CC BY
25DOI: 10.26442/00403660.2020.06.000672 © Коллектив авторов, 2020
Нефротоксичность, индуцированная антиангиогенными противоопухолевыми препаратами
К.С. Гречухина1,2, Н.В. Чеботарева3, Т.Н. Краснова1
'ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия;
2ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
3ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
Неоангиогенез является основой большинства физиологических и патологических процессов, например, опухолевого метастазирования. В регуляции процессов неоангиогенеза наибольшее значение имеет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы (VEGFR1/2). В настоящее время противоопухолевые антиангиогенные средства, блокирующие либо VEGF-A (бевацизумаб), либо VEGFR2 (рамуцирумаб), широко применяются в онкологии в составе различных режимов химиотерапии. Так как сигнальный путь VEGF-VEGFR является критически важным в поддержании функции гломерулярного фильтрационного барьера и скорости клубочковой фильтрации, терапия антиангиогенными препаратами приводит к развитию нежелательных эффектов с поражением почек: артериальной гипертензии, протеинурии, реже - с развитием нефротического синдрома и нарушением почечной функции. Описаны различные морфологические варианты нефропатии, в том числе в сочетании с тромботической микроангиопатией почечных сосудов. Литературный обзор раскрывает механизмы нефротоксичности и клинико-морфологические аспекты нефропатии, развившейся вследствие применения антиангиогенных средств.
Ключевые слова: ангиогенез, антиангиогенная терапия, противоопухолевая терапия, нефротический синдром, тромботическая микроангиопатия, нефротоксичность.
Для цитирования: Гречухина К.С., Чеботарева Н.В., Краснова Т.Н. Нефротоксичность, индуцированная антиангиогенными противоопухолевыми препаратами. Терапевтический архив. 2020; 92 (6): 93-98. DOI: 10.26442/00403660.2020.06.000672
Nephrotoxicity of anti-angiogenesis drugs
K.S. Grechukhina12, N.V. Chebotareva3, T.N. Krasnova1
'Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia; 2Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia;
3Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Neoangiogenesis is a basic factor for most physiological as well as pathological processes i.e. tumor metastases. The most important is vascular endothelium growth factor (VEGF) and its' receptors (VEGFR1/2) in angiogenesis processes. Nowadays antiangiogenic agents (which inhibit VEGF like bevacizumab neither VEGFR2 like ramucirumab) are widely used in very different chemotherapeutic regimens in clinical oncology. The signalling pathway VEGF-VEGFR plays a crucial role in supporting of adequate kidney function. Appearance of antiangiogenic drugs led to adverse nephrotoxic effects: arterial hypertension, proteinuria, rarely - nephrotic syndrome, and kidney dysfunction. Various hystological variants of nephropathy are described, however, in most cases, signs of thrombotic microangiopathy of the renal vessels are noted. This literature review discusses mechanisms, clinical and morphological aspects of nephropathy associated with antiangiogenic drugs.
Keywords: angiogenesis, antiangiogenic therapy, antitumor therapy, nephrotic syndrome, thrombotic microangiopathy, nephrotoxicity.
For citation: Grechukhina K.S., Chebotareva N.V., Krasnova T.N. Nephrotoxicity of anti-angiogenesis drugs. Therapeutic Archive. 2020; 92 (6): 93-98. DOI: 10.26442/00403660.2020.06.000672
АГ - артериальная гипертензия в/в - внутривенный
ТМА - тромботическая микроангиопатия
Ig - иммуноглобулин
VEGF - фактор роста эндотелия сосудов
Введение
Образование новых кровеносных сосудов, обеспечивающих транспорт кислорода и питательных веществ, является основой большинства как физиологических, так и патологических процессов. Активный рост сосудов сопровождает нормальный рост, эмбриональное развитие организма, репарацию и регенерацию (заживление ран) и т.д. [1]. Однако микроангиогенез - один из этапов опухолевого роста и последующего распространения опухоли, ее прогрессирова-ния и метастазирования.
В регуляции неоангиогенеза играют роль различные про-ангиогенные и антиангиогенные факторы. Наибольшее значение в регуляции этого процесса имеет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). К семейству молекул VEGF относятся VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E. VEGF-A и VEGF-B, они являются основными проангиоген-ными регуляторами, а VEGF-C и VEGF-D способствуют образованию лимфатических сосудов [2].
Образование новых кровеносных сосудов (микроангио-генез) - обязательное условие для опухолевого роста и ме-тастазирования, при этом процессы неоангиогенеза харак-
терны для самых ранних этапов опухолевой прогрессии. Микроангиогенез при прогрессировании опухоли стимулирует «сам себя» в связи с тем, что при быстром росте опухолевой ткани клетки испытывают гипоксию, при которой повышается уровень гипоксия-индуцибельного фактора-1а (Н№-1а), который, в свою очередь, активирует VEGF, а также его взаимодействие с VEGFR - процессы, вызывающие активацию клеток эндотелия, их пролиферацию и миграцию, приводя к неоангиогенезу [3, 4].
Применение антиангиогенных препаратов, которые блокируют васкуляризацию опухоли, приводит к торможению микроангиогенеза и уменьшению количества сосудов [3]. Антиангиогенные препараты широко используются в лечении опухолей самых разных локализаций: колоректального рака, рака яичников, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы. В основном препараты, блокирующие неоангиогенез, используются в терапии распространенных форм заболевания, т.е. при наличии метастатической болезни, что подразумевает длительное проведение лечения (до появлений токсичности или признаков прогрессирования).
Антиангиогенные препараты
К зарегистрированным в Российской Федерации анти-ангиогенным препаратам относятся моноклональные антитела - бевацизумаб, афлиберцепт и рамуцирумаб.
Бевацизумаб является моноклональным антителом к сосудистому эндотелиальному фактору роста. Он блокирует VEGF-A в плазме крови и ингибирует рецепторные сигнальные пути VEGFR1 и VEGFR2. Это приводит к нормализации структуры измененных сосудов опухоли, снижению плотности микрососудистого русла и ингибированию механизмов неоваскуляризации, что облегчает доступность клеток опухоли для поступления химиотерапевтических препаратов [5]. Эффективность добавления бевацизумаба к различным режимам химиотерапии при различных типах опухолей (например, при колоректальном раке, раке яичников, желудка) продемонстрирована в большом количестве международных клинических исследований: например, в исследовании ECOG Е3200 добавление бевацизумаба к режиму FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м2, кальция фолинат 400 мг/м2, 5-фтор-урацил 400 мг/м2 внутривенно - в/в струйно, 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в) во 2-й линии химиотерапии метастатического колоректального рака привело к достоверному увеличению общей выживаемости [6].
Несмотря на высокую эффективность, бевацизумаб не обеспечивает полного ингибирования неоангиогенеза. Вне контроля бевацизумаба остаются, например, другие лиганды VEGFR-1 - VEGF-B и РЮК Для усиления антиангиогенного эффекта разработаны новые антиангиогенные препараты с расширенным спектром активности, предполагающим инги-бирование нескольких ангиогенных лигандов или рецепторов.
Сведения об авторах:
Чеб)отарева Наталья Викторовна - д.м.н. проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-00032128-8560
Краснова Татьяна Николаевна - зав. каф. внутренних болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». ORCID: 0000-0002-76473942
Афлиберцепт - человеческий рекомбинантный белок, который ингибирует неоангиогенез не только за счет связывания лигандов VEGFR1 и VEGFR2, но и при этом одновременно является ловушкой сразу для трех из них - VEGF-A, VEGF-B, PIGF [7].
Рамуцирумаб - препарат человеческих моноклональных антител к рецептору VEGFR2. В клиническом исследовании III фазы RAISE продемонстрирована эффективность добавления рамуцирумаба к FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2, кальция фолинат 400 мг/м2, 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в, 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в) во 2-й линии лечения больных метастатическим колоректальным раком [8]. Схематично процесс ингибирования VEGF-A сигнального пути представлен на рис. 1 (см. на цветной вклейке).
Нежелательные явления антиангиогенной терапии
Артериальная гипертензия
Применение антиангиогенных препаратов сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции и повреждением гломерулярных эпителиальных клеток (подоцитов). При этом наиболее частыми клиническими проявлениями нефро-токсичности этих препаратов являются артериальная гипертензия (АГ) и протеинурия [9]. АГ обычно развивается уже после первого цикла лечения анти-VEGF-препаратами [10]. В метаанализе 20 исследований II и III фазы [11], в которых оценивалась эффективность терапии с добавлением беваци-зумаба, частота АГ составила 23,6% (при этом 3-4-й степени наблюдалась у 7,9%). Данные 6 исследований II фазы продемонстрировали достаточно высокую частоту АГ и протеи-нурии (21 и 9% соответственно) на фоне терапии рамуциру-мабом [12]. По данным метаанализа 15 исследований [13] с включением афлиберцепта частота АГ составила 42,4%, среди них тяжелая АГ (3-й степени) отмечалась у 17,4%.
Продолжается изучение факторов риска развития АГ у пациентов, получающих антиангиогенные препараты. Известно, что одними из таких факторов риска являются наличие гипертонии в анамнезе, а также использование комбинированных схем лечения - 2 или более анти-VEGF-препаратов. Например, применение комбинации бевацизумаба и сунити-ниба или бевацизумаба и сорафениба привело к резкому увеличению частоты АГ до 92 и 67% соответственно [14, 15].
Тип опухоли также может влиять на частоту АГ. Например, пациенты с нефрокарциномой чаще развивают АГ, чем с опухолями других локализаций, вероятнее всего, из-за предшествующей лечению нефрэктомии и, возможно, за счет исходного нарушения функции почек [16]. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек лица с почечной недостаточностью имеют большее повышение артериального давления с бевацизумабом и сунитинибом [17]. В настоящее время не существует клинических рекомендаций по лечению АГ, ассоциированной с антиангиогенными препаратами. Оптимальные целевые показатели артериального давления также не определены. Выбор препарата должен основываться на сопутствующей патологии, а также метаболизме конкретного препарата. В некоторых случаях
Контактная информация:
Гречухина Катерина Сергеевна - аспирант каф. внутренних болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», мл. науч. сотр. отд-ния химиотерапии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», врач-онколог. Тел.: +7(495)304-30-35 (1554); e-mail: dr.grechukhina@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0616-5477
препараты подвергаются метаболизму в печени через систему цитохрома P450, особенно CYP3A4. Так как блока-торы кальциевых каналов верапамил и дилтиазем ингиби-руют систему CYP3A4, их применения лучше избегать и отдавать предпочтение дигидропиридиновым антагонистам кальция. Нифедипин, в свою очередь, индуцирует секрецию VEGF, поэтому для лечения АГ предпочтительным является использование фелодипина или амлодипина [18].
У пациентов с одновременным развитием протеинурии препаратами выбора считаются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангио-тензина, оказывающие нефропротективное действие. Поскольку одним из механизмов действия анти-VEGF-терапии является снижение оксида азота с последующей вазокон-стрикцией и увеличением системного сосудистого сопротивления, обсуждаются преимущества использования агентов, повышающих оксид азота [19]. Другие антигипертензивные агенты (ß-адреноблокаторы, диуретики, a-адреноблока-торы, агенты центрального действия и прямые вазодилата-торы) также могут применяться для достижения целевого артериального давления.
Повреждение подоцитов - протеинурия
Второе место по частоте среди проявлений нефротоксич-ности анти-VEGF-препаратов занимает протеинурия. В эксперименте на мышах показано, что при однократном введении анти-VEGF-препарата у мышей происходило увеличение протеинурии в 2-3 раза [20]. В клинической практике применение бевацизумаба также приводит к развитию нефротического синдрома [21]. Протеинурия, связанная с бе-вацизумабом, зависит от дозы и отмечается у 41-63% пациентов [22]. Несмотря на высокую частоту, показатели протеинурии в большинстве случаев не превышают 2 г/сут, а протеинурия нефротического уровня (выше 3,5 г в день) отмечается примерно у 6,5% пациентов [23]. T. Patel и соавт. сообщили, что у 2,8% из 298 пациентов, получавших анти-ангиогенные препараты, протеинурия развивалась в первые 6 мес лечения и составляла в среднем 3,8 г/сут [24]. В исследовании III фазы метастатического рака молочной железы, оценивающем комбинированную терапию капецитабином и бевацизумабом, частота протеинурии составила 33,9% против 8,5% у пациентов, получавших только бевацизумаб [25].
Развитие этих побочных эффектов требует редукции доз препаратов, нежелательной задержки в лечении или вовсе его отмены. При развитии протеинурии 2 г/сут лечение приостанавливается до нормализации уровня белка в моче либо дозу снижают на 50% при рецидиве протеинурии [26].
Обсуждаются следующие механизмы развития протеи-нурии. VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) -ангиогенный фактор, который является ключевым в регуляции всех трех компонентов гломерулярного фильтрационного барьера [27].
Взаимодействие между VEGF, продуцируемым подоци-тами, и VEGFR2 в эндотелии необходимо для поддержания целостности гломерулярного фильтрационного барьера. В эксперименте показано, что при введении анти-VEGF-ан-тител или растворимого VEGF-рецептора (sFlt-1) у мышей развивается протеинурия [20]. У женщин с преэклампсией, характеризующейся циркуляцией sFlt-1 плацентарного происхождения, развиваются симптомы, похожие на симптомы при лечении антиангиогенными препаратами [28].
В почке человека наиболее распространенной формой является VEGF-A, который экспрессируется преимущественно подоцитами и частично - тубулярными клетками [11]. Подоциты как фетальные, так и зрелые, дифференци-
рованные остаются основным источником VEGF-A [11]. Рецепторы (VEGFR1 и VEGFR2) экспрессируются на эндоте-лиальных клетках, что свидетельствует о паракринной регуляции функции эндотелия подоцитами. В то же время небольшой уровень экспрессии VEGFR2 на самих подоци-тах также говорит о наличии аутокринной регуляции подо-цитов в норме и при повреждении. Рецепторы к VEGF-А (1 и 2-го типа) экспрессируются также эндотелиальными клетками пре- и постгломерулярных сосудов [29].
V. Eremina и соавт. на модели мышей с полным отсутствием VEGF в подоцитах показали, что эти животные погибают от почечной недостаточности в течение 18 ч после рождения. В клубочках этих мышей не формируется фильтрационный барьер вследствие недостаточной выживаемости и дифференциации эндотелиальных клеток. У мышей с гетерозиготным носительством мутации гена VEGF отмечались развитие протеинурии, эндотелиоза и аваскулярных клубочков [30].
Нарушение фосфорилирования нефрина при дефиците VEGF ослабляет связывание нефрина с подоцином, приводит к отщеплению экстрацеллюлярной части молекулы неф-рина от мембраны подоцита и разрушению щелевой диафрагмы. Повреждение эндотелия и подоцитов со снижением экспрессии белков щелевой диафрагмы и возникновением протеинурии при дефиците VEGF впервые показано у женщин с преэклампсией [31].
Нарушение функции почек
Ингибирование VEGFA-VEGFR2 сигнального пути имеет различные эффекты по принципу отрицательной обратной связи. При лечении антиангиогенными препаратами (анти-VEGF-лиганд) VEGFA, вырабатываемый подоцитами, не может связаться с подоцитарным или эндотелиальным VEGFR2 (на схеме Х). Это ведет к активации NF-kB в эндотелии и подоцитах, что вызывает увеличение экспрессии CFH и активацию системы комплемента (рис. 2, см. на цветной вклейке).
Нарушения функции почек описаны в литературе даже при несистемном введении антиангиогенных препаратов [32]. Так, Scott и соавт. в своем исследовании описали снижение скорости клубочковой фильтрации у 3 пациентов после ин-травитреального введения бевацизумаба [33]. I. Georgalas и соавт. представили 2 случая почечной недостаточности после интравитреального введения ранибизумаба (антитела к VEGF-A) и бевацизумаба, которые потребовали проведения гемодиализа [34]. Похожие клинические случаи описали P. Khneizer и соавт. и E. Morale и соавт. [35, 36]. E. Morale и соавт. наблюдали ухудшение почечной функции у пациента с морфологически подтвержденной диабетической нефропа-тией после интравитреального введения ранибизумаба [36].
Данные морфологических исследований
Биопсия почки при развитии протеинурии и АГ после применения антиангиогенных препаратов проводится крайне редко, по-видимому, из-за потенциальной обратимости протеинурии после отмены препарата. Наиболее распространенными морфологическими изменениями в ткани почки являются набухание эндотелия и тромботическая микроангиопатия (ТМА), свидетельствующие о преимущественном поражении сосудистого русла почек [37-40].
ТМА характеризуется сочетанием острых тромбозов, отека эндотелиальных клеток с отслойкой от базальной мембраны, утолщением сосудистой стенки с хроническими
изменениями, включающими фиброзную гиперплазию интимы, артерио- и артериолосклероз и организующиеся тромбы с реканализацией, что в конечном итоге приводит к фиброзной окклюзии пораженных сосудов и может вызвать ишемическую атрофию коркового слоя почек [41]. Клинически ТМА почек проявляется микроангиопатиче-ской гемолитической анемией, тромбоцитопенией, АГ, появлением мочевого синдрома (протеинурии и эритроциту-рии) и нарушением функции почек вплоть до острого почечного повреждения. В большинстве случаев у пациентов, получающих анти-VEGF-терапию, ТМА, по-видимому, ограничивается почечной тканью, однако имеются отдельные клинические наблюдения системной ТМА, в том числе при местном интравитреальном введении антиангиогенных препаратов.
Часто признаки ТМА сочетаются с повреждениями по-доцитов и щелевой диафрагмы. Так, при морфологическом исследовании биопсийного материала почек мышей после применения бевацизумаба отмечены разрывы щелевой диафрагмы. При иммуногистохимическом исследовании подтверждено снижение экспрессии нефрина [42]. Y. Shimamura и соавт. опубликовали клинический случай ТМА у пациента с немелкоклеточным раком легкого [43]. Через 1 мес применения бевацизумаба у больного развились АГ и нефротический синдром. Из лабораторных исследований обращали на себя внимание микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и протеинурия нефротиче-ского уровня в сочетании с выраженной гематурией. При морфологическом исследовании биоптата почки отмечались два варианта изменений - повреждение эндотелия и подоци-тов с отложениями электронно-плотных депозитов в суб-эндотелиальных слоях. При отмене бевацизумаба признаки почечного повреждения регрессировали в течение 6 мес.
T. Fujii и соавт. описали 5 случаев нефротического синдрома после введения 1-2 доз рамуцирумаба [44]. Продолжительность лечения до появления нефротического синдрома составила от 21 до 112 (в среднем 46) дней. Кроме того, у всех пациентов нефротический синдром сочетался с АГ и гематурией [45]. После отмены препарата клиническое улучшение в среднем наступало через 3,6 мес, у 2 пациентов сохранялась протеинурия. Этим пациентам выполнена биопсия почек. При световой микроскопии выявлена картина мембранопролиферативного гломерулонефрита [46]. R. Ya-mada и соавт. описали клинический случай развития ТМА у пациентки на фоне терапии колоректального рака беваци-зумабом в течение года, а затем двумя курсами рамуциру-маба. У пациентки развился нефротический синдром с на-
рушением функции почек. При морфологическом исследовании биоптата почки выявлены удвоение контура базаль-ных мембран, фибриновые тромбы в просвете капилляров, мезангиолизис. При иммунофлуоресценции выявлены отложения иммуноглобулина (Ig)M, фибриногена и C1q в мезан-гии и гломерулярной базальной мембране (ГБМ). Электронная микроскопия показала диффузное набухание эндотелия с облитерацией просвета капилляров. Функции почек, уровень тромбоцитов и альбумина нормализовались через 6 нед перерыва в лечении [47].
Морфологические варианты нефропатии, которые документированы у пациентов, получающих терапию антиангио-генными препаратами, включали острый интерстициальный нефрит [48], очаговый сегментарный гломерулосклероз и ТМА [49]. Встречаются описания фокального сегментарного гломерулосклероза и мембранопролиферативного гло-мерулонефрита [50]. Описаны случаи развития ТМА почек после введения ранибизумаба в стекловидное тело [51] и болезни минимальных изменений после введения бевацизумаба [52]. О развитии болезни минимальных изменений у 4 пациентов после введения бевацизумаба сообщает R. Hanna и соавт. [53]. Учитывая возможные несоответствия клинической картины - минимальных клинических проявлений и тяжелой почечной патологии, выявленной при биопсии, можно предположить, что проведение биопсии почки целесообразно даже у больных со стертыми клиническими проявлениями.
Заключение
Нефротоксичность антиангиогенных препаратов в большинстве случаев проявляется развитием тяжелой АГ, проте-инурией и нарушением функции почек, реже развивается нефротический синдром. Среди больных с выраженными клиническими проявлениями (высокой гипертензией, проте-инурией или нефротическим синдромом) наиболее частыми морфологическими вариантами являются ТМА, однако встречаются описания фокально-сегментарного гломеруло-склероза, нефрита с полулуниями, мембранозной нефропа-тии, болезни минимальных изменений и интерстициального нефрита. Учитывая возможность несоответствия клинической картины и тяжести морфологических изменений в ткани почки у больных, получающих антиангиогенные препараты, желательно проведение биопсии почки, особенно если результаты могут повлиять на тактику дальнейшего лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Светозарский Н.Л., Артифексова А.А., Светозарский С.Н. Фактор роста эндотелия сосудов: биологические свойства и практическое значение (обзор литературы). Journal of Siberian Medical Sciences. 2019;4:4-11 [Svetozarskiy N, Artifeksova A, Svetozarskiy S. Vascular endothelial growth factor: biological features and practical significance (literature review). Journal of Siberian Medical Sciences. 2019;4:4-11 (In Russ.)].
2. Eremina V, Jefferson J, Kowalewska J. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med. 2008;358(11):1129-36. doi: 10.1056/NEJMoa0707330
3. Niu G, Chen X. Vascular Endothelial Growth Factor as an Anti-angio-genic Target for Cancer Therapy. Cur Drug Targets. 2010;11(8):1000-17. doi: 10.2174/138945010791591395
4. Мещеряков А.А. Антиангиогенная терапия диссеминированного ко-лоректального рака. Современная онкология. 2003;15(3):12-5 [Mes-
heryakov A. Antiangionenic therapy of disseminated colorectal cancer. Journal of Modern Oncology. 2003;15(3):12-5 (in Russ.)].
5. Трякин А.А. Таргетная терапия колоректального рака, рака желудка и поджелудочной железы. Практическая онкология. 2010;11(3):143-50 [Tryakin A. Target therapy of colorectal, gastric and pancreatic cancers. Practical oncology. 2010;11(3):143-50 (In Russ.)].
6. Giantonio B, Catalano P, Meropol N. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;20:1539-44. doi: 10.1200/JC0.2006.09.6305
7. Pastorino A, Di Bartolomeo M, Maiello E, et al. Aflibercept Plus FOLFIRI in the Real-life Setting: Safety and Quality of Life Data From the Italian Patient Cohort of the Aflibercept Safety and Quality-of-Life
Program Study. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):e457-e470. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.002
8. Tabernero J, Takayuki Y, Cohn A. Ramucirumab versus placebo in combination with second- line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with be-vacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16:e262. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70127
9. Toriu A, et al. Renal-Limited Thrombotic Microangiopathy due to Be-vacizumab Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: A Case Report. Case Rep Oncol. 2019;12:391-400. doi: 10.1159/00050071
10. Maitland M, Bakris G, Black H, et al. Initial assessment, surveillance, and management of blood pressure in patients receiving vascular endot-helial growth factor signaling pathway inhibitors. J Natl Cancer Inst. 2010;102:596-604. doi: 10.1093/jnci/djq091
11. Vaidya V, Ozer J, Frank D, et al. Kidney Injury Molecule-1 Outperforms Traditional Biomarkers of Kidney Injury in Multi-site Preclinical Bio-marker Qualification Studies. Nat Biotechnol. 2010;28(5):478-85. doi: 10.1038/nbt.1623
12. Arnold D, Fuchs C, Tabernero J, et al. Meta-analysis of individual patient safety data from six randomized, placebo-controlled trials with the antiangiogenic VEGFR2-binding monoclonal antibody ramucirumab. Ann Oncol. 2017;28:2932-42. doi: 10.1093/annonc/mdx514
13. Qi W, Shen Z, Tang L. Risk of Hypertension in Cancer Patients Treated with Aflibercept: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Drug Investig. 2014;34:231-40. doi: 10.1007/s40261-014-0174-5
14. Feldman D, Baum M, Ginsberg M, et al. Phase I trial of bevacizumab plus escalated doses ofsunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27:1432-9. doi: 10.1200/JC0.2008.19.0108
15. Azad N, Posadas E, Kwitkowski V, et al. Combination targeted therapy with sorafenib and bevacizumab results in enhanced toxicity and antitumor activity. J Clin Oncol. 2008;26:3709-14. doi: 10.1200/JC0.2007.10.8332
16. Wu S, Chen J, Kudelka A, et al. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2008;9:117-23. doi: 10.1016/j.eururo.2018.05.002
17. Gupta S, Parsa V, Heilbrun L, et al. Safety and efficacy of molecularly targeted agents in patients with metastatic kidney cancer with renal dysfunction. Anticancer Drugs. 2011;22:794-800. doi: 10.1097/CAD.0b013e328346af0d
18. Miura S, Fujino M, Matsuo Y, et al. Nifedipine-induced vascular endot-helial growth factor secretion from coronary smooth muscle cells promotes endothelial tube formation via the kinase insert domain-containing receptor/fetal liver kinase-1/NO pathway. Hypertens Res. 2005;28:147-53. doi: 10.1291/hypres.28.147
19. Dirix LY, Maes H, Sweldens C. Treatment of arterial hypertension (AHT) associated with angiogenesis inhibitors. Ann Oncol. 2007;18:1121-2. doi: 10.1093/annonc/mdm205
20. Sugimoto H, Hamano Y, Charytan D, et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria. J Biol Chem. 2003;278:12605-8. doi: 10.1074/jbc.C300012200
21. Eremina V, Sood M, Haigh J, et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest. 2003;111(5):707-16. doi: 10.1172/JCI17423
22. Zhu X, Wu S, Dahut W, Parikh C. Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab, an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2007;49:186-93. doi: 10.1053/j.ajkd.2006.11.039
23. Yang J, Haworth L, Sherry R, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 2003;349:427-34. doi: 10.1056/NEJMoa021491
24. Patel T, Morgan J, Demetri G, et al. A preeclampsia-like syndrome characterized by reversible hypertension and proteinuria induced by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and sorafenib. J Natl Cancer Inst. 2008;100:282-4. doi: 10.1093/jnci/djm311
25. Miller K, Chap L, Holmes F, et al. Randomized phase III trial of cape-citabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:792-9. doi: 10.1200/JC0.2005.05.098
26. Мещеряков А.А. Лечение и профилактика побочных эффектов анти-ангиогенной терапии у больных метастатическим колоректальным раком. Рос. онкологический журн. 2017;22(3):164-8 [Mesheryakov A. Treatment and prophylaxis of adverse events of antiogenic therapy in patients with colorectal cancer. Russian oncological journal. 2017;22(3):164-8 (In Russ.)]. doi: 10.18821/1028-9984-2017-22-3-164-168
27. Eremina V, Baelde H, Quaggin S. Role of the VEGF - a signaling pathway in the glomerulus: evidence for crosstalk between components of the glomerular filtration barrier. Nephron Physiology. 2007;106(2):32-7. doi: 10.1159/000101798
28. Maynard S, Min J, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111(5):649-58. doi: 10.1172/JCI17189
29. Abrahamson D. Glomerulogenesis in the developing kidney. Semin Nephrol. 1991;4(11):375-89.
30. Eremina V, Sood M, Haigh J, et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest. 2003;111(5):707-16. doi: 10.1172/JCI17423
31. Hara A, Wada T, Furuchi K, et al. Blockade of VEGF accelerates pro-teinuria via decrease in nephrin expression in rat crescentic glomerulo-nephritis. Kidney Int. 2006;69(11):1986-95. doi: 10.1038/sj .ki.5000439
32. Hanna R, et al. Nephrotoxicity induced by intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors: emerging evidence. Kidney Int. 2019;96(3):572-80. doi: 10.1016/j.kint.2019.02.042
33. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, et al. A phase II randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2007;114(10):1860-7. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.05.062
34. Georgalas I, Papaconstantinou D, Papadopoulos K, et al. Renal Injury Following Intravitreal Anti-VEGF Administration in Diabetic Patients with Proliferative Diabetic Retinopathy and Chronic Kidney Disease -A Possible Side Effect? Cur Drug Safety. 2014;9:156. doi: 10.2174/1574886309666140211113635
35. Khneizer P, Gebran T, Al-Taee M, et al. Self-limited membranous ne-phropathy after intravitreal bevacizumab therapy for age-related macular degeneration. J Nephropathol. 2017;6(3):134-7. doi: 10.15171/jnp.2017.23
36. Morale E, Moliz C, Gutierrez E. Renal damage associated to intravitreal administration of ranibizumab. Nefrología (English Edition). 2017;37(6):653-5. doi: 10.1016/j.nefroe.2017.10.007
37. Eremina V, Quaggin S. Biology of anti-angiogenic therapy-induced thrombotic microangiopathy. Semin Nephrol. 2010;30:582-90. doi: 10.1016/j.semnephrol.2010.09.006
38. Horowitz J, Rivard A, van der Zee R, et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor produces nitric oxide-dependent hypotension. Evidence for a maintenance role in quiescent adult endothelium. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:2793-800. doi: 10.1161/01.atv.17.11.2793
39. Bollee G, Patey N, Cazajous G, et al. Thrombotic microangiopathy secondary to VEGF pathway inhibition by sunitinib. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:682-5. doi: 10.1093/ndt/gfn657
40. Izzedine H, Brocheriou I, Deray G, Rixe O. Thrombotic microangiopathy and anti-VEGF agents. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:1481-2. doi: 10.1093/ndt.gfl565
41. Estrada C, Maldonado A, Mallipattu S. Therapeutic Inhibition of VEGF Signaling and Associated Nephrotoxicities. JASN. 2019;30(2):187-200. doi: 10.1681/ASN.2018080853
42. Vicky B, Katarina M, David K. Thrombotic Microangiopathy and the kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(2):300-17. doi: 10.2215/CJN.00620117
43. Shimamura Y, Maeda T, Takizawa H. Bevacizumab-induced thrombotic microangiopathy and nephrotic syndrome. Clin Exp Nephrol. 2019;23:142-3. doi: 10.1007/s10157-018-1596-9
44. Fujii T, Kawaasoe K, Tonooka A, et al. Nephrotic syndrome associated with ramucirumab therapy. A single-center case series and literature review. Medicine (Baltimore). 2019;98(27):e16236. doi: 10.1097/MD.0000000000016236
45. Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol. 2009;20:807-15. doi: 10.1093/annonc/mdn713
46. Pfister F, Amann K, Daniel C, et al. Characteristic morphological changes in anti-VEGF therapy-induced glomerular microangiopathy. Histo-pathology. 2018;73(6):990-1001. doi: 10.1111/his.13716
47. Yamada R, Okawa T, Matsuo K, et al. Renal-limited thrombotic microangiopathy after switching from bevacizumab to ramucirumab: a case report. BMC Nephrol. 2019;20(1):14. doi: 10.1186/s12882-018-1194-9
48. Khurana A. Allergic interstitial nephritis possibly related to sunitinib use. Am J Geriatr Pharmacother. 2007;5:341-4. doi: 10.1186/s12882-018-1194-9
49. Nasr S, Snyder R, Bhagat G, Markowitz G. Chronic lymphocytic leukemia and cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int. 2007;71:93. doi: 10.1038/sj.ki.5001891
50. Costero O, Picazo M, Zamora P, et al. Inhibition of tyrosine kinases by sunitinib associated with focal segmental glomerulosclerosis lesion in
addition to thrombotic microangiopathy. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:1001-3. doi: 10.1093/ndt/gfp666
51. Pellé G, Shweke N, Duong Van Huyen J, et al. Systemic and Kidney Toxicity of Intraocular Administration of Vascular Endothelial Growth Factor Inhibitors. Am J Kidney Dis. 2011;579(5):756-9. doi: 10.1053/j.ajkd.2010.11.030
52. Valdivia M, Mendoza M, Toro Prieto T, et al. Relapse of minimal change disease nephrotic syndrome after administering intravitreal bevacizu-mab. Nefrologia (English Edition). 2014;34(3):373-424. doi: 10.3265/Nefrologia.pre2014Mar.12388
53. Hanna R, Lopez E, Wilson J, et al. Minimal change disease onset observed after bevacizumab administration. Clin Kidney J. 2016;9(2):239-44. doi: 10.1093/ckj/sfv139
Поступила 17.03.2020
