CC BY
20
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
© Коллектив авторов, 2012
О.Е. Гуревич, О.И. Ярошевская, М.М. Гаджиалиева, Л.А. Пронина, Н.Н. Шевченко
НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ В НЕСПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫХ ОТДЕЛЕНИЯХ МНОГОПРОФИЛЬНОЙ БОЛЬНИЦЫ
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Морозовская ДКБ, Москва
Цель настоящей работы — дать характеристику больным с нефротическим синдромом (НС), поступавшим в неспециализированные терапевтические отделения Морозовской клинической больницы в 2002—2012 гг. и выделить среди них категории, требующие углубленного обследования в специализированных центрах. Из 71 больного с НС, поступавших в 2002—2012 гг. в неспециализированные отделения МДКБ, большинство (61) составили дети с гормоночувствительным НС (ГЧНС) без гормонозависмости. В качестве больных, требующих максимально раннего направления в специализированные центры, выделены следующие категории: 1) больные с инфантильным НС, которым нежелательно назначение глюкокортикостероидов (ГКС) до проведения морфобиоптического исследования; 2) больные, не ответившие на терапию ГКС в дебюте заболевания; 3) дети с ранним рецидивом ГЧНС (<2 недель после отмены ГКС). У последней категории больных необходимо максимально рано ставить вопрос о коррекции поддерживающей терапии, чтобы избежать длительного приема малых доз ГКС.
Ключевые слова: нефротический синдром, дети, инфантильный НС, гормонорезистентный НС, гормонозависимый НС, глюкокортикостероиды.
Objective: to characterize different types of patients with nephrotic syndrome (NS) hospitalized into non-special units of Moscow Morozov children hospital in 2002-2012 and select categories of patients need in detail examination in special nephrological centers. Majority of children with NS, hospitalized in non-special units in 2002-2012 (61/71) were patients with steroid- sensitive NS (SSNS) without steroid dependence. Next categories of NS patients were selected as need in maximal early hospital-ization in special centers: 1) patients with infantile NS, when steroid therapy before kidney biopsy is contraindicated; 2) children without response on initial steroid course; 3) patients with early relapse of SSNS (<2 weeks after steroids withdrawal). The last category of NS patients needs in early revision of maintenance therapy in order to avoid long-term courses of low doses of corticosteroids. Key words: nephrotic syndrome, children, infantile NS, steroid-resistant NS, steroid-depended NS, gluco-corticosteroids.
Нефротический синдром (НС) у детей продолжает оставаться актуальной клинической проблемой, несмотря на то, что диагностические критерии НС четко определены, подходы к лечению различных нефропатий с НС проверены многолетней клинической практикой и неоднократно опубликованы в различных руководствах, в том числе в Клинических Рекомендациях Союза
Педиатров России [1]. Вместе с тем актуальность проблемы НС определяется тем, что в его основе могут лежать самые различные нефропатии, требующие дифференцированного подхода к ведению таких больных [2]. Кроме того, опасности НС не исчерпываются возможностью прогрессирования нефропатии до терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН), но связаны с боль-
Контактная информация:
Ярошевская Ольга Ильинична - к.м.н., доц. каф. факультетской педиатрии № 1
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России
Адрес: 119049 г. Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9
Тел.: (495) 236-47-17, E-mail: [email protected]
Статья поступила 20.06.12, принята к печати 28.06.12.
шой потерей белка. Вследствие этого прогноз НС практически на 100% определяется эффективностью или неэффективностью иммуносупрессивной терапии, и до начала применения глюкокортико-идов (ГКС) летальность при НС была чрезвычайно высока [3, 4]. Однако иммуносупрессивная терапия (ГКС изолированно или в сочетании с алки-лирующими цитостатиками, ингибиторами каль-цинейрина), в свою очередь, связана с высоким риском побочных эффектов, особенно при частых рецидивах НС [3].
Дети с впервые развившимся НС госпитализируются, как правило, не в специализированные нефрологические центры, где возможно проведение морфобиоптического, иммунологического, генетического и других высокотехнологичных исследований, но в терапевтические отделения многопрофильных стационаров. Поэтому актуальной является задача своевременного выделения тех категорий больных, которые нуждаются в более углубленном обследовании и в специализированной высокотехнологичной помощи. В частности, неэффективность стандартного курса ГКС в дебюте требует решения вопроса о возможности имуносупрессивной терапии в принципе. При рецидивирующем течении гормоночувствитель-ного НС основную проблему представляют собой частые рецидивы, влекущие за собой необходимость длительной иммуносупрессивной терапии, когда прогноз определяется во многом именно побочными эффектами лечения.
Цель настоящей работы: дать характеристику больным с НС, поступавшим в терапевтические отделения раннего и старшего возраста Морозовской ДКБ в период с января 2002 г. по май 2012 г., и выделить среди них категории, требующие углубленного обследования и/или вызывающие у врача трудности в выборе тактики лечения.
За указанный период в различные неспециализированные отделения МДКБ (терапевтическое для детей старшего возраста, боксированное для детей раннего возраста и др.) были госпитализированы 40 детей с дебютом НС и 31 - с рецидивом НС. Ни у одного из этих больных не было данных
за вторичную природу НС, то есть отсутствовали признаки системного заболевания, не выявлялись симптомы и/или серологические маркеры текущих инфекционных заболеваний. Среди этих больных мы выделили следующие группы: инфантильный НС - 2 ребенка, гормонорезистентный НС (ГРНС) - 5 детей; у остальных 64 детей, то есть у подавляющего большинства, имел место гормо-ночувствительный НС (ГЧНС).
Дети с инфантильным НС (дебют НС у одного ребенка в 4 мес и у другого - в 8 мес) составили самую малочисленную, но в то же время самую проблемную группу больных. При дебюте НС до года вероятность болезни минимальных изменений, которая является причиной большинства случаев НС в более старшем возрасте, составляет менее 15%. В то же время велика вероятность того, что причиной НС являются генетические заболевания или внутриутробные инфекции [2].
Поэтому в обоих случаях решено было воздержаться от назначения традиционной терапии ГКС без проведения биопсии почки. После исключения внутриутробных инфекций как возможной причины НС оба ребенка были переведены в отделение нефрологии НЦЗД для проведения биопсии. Проведенное там морфобиоптическое исследование показало у одного ребенка изменения в клубочках по типу диффузного мезангиального склероза, что подтвердило оправданность воздержания от терапии ГКС. В другом случае изменения в клубочках по типу мезангиальной пролиферации дали основание для проведения терапии ГКС, после чего было достигнуто значительное снижение протеинурии.
Другую проблемную группу представляли собой дети с ГРНС. Все они были госпитализированы в МДКБ в связи с дебютом заболевания. Данные о больных представлены в таблице.
Гормонорезистентность у всех детей констатирована на основании отсутствия положительной динамики после как минимум 4 недель терапии ГКС в стандартной дозе 2 мг/кг (максимально 60 мг/сут). Однако уже исходно у этих больных можно было отметить ряд особенностей в клини-
Таблица
Больные с гормонорезистентым НС
Возраст манифестации НС Повышение АД Гематурия Азотемия Тип изменений в клубочках
11 лет - - + неизвестно
10 лет + + + неизвестно
11 лет + + - неизвестно
13 лет + + МЗП ГН1
9 лет + ++ МБП ГН2
1биопсия почки в отделении нефрологии МНИИ педиатрии, ремиссия после лечения ЦсА; 2биопсия почки в отделении нефрологии НЦЗД, быстрое прогрессирование с исходом в терминальную ХПН через 5 месяцев после дебюта.
ческих и лабораторных проявлениях заболевания. Обращает на себя внимание тот факт, что у всех этих детей НС манифестировал в среднем и старшем школьном возрасте. При этом в группе с ГЧНС доля тех, у кого первый эпизод НС развился в школьном возрасте, составила всего 14,3%. Практически у всех детей НС носил характер смешанного, при этом у большинства отмечено повышение АД. Особенностью клинической картины у этих детей было также стойкое повышение мочевины и креатинина, не корригирующееся после трансфузий альбумина, что исключало преренальный генез азотемии. Все эти данные уже исходно позволяли заподозрить, что в основе лежит не болезнь минимальных изменений, но другие варианты гломерулонефрита (ГН), что в 2 известных нам случаях полностью подтвердилось после проведения биопсии почки. В связи с неэффективностью стандартной терапии все дети с ГРНС были направлены в специализированные нефрологические отделения для коррекции терапии после уточнения морфологического варианта поражения клубочков.
Практически все дети с впервые развившимся НС поступали в стационар с выраженным отечным синдромом. Несмотря на то, что у всех больных с НС отмечалась типичная клиническая картина (снижение диуреза и отеки, постепенно нарастающие от легкой пастозности до анасарки), у 7 детей диагноз НС был поставлен только в терапевтическом отделении после получения анализа мочи. Отечный синдром расценивался на догоспитальном этапе как аллергический отек Квинке (2 ребенка), реактивный отек век при риносину-сите (2 ребенка), отек век как результат травмы орбиты (один ребенок), хотя сам распространенный характер отеков должен был бы исключить подобное предположение.
У 2 детей в дебюте НС было отмечено развитие абдоминального криза, что было ошибочно расценено как симптом острого аппендицита и привело к необоснованной лапаротомии. При этом наличие у ребенка отечного синдрома в момент поступления в стационар игнорировалось, и НС как причина абдоминального синдрома был заподозрен только в послеоперационном периоде при выявлении выраженной протеинурии. Ниже приводим выписку из истории болезни одного из этих детей.
Мальчик М.Г., 6 лет, страдает выраженной задержкой психомоторного и речевого развития. Поступил в хирургическое отделение МДКБ с жалобами на беспокойство, боли в животе, повторную рвоту, развившиеся остро в день обращения. При этом были проигнорированы данные анамнеза, указывающие на то, что в течение последних нескольких недель у мальчика отмечались отеки лица, конечностей и передней брюшной стенки. За несколько дней до госпитализации в МДКБ родители обращались к врачам в связи с отеками, но анализ мочи сделан не был, так как отеки были расценены
как аллергические. При поступлении в хирургическое отделение у ребенка отмечались отеки на лице, голенях, передней брюшной стенке, асцит, гидроторакс при АД 90/50 мм рт. ст. Мочился мало, моча была мутноватой и пенистой. Однако наличие болей в животе, напряжения брюшной стенки при пальпации и гиперлейкоцитоз 22 • 109/л в анализе крови привели к тому, что была проведена лапаротомия в связи с невозможностью исключить хирургическую патологию брюшной полости. Во время лапаротомии было обнаружено большое количество транссудата в брюшной полости, аппендикс не изменен. В послеоперационном периоде выявлены типичные лабораторные признаки НС: протеинурия 5,5 г/л при нормальном осадке мочи, тяжелая гипоп-ротеинемия и гипоальбуминения (27/10 г/л), гипер-холестеринемия (7,1 ммоль/л). Азотовыделительная функция почек не нарушена (креатинин сыворотки 51 мкмоль/л). Отечный синдром купирован после трансфузий 20% альбумина и внутривенного введения фуро-семида; в результате терапии преднизолоном 2 мг/кг в течение 6 недель достигнута полная ремиссия НС. При катамнестическом наблюдении в течение 15 месяцев ремиссия сохраняется.
Как можно заключить из данного клинического примера, у ребенка в момент поступления имела место типичная картина идиопатического НС (снижение диуреза и постепенно нарастающие отеки при нормальном АД), степень тяжести которого, определенную по уровню альбумина сыворотки, можно было расценить как крайне тяжелую. В данной ситуации (альбумин сыворотки <10 г/л) вероятность абдоминального нефротичес-кого криза, обусловленного активацией кинино-вой системы, спазмом сосудов кишечника и/или отеком поджелудочной железы, достаточно высока - свыше 20% [2]. Однако неосведомленность врачей о возможности подобного осложнения НС привела к тому, что его симптомы были расценены как симптомы острого аппендицита, несмотря на наличие типичной клинической картины НС.
Как было уже сказано выше, дети с ГЧНС составили подавляющее большинство наблюдаемых больных (64/71). Из них 28 человек после выписки находились под нашим наблюдением в консультативной поликлинике МДКБ (срок катамнеза от 12 месяцев до 10 лет) и неоднократно госпитализировались в случае рецидивов НС. Ни у одного из наблюдаемых больных за этот период не было отмечено развития вторичной гормоноре-зистентности при рецидиве НС, а также прогрес-сирования нефропатии со снижением функции почек. В связи с тем, что прогноз ГЧНС зависит от частоты рецидивов и, соответственно, от объема получаемой терапии и ее побочных эффектов, данные катамнестического наблюдения могут представлять интерес для выявления проблемных категорий больных.
Минимальный возраст манифестации НС в наблюдаемой группе был 17 месяцев, максималь-
ный - 15 лет. У 7 больных НС манифестировал в возрасте <3 лет, у 18 - в возрасте от 3 до 7 лет, у 2 - в 10 и 11 лет, у одного ребенка - в 15 лет. Таким образом, хотя нами выше было сказано о позднем дебюте НС как об одном из возможных предикторов гормонорезистентности, сам по себе, в отсутствии других прогностических критериев, дебют НС в среднем и старшем школьном возрасте вовсе не исключал гормоночувствительности.
Терапия в дебюте была у всех наблюдаемых больных стандартной и соответствовала рекомендациям Союза педиатров по лечению нефроти-ческого синдрома у детей [1]. Исчезновение про-теинурии отмечено в среднем на 15-й день лечения (7-21 день). По данным [5, 6], длительность первой ремиссии после отмены ГКС может служить предиктором дальнейшего течения ГЧНС. По нашим данным, ни у одного из состоявших под нашим наблюдением больных не было отмечено раннего рецидива (рецидив протеинурии в сроки <2 недель после отмены ГКС). В то же время у 11 детей срок первой ремиссии не превышал 3 месяцев, у 8 составил от 4 до 6 месяцев, что согласуется с литературными данными [3, 5, 6] о том, что большинство больных развивают рецидив в первые 6 месяцев после дебюта. В то же время у 4 детей продолжительность первой ремиссии превысила полгода, а у 5 продолжалась более года. У одного из них (ребенка с дебютом НС в возрасте 15 лет) рецидивов не зарегистрировано за 3 года наблюдения. Однако говорить о безрецидивном течении НС при ограниченном сроке катамнестического наблюдения приходится с осторожностью, поскольку никогда нельзя исключить вероятность позднего рецидива.
Из наблюдаемых нами в катамнезе детей в дальнейшем ни один не попадал под критерии часто рецидивирующего НС (4 рецидивов и более в год). Однако 3 рецидива в год отмечено у 7 детей. У большинства этих детей первая ремиссия была непродолжительной (1 месяц - у четырех и 2 месяца - у одного больного). У 2 больных первая ремиссия продолжалась 4 и 5 месяцев соответственно, и ни у одного из них срок первой ремиссии не превышал полугода.
С учетом того, что терапия ГКС при рецидиве составляла в среднем 3-4 недели в максимальной дозе + 6 недель в поддерживающей дозе, то есть с учетом времени отмены около 3 месяцев, данные больные были вынуждены большую часть времени принимать ту или иную дозу ГКС. Хотя ни у одного из этих больных на фоне приема ГКС не было отмечено серьезных побочных эффектов, у 5 детей при третьем рецидиве НС был проведен курс алкилирующего цитостатика (лейкеран 0,2 мг/кг в течение 8 недель). У 2 больных, у которых рецидивы индуцировались интеркуррентными заболеваниями, проводилась поддерживающая терапия левамизолом в дозе 1,75-2 мг/кг через
день длительно (6 и 12 месяцев). Следует, однако, отметить, что подобная коррекция поддерживающей терапии оказалась эффективной менее чем в половине случаев. Так, использование левамизола в течение 12 месяцев привело у одного ребенка к удлинению ремиссии до 2,5 лет (на момент написания статьи ремиссия сохраняется), однако в другом случае оказалось неэффективным. После терапии лейкераном частые рецидивы продолжались у 2 больных. В связи с этим эти 3 ребенка были направлены нами в специализированное нефрологическое отделение НЦЗД, где им проводилась терапия Циклоспорином А (2 ребенка) и Селлсептом (один ребенок).
Гормонозависимый НС (рецидив протеинурии на фоне снижения дозы ГКС или <2 недель после их отмены) имел место у 3 детей. Все они впервые поступили в МДКБ в связи с рецидивом НС после длительного лечения в других клиниках (2 детей поступили из различных регионов РФ и один ребенок поступил в эндокринологическое отделение МДКБ в связи с развитием сахарного диабета 1-го типа как сопутствующего заболевания). Анализ течения заболевания у этих больных выявил следующие особенности:
• у всех 3 детей после лечения первого эпизода НС имел место ранний рецидив протеинурии уже на фоне снижения дозы ГКС;
• у всех 3 больных после раннего рецидива доза ГКС повышалась не до лечебной (2 мг/кг), но до той минимальной дозы, на фоне которой проте-инурия исчезала;
• при последующих рецидивах протеину-рии доза повышалась также недостаточно (менее 2 мг/кг), отмена преднизолона была крайне медленной (по 1,25-2,5 мг в неделю) и занимала очень длительное время. В результате все 3 ребенка получали малые дозы ГКС непрерывно на протяжении ряда лет ( от 3 до 10 лет);
• у 2 детей не делались попытки применения альтернативной поддерживающей терапии (алки-лирующие цитостатики, ингибиторы кальциней-рина). У одного ребенка была проведена попытка назначения Селлсепта, оказавшаяся безуспешной.
По нашему мнению, особенности течения заболевания у данных больных диктовали необходимость постановки вопроса о коррекции терапии уже на ранних этапах, сразу же после констатации факта гормонозависимости. После обследования в МДКБ и выхода в ремиссию 2 ребенка направлены нами в отделение нефрологии НЦЗД. К настоящему моменту одному ребенку проведена биопсия почки, показавшая наличие минимальных изменений в клубочках, и назначена терапия Циклоспорином А. Один больной по рекомендации отдела нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургии получает в настоящий момент терапию алкилирующими цитостатиками (Эндоксан
2 мг/кг). В качестве примера подобного течения заболевания приводим выписку из истории ребенка с гормонозависимым НС.
Мальчик А.Е., 12 лет, проживает в Читинской области. Дебют НС в 2 года 10 месяцев с отеками и протеинурией 2,64 г/л. В ОДКБ г. Читы получал 20 мг преднизолона (около 1,3 мг/кг), продолжительность курса в дебюте неизвестна. В дальнейшем обострения отмечались неоднократно немедленно после попытки отмены гормонов (3-4 обострения каждый год). Мальчик практически непрерывно получал ГКС в течение 10 лет, при этом максимальная доза не достигала 2 мг/кг и принималась очень короткое время (не более 2 недель). Преднизолон был впервые полностью отменен в конце декабря 2011 г. Уже в начале января 2012 г. имел место очередной рецидив протеинурии. Направлен на консультацию в Москву. По тяжести состояния (про-теинурия 5 г/л, отеки) был экстренно госпитализирован в 23-е отделение МДКБ При поступлении отмечались выраженные отеки голени, передней брюшной стенки, мошонки. АД с тенденцией к гипертензии - 125/75 мм рт. ст. Обращали на себя внимание задержка роста (рост минус -1,73 SDS, физическое развитие соответствовало 10 годам), признаки экзогенного гиперкор-тицизма (матронизм, лунообразное лицо, ожирение, гипертрихоз, климактерический горб). Самочувствие не страдало. Проведенное лабораторное исследование подтвердило высокую активность НС: протеинурия 2,5 г/сут, общий белок/альбумины сыворотки 37/26 г/л соответственно, гиперхолестеринемия 13,9 ммоль/л. При этом азотовыделительная функция почек была сохранна (креатинин сыворотки 35 мкмоль/л, СКФ по формуле Шварца 140 мл/мин). Комплемент сыворотки не снижен (С3 - 139 мг/дл, С4 - 27,1 мг/дл).
Особенности течения заболевания у данного пациента (манифестация в раннем возрасте, рецидивирующее течение, нормальный уровень комплемента сыворотки и отсутствие снижения СКФ, несмотря на длительное течение заболевания и многократные обострения) позволяли с высокой вероятностью предположить, что в основе НС лежит болезнь минимальных изменений. Имеющаяся у ребенка склонность к гипертензии
была расценена как побочный эффект терапии ГКС. Терапия преднизолоном в дозе 60 мг позволила добиться ремиссии в течение 2 недель. Однако основной проблемой в данном случае являлась нежелательность назначения ГКС как средства поддерживающей терапии из-за имевшихся у больного проявлений стероидотоксичнос-ти, артериальной гипертензии и задержки роста. Была рекомендована госпитализация в отделение нефрологии НЦЗД для проведения биопсии почки и коррекции поддерживающей терапии.
Таким образом, анализ течения заболевания у больных с НС, поступающих на лечение в различные отделения многопрофильной клинической больницы, позволяет выделить следующие категории больных, нуждающихся в специализированной высокотехнологической помощи в условиях специализированного центра:
1) больные с ранним дебютом НС (до года). Подобные больные, в случае исключения вторичного НС на фоне внутриутробных инфекций, подлежат скорейшему направлению в специализированные центры, так как нуждаются не только в морфобиоптическом, но и в генетическом исследовании для исключения наследственных вариантов НС;
2) больные с отсутствием положительной динамики после 4-8 недель терапии ГКС. При этом такие особенности течения заболевания, как артериальная гипертензия и/или раннее стойкое снижение азотовыделительной функции почек, позволяют уже изначально заподозрить высокую вероятность гормонорезистентности и требуют скорейшего направления подобных больных на биопсию почки;
3) больные с ранним рецидивом протеину-рии. На наш взгляд, необходима выработка согласованной тактики ведения подобных больных, чтобы избежать длительной неконтролируемой терапии ГКС.
Все данные категории больных могут быть идентифицированы уже в начале заболевания, что поможет избежать длительного применения неэффективной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Нефротический синдром. Клинические рекомендации. Педиатрия. Под ред. А.А. Баранова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005: 107-128.
2. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. СПб.: из-во Санкт-Петербург, 2008: 598 с
3. Eddy AE, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. The Lancet. 2003; 3362: 629-639.
4. Игнатова М.С., Шатохина О.В. Диагностика и лечение
нефротического синдрома у детей: Руководство для врачей. М.: МИА, 2009: 287 с.
5. Bagga A, Mantan M. Pediatric nephrotic syndrome. Indian J. Med. Res. 2005; 112: 13-28.
6. Noer MS. Predictors of relapse in steroid-sensitive nephrotic syndrome. Southest Asian J. Trop. Med. Pub. Health. 2005; 36 (5): 1313-1320.
