Canales O.A., Aguilar-Carrasco J.C., Villagrana-Zesati J.R., Lopez-Mayorga R.M., Castillo-Henkel E.F., Lopez-Canales J.S. Pharmacological study of the mechanisms involved in the vasodilator effect produced by the acute application of triiodothyronine to rat aortic rings // Brazilian J. Med. Biol. Res. 2016. Vol. 49. N 8. P. 1-9.
64. Gachkar S., Nock S., Geissler C., Oelkrug R., Johann K., Resch J., Rahman A., Arner A., Kirchner H., Mittag J. Aortic effects of thyroid hormone in male mice // J. Mol. Endocrinol. 2019. Vol. 62. N 3. P. 91-99.
65. Colantuoni A., Marchiafava P.L., Lapi D., Forini F.S., Iervasi G. Effects of tetraiodothyronine and triiodothyronine on hamster cheek pouch microcirculation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. Vol. 288. N 4. P. H1931-H1936.
66. Kimura K., Shirozaki Y., Jujo S., Shizuma T., Fukuyama N.. Nakazawa H. Triiodothyronine acutely increases blood flow in the ventricles and kidneys of anesthesized rabbits // Thyroid. 2006. Vol. 16. N 4. P. 357-360.
67. Krasner J.L., Wendling W.W., Cooper S.C., Chen D., Hellman S.K., Eldridge C.J., McClurken J.B., Jeevanandam V., Carlsson C. Direct effects of triiodothyronine on human internal mammary artery and saphenous veins // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1997. Vol. 11. N 4. P. 463-466.
68. Schmidt B.M.W., Martin N., Georgens A.C., Tillman H., Feuring M., Christ M., Wehling M. Nongenomic cardiovascular effects of triiodothyronine in euthyroid male volunteers // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. N 4. P. 1681-1686.
69. Cai Y., Manio MM, Leung G.P.H., Xu A., Tang E.H.C., Vanhoutte P.M. Thyroid hormone affects both endothelial and vascular smooth muscle cells in rat arteries // Eur. J. Pharmacol. 2015. Vol. 747. P. 18-28.
70. Liu K.L., Lo M., Canaple L., Gauthier K., Carmine P., Beylot M. Vascular function of the mesenteric artery isolated from thyroid hormone receptor-a knockout mice // J. Vasc. Res. 2014. Vol. 51. N 5. P. 350-359.
71. Park K.W., Dai H.B., Ojamaa K., Lowenstein E., Klein I., Sellke F.W. The direct vasomotor effect of thyroid hormones on rat skeletal muscle resistance arteries // Anesth. Analg. 1997. Vol. 85. N 4. P. 734-738.
72. Selivanova E., Gaynullina D., Tarasova O. Endothelium and Rho-kinase are not essential for nongenomic relaxatory effects of thyroxine in rat skeletal muscle arteries // Acta Physiol. (Oxf.). 2019. Vol. 227. N S721. P. 119.
73. Carrillo-Sepulveda M.A., Ceravolo G.S., Fortes Z.B., Carvalho M.H., Tostes R.C., Laurindo F.R. Webb R.C., Barreto-Chaves M.L.M. Thyroid hormone stimulates NO production via activation of the PI3K/Akt pathway in vascular myocytes // Cardiovasc. Res. 2010. Vol. 85. N 3. P. 560-570.
74. Гайнуллина Д.К., Кирюхина О.О., Тарасова О.С. Оксид азота в эндотелии сосудов: регуляция продукции и механизмы действия // Усп. физиол. наук. 2013. Т. 44. № 4. С. 88-102.
75. Ojamaa K., Klemperer J.D., Klein I. Acute effects of thyroid hormone on vascular smooth muscle // Thyroid. 1996. Vol. 6. N 5. P. 505-512.
76. Flamant F., Samarut J. Thyroid hormone receptors: Lessons from knockout and knock-in mutant mice // Trends Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 14. N 2. P. 85-90.
77. Aoki T., Tsunekawa K., Araki O., Ogiwara T., Nara M., Sumino H., Kimura T., Murakami M. Type 2 iodothyronine deiodinase activity is required for rapid stimulation of PI3K by thyroxine in human umbilical vein endothelial cells // Endocrinology. 2015. Vol. 156. N 11. P. 4312-4324.
Поступила в редакцию 17.08.2020 г.
После доработки 05.10.2020 г.
Принята в печать 12.10.2020 г.
REVIEW
Nongenomic effects of thyroid hormones: role in regulation of the vascular system
E.K. Selivanova1'* ©, O.S. Tarasova1'2 ©
1Department of Human and Animal Physiology, Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University, Leninskiye gory 1—12, Moscow, 119234, Russia; 2Laboratory of Exercise Physiology, Institute for Biomedical Problems, Russian Academy of Sciences, Khoroshevskoye shosse 76A, Moscow, 123007, Russia *e-mail: selivanova@mail.bio.msu.ru
The nongenomic effects of thyroid hormones develop within minutes or hours and do not depend on the binding of the hormone to the transcriptionally active nuclear receptors TRa and TRp. These effects are characterized by a variety of receptors and signaling pathways involved, which may be distinct in different cell types. T3 or T4 can induce nongenomic effect by association with transcriptionally inactive TRa and TRP in the cytoplasm of the cell, their truncated isoforms or integrin av^3. With nongenomic action, as well as with genomic action, T3 and T4 can alter gene transcription, but in this case, their influence is extended to wider spectrum of genes. The nongenomic effects of thyroid hormones often complement the genomic ones, causing similar changes in cell activity, or enhance them by providing TRa and TRP translocation into the nucleus or their post-translational modification. The nongenomic effects of thyroid hormones on the vasculature include angiogenesis and rapid vasodilation. The key signaling cascade mediating angiogenesis includes integrin av^3, protein kinase D, and histone deacetylase 5. The mechanisms of rapid vasodilation are still poorly understood and may vary in different regions of the vascular bed. In cytoplasm of endothelial cells, the nongenomic effect of thyroid hormones is mediated by TRal, PI3K, and NO synthase, but this mechanism is not universal. Thyroid hormones-induced vasodilation of skeletal muscle arteries includes the participation of av^3 integrin located in smooth muscle cells, but the signaling cascades triggered by it have not yet been studied. Knowledge of the molecular mechanisms of the nongenomic effect of thyroid hormones is important for the development of new methods of pharmacological correction of vascular pathologies, which are usually associated with thyroid disorders.
Keywords: thyroid hormones, nongenomic effects, angiogenesis, vascular tone, tetrac, integrin av$3
Сведения об авторах
Селиванова Екатерина Константиновна — аспирант, мл. науч. сотр. кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ. Тел.: 8-495-939-14-16; e-mail: selivanova@mail.bio.msu.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2732-3726
Тарасова Ольга Сергеевна — докт. биол. наук, проф. кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, вед. науч. сотр. лаб. физиологии мышечной деятельности ГНЦ РФ ИМБП РАН. Тел.: 8-495-939-14-16; e-mail: ost.msu@gmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4230-3849
