CC BY
73
УДК 616.72-08
Т.Ю. НУРИАХМЕТОВА1, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА12
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138
Неэффективность терапии ингибиторами фактора некроза опухоли-а и возможные пути ее преодоления
Нуриахметова Татьяна Юрьевна — аспирант кафедры госпитальной терапии, тел. +7-937-526-29-41, e-mail: tatiana.afanaseva.ksmu@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-1902-4964
Абдулганиева Диана Ильдаровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии, тел. +7-987-296-27-68, e-mail: diana_s@mail.ru, ORCID ID: 0000-0001-7069-2725
Несмотря на совершившуюся революцию в лечении ревматических заболеваний, ингибиторы фактора некроза опухоли-a в 20-30% оказываются неэффективными. Предикторами первичной неэффективности считаются женский пол, низкий базовый уровень C-реактивного белка, гипоальбуминемия, курение и ожирение. К возможным причинам первичной неэффективности относят невозможность некоторых пациентов ответить на лечение из-за превалирования других воспалительных цитокинов в патогенезе заболевания либо фармакокинетических особенностей, а также выраженное воспаление или развитие осложнений, недостаточную дозировку препарата, генетические особенности и ранний иммуногенный эффект. Среди механизмов развития вторичной неэффективности рассматривают недостаточность активного препарата и иммуногенность, которая зависит от состояния иммунной системы пациента, генетической предрасположенности, нозологической формы, структуры препарата и режима лечения. На эффект вырабатываемых антилекарственных антител влияет их тип (транзиентный или персистирующий). Активно обсуждаемый в настоящее время терапевтический лекарственный мониторинг, требующий разработки стандартизированных методов измерения концентрации биологических агентов и антител к ним, возможно, займет важное место при принятии клинических решений для оптимизации и персонификации генно-инженерной терапии.
Ключевые слова: ингибиторы ФНО-a, первичная неэффективность, ускользание эффекта, терапевтический лекарственный мониторинг, антилекарственные антитела.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-8-72-80
(Для цитирования: Нуриахметова Т.Ю., Абдулганиева Д.И. Неэффективность терапии ингибиторами фактора некроза опухоли-а и возможные пути ее преодоления. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 7 (часть 2), C. 72-80)
T.Yu. NURIAKHMETOVA1, D.I. ABDULGANIEVA12
1Kazan State Medical University of the MH of RF, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012 2Republican Clinical Hospital of the Ministry of Healthcare of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064
Inefficacy of therapy with tumor necrosis factor a inhibitors and potential options for its overcoming
Nuriakhmetova T.Yu. — postgraduate student of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-937-526-29-41, e-mail: tatiana.afanaseva.ksmu@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-1902-4964
Abdulganieva D.I. — D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-987-296-27-68, e-mail: diana_s@mail.ru, ORCID ID: 0000-0001-7069-2725
Although tumor necrosis factor a inhibitors have revolutionized treatment of rheumatic diseases, they demonstrate inefficacy in 20-30% of cases. Predictors of primary failure include female gender, low baseline CRP level, hypoalbuminemia, smoking and obesity. The possible causes of primary inefficacy are inability of some patients to respond to the treatment due to prevailence of other inflammatory cytokines in the pathogenesis or to pharmacokinetic features, as well as significant inflammation or complications, insufficient drug dose, genetic features and early immunogenic effect. Among the mechanisms of secondary inefficacy, insufficiency of the active drug and immunogenicity are discussed, which depensd on immune system activity, genetic predisposition, nosology, drug structure and treatment regimen. The type of released anti-drug antibodies (transient or persistent) influences their effect. The currently actively discussed therapeutic drug monitoring, requiring development of standardized methods of measuring the level of biologic agents and anti-drug antibodies, will probably play an important role in clinical decision-making for optimizing and personification of biologic treatment.
Key words: TNF-a inhibitors, primary inefficacy, secondary failure, therapeutic drug monitoring, anti-drug antibodies.
(For citation: Nuriakhmetova T.Yu., Abdulganieva D.I. Inefficacy of tumor necrosis factor a inhibitors and potential options for its overcoming. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 7 (part 2), P. 72-80)
Для лечения ревматических заболеваний, в частности, ревматоидного артрита (РА) и спондилоар-тритов (СпА), рефрактерных к базисной противовоспалительной терапии (БПВП), в качестве первой линии генно-инженерной терапии рекомендованы ингибиторы фактора некроза опухоли a (иФНО-a): инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), цертоли-зумаб пегол (ЦЗП), голимумаб (гМб), этанерцепт (ЭТЦ)). В последнее время активно продвигаются биосимиляры, которые, возможно, позволят расширить выбор препаратов первой линии для лечения ревматических заболеваний. Однако, несмотря на произведенную революцию в лечении ревматических заболеваний, имеются определенные ограничения и спорные вопросы применения иФНО-a. Лишь 60-70% пациентов с РА и анкилозирующего спондилита (АС) достигают длительной клинической ремиссии [1]. Согласно данным мета-анализа регистров препаратов и баз данных центров здравоохранения, общая частота отмены терапии иФНО-a через 0,5, 1, 2, 3 и 4 года составляет 21, 27, 37, 44 and 52%, соответственно [2]. Выживаемость терапии к концу первого года лечения РА в Голландском исследовании составила 73% для АДА, 66% дли ИНФ и 74% для ЭТЦ без существенных различий между препаратами, основными причинами отмены лечения стали неэффективность и побочные эффекты (23%, 40% и 14%, соответственно) [3]. Выживаемость в течение первого года терапии ЦЗП при лечении СпА составляет 82,9% при монотерапии и 82,6% в комбинации с БПВП, а выживаемость ГМБ в течение 2 лет — 47,3% при лечение РА и 62,8% при лечении АС (p=0,032) [4]. Через 4 года от начала терапии вероятность продолжения приема иФНО-a, согласно данным Итальянского регистра GISEA пациентов с РА, составляет 42%, при этом выживаемость терапии ЭТЦ, ИНФ и АДА составила 51,4%, 37,6% и 36,4%, соответственно (p<0,0001) [5]. Лучшие результаты ЭТЦ в сравнении с другими иФНО-a в отношении частоты отмены при длительном лечении (3-4 года) продемонстрированы и в мета-анализе SoutoA. etal. (41% для ЭТЦ vs 46% и 52% для ИНФ и АДА, соответственно), при этом данные различия нивелируются при анализе более коротких периодов лечения [2]. При наблюдении за пациентами бразильского регистра BIOBADABRASIL в течение 4 лет были выявлены различия в длительности терапии иФНО-a пациентов с РА и АС: 47,5 месяцев (95% CI 45,65-49,36) vs63,1 месяца (95% CI 60,4-65,9) (p<0,001) [6].
Схожие данные обнаружены и при анализе испанского регистра BIOBADASER [7]. Biggioggero M. et al. выяснили, что 10-летняя выживаемость терапии иФНО-a первой линии составляет 23%, причем она выше у пациентов с СпА, чем с РА (30,5% versus 20,4%) [8].
Решение вопроса неэффективности генно-инженерных препаратов (ГИБП) — частая проблема в клинической практике. В настоящее время не существует общепринятых определений первичной и вторичной неэффективности, так же как и основанных на доказательствах рекомендаций по ведению биологической терапии на основании уровня лекарственного препарата в крови и иммуногенности.
Первичная неэффективность
В реальной клинической практике первичной неэффективностью (ПНЭ) часто называют отсутствие клинического улучшения в среднем после 2 инфу-зий, приводящее к отмене терапии [9]. В рандомизированных клинических исследованиях заключение о ПНЭ основывается на оценке объективных индексов (уменьшение индекса DAS28 <1,2 от исходного) в течение первых 12-16 недель лечения [10-12]. Как следствие, различия в определениях и длительности наблюдения приводят к большой вариабельности данных о распространенности ПНЭ иФНО^[9]. В среднем, несмотря на в целом довольно хорошие результаты исследований, первичный «не-ответ» наблюдается в почти 30% случаев, согласно данным клинических исследований, и до 20% в клинических наблюдениях [1].
Были выделены некоторые клинические факторы, способные предсказать возможное развитие ПНЭ, однако их применение на практике остается спорным. Так, среди пациентов с аксиальным СпА недостаточный первичный ответ на иФНО-a чаще наблюдался у пациентов женского пола (48 vs 27%, P=0,04), с большей функциональной недостаточностью (BASDAI 68 vs 42, P=0,001) и меньшим уровнем C-реактивного белка (СРБ) (50 vs 78%, P=0,008) [13]. К факторам, которые, как считается, повышают риск первичного «не-ответа», также относятся курение, ожирение, лабораторные признаки (гипоальбуминемия, уровень СРБ) [14]. Некоторые авторы также отмечают длительное течение заболевания (более 2 лет) как фактор риска неэффективности терапии, хотя, согласно результатам мета-анализа 2016 года, длительность заболевания была связана с отменой препарата из-за развития
побочных эффектов (HR 1,01, 95% CI 1,00-1,02), но не вследствие недостаточной эффективности [3]. Неполный ответ на иФНО-а наблюдается, когда препарата недостаточно для того, чтобы заблокировать избыточный фактор некроза опухоли а (ФНО-а) в сыворотке и тканях, следовательно, пациенты с тяжелым течением заболевания и выраженным системным воспалением могут нуждаться в более высоких дозах для достижения клинической эффективности.
Точный механизм развития ПНЭ пока неизвестен. К возможным причинам ПНЭ относят невозможность некоторых пациентов ответить на иФНО-а, выраженное воспаление или развитие осложнений, которые не позволят развиться полному ответу, и вероятная неадекватная терапия (недостаточные дозы) у части пациентов [15]. В первом случае возможными механизмами являются превалирование других воспалительных цитокинов в патогенезе заболевания либо различия фармакокинетических особенностей, механизма действия или проникновения в ткани различных иФНО-а [16]. Внутривенно вводимые иФНО-а сразу же попадают в центральный кровоток, в связи с чем имеют меньшую вариабельность в биодоступности препарата, чем препараты с другим путем введения. Однако возможно наличие особенностей клиренса препарата, например, у пациентов мужского пола и с более высоким индексом массы тела обнаружено ускоренное выведение препарата [17]. Выявлена корреляция между уровнем альбумина и СРБ в крови и скоростью выведения иФНО-а [18]. Поскольку эндогенная скорость катаболизма альбумина сильно коррелирует с катаболизмом иммуноглобулина G (IgG), гипоальбуминемия как хорошо известный маркер повышенного обмена белка, развивающегося вследствие хронического системного воспаления, сопровождается повышенной катаболической деградацией молекул IgG, а значит, и ускоренным выведением и снижением системного эффекта терапевтических доз иФНО-а [19]. Уровень СРБ прямо коррелирует со скоростью выведения моноклональ-ных антител (мАТ), хотя он является относительно неспецифическим индикатором системного воспаления и его уровень более вариабелен и контролируется большим количеством факторов, потому эта корреляция обычно не настолько выраженная, как с альбумином, и клинически чаще проявляется обратный эффект — более высокие исходные уровни СРБ являются предиктором лучшего клинического ответа на иФНО-а [18, 19].
Кроме того, предполагается роль генетической предрасположенности (например, мутации FAS-L и каспазы-9 в генах, связанных с апоптозом, NLRP3) или ранний иммуногенный эффект [20]. На сегодняшний день не разработаны четкие генетические предикторы первичных «неответчиков» на иФНО-а. Опубликовано множество работ, посвященных этой теме, однако многие генетические ассоциации необходимо валидизировать в разных когортах пациентов, и, кроме того, генотипирование пока недоступно в рутинной клинической практике. В качестве примера можно привести французское исследование, которое показало, что пациенты с РА и генотипом TNF308 G/G лучше отвечают на ИНФ, чем с генотипом A/A или A/G [21]. Согласно регистру артрита Norfolk (NOAR), локус HLA-DRB1 ассоциирован с ответом на лечение при РА, а также с предрасположенностью к заболеванию, рентгенологическим прогрессированием и смертностью [22].
Необходимо отметить, что генетические и эпигенетические предикторы ответа на лечение могут различаться в зависимости от применяемого иФНО-а.
При подозрении на ПНЭ необходимо удостовериться в отсутствии сопутствующих причин, способных имитировать или ухудшать активность заболевания. Так, Kossi S. et al. показали, что у 72% пациентов с недостаточным первичным ответом на иФНО-а в течение 3-4 месяцев от начала лечения в дальнейшем выявлялись другие причины, которые могли ухудшать симптоматику или имитировать обострение основного заболевания (остеоартроз, хронический распространенный болевой синдром или депрессия) [13]. Кроме того, у 13,4% пациентов с РА наблюдается фибромиалгия, которая ассоциирована с более плохими результатами DAS28 независимо от объективной активности РА, что затрудняет интерпретацию эффективности терапии основного заболевания [23].
На следующем этапе необходимо удостовериться в адекватности дозировки препарата и отсутствии признаков ранней иммуногенности с выработкой ADA. Кроме того, по мере прогрессирования заболевания возможно уменьшение роли ФНО-а и сдвиг в сторону других воспалительных цитокинов, на которые для полноценного контроля заболевания необходимо воздействовать препаратами с механизмом действия, отличным от иФНО-а [24].
Вторичная неэффективность и иммуноген-ность
Вторичная неэффективность (ускользание от ответа) (ВНЭ) относится к тем случаям, когда у пациента первоначально отмечалось клиническое улучшение во время или после индукции ИНФ, но позднее развился рецидив. Точных критериев ВНЭ пока не существует, хотя и предложено рассматривать в качестве ВНЭ повышение индекса DAS28 на более чем 0,6 в течение предшествующих 6 месяцев или повышение индекса активности заболевания EULAR [10, 11].
Ускользание от ответа может развиться в течение нескольких недель и лет после индукции терапии. Buch et al. продемонстрировали, что среди пациентов с РА с умеренным и хорошим ответом в соответствии с критериями EULAR, развившимся в течение 12 недель после индукции терапии ИНФ, дальнейшая отмена препарата происходила, в основном, в течение первого года (55%) и была связана преимущественно с потерей эффекта [25]. Согласно результатам анализа различных национальных и международных регистров, основной причиной отмены иФНО-а была недостаточная эффективность [3, 8]. Для профилактики ВНЭ необходим строгий отбор подходящих пациентов, регулярная терапия в соответствии с графиком и применение сопутствующей терапии иммуносупрессором, подавляющей иммуногенность.
Среди механизмов и факторов развития ВНЭ можно выделить те, которые связаны с особенностями течения заболевания и с самим препаратом. Во втором случае причиной может быть недостаточность активного препарата вследствие либо ускоренного распада и выведения, либо инактивации вырабатываемыми ADA. Распад и удаление иФНО-а из кровотока происходит, в основном, в ретикуло-эндотелиальной системе, в клетках которой экс-прессируются рецепторы Brambell (FcRn), ответственные за поддержание равновесия между IgG и альбумином [26]. Период полураспада IgG обратно
пропорционален концентрации, в результате чего при высоком содержании эндогенного IgG в случае хронического воспалительного заболевания период полураспада экзогенного иФНО-a может укорачиваться, что приводит к развитию ВНЭ у пациентов с выраженным воспалением.
Ключевую роль в развитии ВНЭ играет иммуно-генность: выработка ADA приводит к формированию иммунных комплексов, стимулирующих выведение препарата ретикулоэндотелиальной системой, снижая его эффективность [27, 28]. ADA могут негативно влиять на эффективность иФНО-a за счет связывания активного центра агента (т.е.прямого воздействия на способность иФНО-a связываться с мишенью), а также они могут связываться с участками мАТ, отличными от тех, что обуславливают их терапевтическую активность, таким образом, оказывая непрямое воздействие на их терапевтические свойства (в т.ч. изменяя фармакокинетику или вызывая конформационные изменения мАТ). Возможными последствиями выработки ADA к ГИБП является влияние на эффективность препарата (снижают возможность достижения минимальной активности заболевания или клинической ремиссии, вызывают необходимость назначения более высоких доз препарата) за счет изменения фар-макокинетики (усиления клиренса путём захвата иммунных комплексов структурами ретикулоэндотелиальной системы и пролонгирования периода полувыведения) и инактивирования препарата, на фармакобезопасность (гиперчувствительность 1, 3, 4 типов, нарушение толерантности — местных и системных аутоиммунных проявлений, кросс-реактивность с эндогенными аналогами, ауторе-активность), что способствуют развитию побочных эффектов, особенно, инфузионных реакций [29]. Согласно недавно опубликованному исследованию Nencini et al., значительное снижение уровня препарата в крови, раннее начало выработки ADA и, что более важно, их высокий уровень являются предикторами развития у пациентов реакций гиперчувствительности, причем в этой группе ADA выявлялись значительно чаще, чем у пациентов с недостаточной эффективностью (91,3% vs 35,3%, p<0,0001) [30]. Согласно мета-анализу Thomas et. al., ADA к биологическим препаратам снижают возможность клинического ответа при лечении РА на 27% и СпА на 18%; эти данные были получены, в основном, при анализе исследований ИНФ и АДА [31]. 57,1% пациентов с РА и АС с ADA к ИНФ были признаны неответчиками на лечение. Им более часто требовался переход на другой биологический препарат (ОР 11,43, 95% CI 1,08-120,93) и прекращение лечения (ОР 9,28, 95% CI 1,64-52,52) [32].
В исследованиях было показано, что при лечении СпА ADA к ИНФ образуются в 28,8%, к АДА — в 10,4% случаев, к ГМБ — 3,6%, к ЭТЦ — в 1,4%
[33]. Аналогично, при псориатическом артрите Ada к ИНФ наблюдались в 21% случаев, к АДА — 29%, при этом они статистически значимо коррелировали с низким терапевтическим уровнем препарата в крови и более высокими показателями активности
[34]. Согласно результатам мета-анализа иммуно-генности иФНО-a при аутоиммунных заболеваниях (РА, СпА и воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК)), ADA выявлялись у 25,3% (95% CI 19,532,3) пациентов, принимающих ИНФ, 14,1% (95% CI 8,6-22,3) получавших АДА, 6,9% (95 % CI 3,413,5) ЦЗП, 3,8% (95 % CI 2,1-6,6) ГМБ и 1,2% (95 % CI 0,4-3,8) ЭТЦ [31]. Что интересно, ADA к ЦЗП
были ассоциированы с более низкой концентрацией препарата, но не влияли на его эффект [35]. При сравнительном анализе среди иФНО-a наименее иммуногенным оказывается ЭТЦ (который содержит только человеческий белок и представляет собой гибридную молекулу), особенно при лечении АС, кроме того, образующиеся в небольшом проценте случаев (2%) ADA к нему не являются нейтрализующими и не влияют на уровень препарата в крови [36, 37].
Среди факторов, влияющих на иммуногенность, выделяют связанные с особенностями пациента и самим лечением. К первым относят высокую активность иммунной системы пациента, генетическую предрасположенность, а также нозологию. Так, у пациентов с РА и выработкой ADA на момент начала исследования наблюдались большая активность заболевания, чем у пациентов без ADA (DAS28 5,5 vs 5,1, p=0,01), высокий уровень СРБ, большая длительность заболевания и эрозивный артрит [38]. Имеются единичные публикации, предполагающие связь между генетическими факторами и формированием ADA, однако подтверждение такой связи затруднительно из-за большого количества пациентов, необходимых для данного типа исследования. В качестве примера можно привести недавно опубликованную работу Benucci et al. о корреляции между гаплотипами HLA и выработкой ADA у пациентов с ревматическими заболеваниями, а также исследование Bartelds et al. о влиянии полиморфизмов IL-10 на иммуногенность [39, 40]. Интересно отметить, что для различных нозологий выявлена разная степень иммуногенности иФНО-a. Так, в некоторых исследованиях выживаемость терапии ИНФ и АДА при СпА была выше, чем при РА, несмотря на то что при СпА чаще проводится монотерапия иФНО-a без применения сопутствующих имму-носупрессоров [8]. Аналогично, ADA-позитивность среди пациентов с псориазом и РА, леченными теми же ГИБП, реже выявляется у первых [41]. Подобные различия в выработке ADA могут быть связаны с различной степенью системного воспаления, которое, безусловно, значительно более выражено при РА, и усиленной пролиферацией B-клеток, способствующей продукции ADA [12]. Дальнейшее изучение пациент-специфических факторов, влияющих на формирование ADA, поможет врачам еще до начала лечения иФНО-a предсказывать, какие пациенты имеют больший риск иммуногенности.
К факторам, связанным с терапией иФНО-a, можно отнести структуру препарата, режим лечения и пути введения препарата. Способность индуцировать появление ADA непосредственно зависит от структуры молекулы. ИНФ — химерные мышино-человеческие IgG1 анти-ФНО-a мАТ, АДА — полностью рекомбинантные человеческие IgG1 анти-ФНО^-специфические мАТ, ГМБ — человеческие гамма-1 иммуноглобулин-к анти-ФНО-a мАТ. ЭТЦ по своей структуре представляет собой белок, состоящий из двух рецепторов ФНО-a с добавлением Fc-фрагмента человеческого IgG1. Известно, что химерные и гуманизированные молекулы, содержащие мышиный белок, более иммуногенны, чем белки, полностью идентичные человеческим; «полные» мАТ более иммуногенны, чем препараты, содержащие только фрагменты АТ или представляющие собой искусственные гибридные молекулы [42].
Предполагается, что фармакокинетические особенности мАТ могут влиять на иммуногенность.
Учитывая широкое представительство дендритных клеток в коже, считается, что подкожное пространство особенно «враждебно» к иммуногенным белкам, что делает подкожное введение более способным вызывать иммуногенный ответ в сравнении с внутривенным введением [43]. В опубликованной литературе недостаточно данных для сравнения клинической иммуногенности препаратов при внутривенном и подкожном введении. В недавно представленном обзоре L. Hamuro et al. из 6 ГИБП с доступными данными о частоте развития ADA при подкожном (ПК) и внутривенном введении у 4 наблюдалось повышенная иммуногенность при ПК введении, у остальных не выявлено существенных различий между двумя путями введения, при этом в целом частота выработки ADA была низкой (<15%), и они не влияли на эффективность и безопасность [44].
Режим лечения влияет на вероятность развития иммуногенности. Предполагается, что применение высоких доз иФНО-а , в частности, ИНФ, уменьшает его иммуногенность и индуцирует иммунологическую толерантность путем «истощения» иммунного ответа, а также ускорения выведения ADA из кровотока через формирование иммунных комплексов [27]. Эпизодическое лечение иФНО-а более имму-ногенно, чем систематическая терапия со строгим соблюдением схемы лечения. В связи с малым количеством данных о частоте иммуногенности при эпизодическом лечении иФНО-а при РА возможно экстраполирование результатов при других нозоло-гиях [45]. В исследовании Maser et al. пациентов с болезнью Крона было выявлено, что ADA чаще образуются при эпизодическом, а не регулярном поддерживающем лечении ИНФ (39% vs. 16%, P=0,036) [46]. Сопоставимые результаты получены в мета-анализе Lee et al. (45,8% vs 12,4%) [47]. Второй цикл лечения ИНФ после перерыва по крайней мере на 4 месяца повышает риск развития ADA в сравнении с первым циклом (69,2% vs 39,5%, p<0,05), при этом они появляются уже после первой инфузии [30].
Сопутствующая лекарственная терапия снижает степень иммуногенности [28]. Так, у пациентов, получаюших иФНО-а, сопутствующий прием мето-трексата ассоциирован со сниженной частотой формирования ADA (при РА OR0,20, 95% CI0,12-0,34, p<0,001; при АС 34,5% vs 11,1%, p=0,011) [48, 49]. Исследование эффективности ИНФ в монотерапии и в комбинации с низкими дозамии метотрек-сата у пациентов с Ра, опубликованное в 1998 году, ознаменовало начало комбинированного использования иФНО-а и метотрексата. В работе Colombel et al., оценивающей терапию ИНФ в сочетании с азатиоприном в сравнении с монотерапией одним из этих препаратов, наблюдались статистически значимо более высокие остаточные концентрации ИНФ в группе комбинированного лечения [50]. Однозначный вывод о положительном влиянии других синтетических БПВП сделать трудно из-за недостаточных доказательств.
При исследовании иммуногенности иФНО-а могут быть выделены два типа ADA: транзиентные и персистирующие. Определение транзиентных ADA остается спорным вопросом, однако наиболее часто этим термином обозначают ADA, выделяемые перед одной или двумя следующими друг за другом инфузиями, исчезающие при дальнейшем лечении без какого-либо эффекта на него. Известно, что пациенты с транзиентными ADA менее подверже-
ны риску отмены ИНФ из-за ускользания эффекта от терапии или реакциям гиперчувствительности в сравнении с пациентами с персистирующими ADA [51]. Sandborn et al. продемонстрировали отсутствие влияния транзиентных ADA на концентрацию ЦЗП и СРБ, в отличие от персистирующих ADA [52]. Выработка ADA независимо от нозологии и предшествующего лечения чаще начинается на ранних этапах — в течение первого года (первых 10 введений препарата) (среднее значение±SEM: 23,4±2,4 недель, 6-30 недели) [30]. Ungar et al. также обнаружили, что персистирующие ADA появляются преимущественно (90%) на первом году лечения, в то время как транзиентные Ada без каких-либо клинических последствий могут выделяться в течение всей длительности лечения ИНФ [53]. Таким образом, можно сделать вывод, что большинство положительных измерений ADA на поздних этапах лечения не отражают развитие иммуногенности. Аналогичные результаты были получены Nencini et al. — у половины пациентов, ADA негативных на момент 10-го введения ИНФ, во всех последующих пробах при длительном наблюдении ADA не выявлялись, что предполагает наличие постоянного регу-ляторного механизма [30]. Следовательно, уровень препарата и ADA следует тщательно контролировать в течение первого года лечения или после первой инфузии второго цикла ИНФ после перерыва, в то время как позднее риск формирования ADA остается низким независимо от нозологии [30].
Терапевтический лекарственный мониторинг
Терапевтический лекарственный мониторинг (therapeutic drug monitoring, TDM) представляет собой важный инструмент, помогающий корректировать и оптимизировать лечение, и основан на контроле концентрации препарата и ADA. TDM — часть так называемой индивидуализированной или персонифицированной медицины. Пока он не стал стандартом в реальной клинической практике, однако является хорошей альтернативой «медицине проб и ошибок» с ее риском оказания не оптимальной помощи с большими экономическими затратами в случае недостаточной эффективности ГИБП. Выделяют реактивный и проактивный TDM, проводимый превентивно или после развития ускользания эффекта, соответственно. Проактивный TDM приводит к лучшим клиническим исходам, включая большую выживаемость терапии иФНО-а, меньшее количество госпитализаций и меньший риск формирования ADA или серьезных инфузионных реакций.
Согласно рандомизмированному клиническому исследованию D'Haens et al., эмпирическое повышение дозы ИНФ на основании клинических симптомов не уступало по эффективности проактивному TDM [54]. В исследовании TAXIT TDM в фазе оптимизации с поддержанием остаточных концентраций ИНФ между 3-7 мкг/мл привел к более эффективному использованию препарата, а в поддерживающей фазе дозирование препарата эмпирически и на основании измерений концентрации ИНФ не различались по частоте достижения ремиссии через 1 год, однако меньше рецидивов наблюдалось во второй группе [55]. В реальной клинической практике, TDM является более экономически эффективным, чем эмпирическое повышение дозы пациентам, не ответившим на ИНФ [56].
Необходимо учитывать, что не существует абсолютного установленного терапевтического оста-
точного уровня препарата в крови, скорее, имеется интервал значений, меняющийся в зависимости от применяемого метода исследования концентрации препарата и антител к нему, тяжести заболевания и цели терапии (индукция или поддержание ремиссии, клинический, лабораторный или рентгенологический ответ). Для установления клинически значимого уровня ADA также требуется проведение рандомизированных исследований. Также не ясно, целесообразно ли проводить TDM во время фазы индукции терапии ГИБП. Пока TDM не валидизи-рован в проспективных исследованиях, однако он демонстрирует свою эффективность в ведении пациентов с первичным и вторичным «не-ответом», помогая определиться с тактикой. При условии разработки стандартизированных чувствительных и точных методов определения уровней препарата и ADA, способных отражать условия in vivo, TDM сможет экономически эффективно оптимизировать лечение и безопасность пациентов с неадекватным ответом на биологическую терапию иФНО-а [57]. Первый опыт применения TDM на практике представлен Стэнфордским детским центром воспалительных заболеваний кишечника, где разработали мобильный калькулятор дозировки ИНФ, учитывающий уровень СРБ, альбумина и кальпротектина, массу тела пациента, индексы активности заболевания, а также остаточный уровень препарата и концентрацию антител к ИНФ, и применили его у 49 пациентов, наблюдавшихся в течение 9 месяцев [58]. Лечение, основанное на результатах расчета мобильного калькулятора, привело к клинической и лабораторной ремиссии и снижению частоты формирования ADA.
В 2013 году S. Garces предложил алгоритм ведения пациентов с РА, получающих иФНО-а, предполагающий оценку иммуногенности и минимальной остаточной концентрации препарата [57]. Данный алгоритм применялся для принятия решения о необходимости изменения дозы и временных интервалов между введениями препарата (интенсификация, редукция или прекращение терапии), о переходе на альтернативный иФНО-а и переключении на другой класс ГИБП. Спустя год у пациентов, леченных в соответствии с предложенным алгоритмом, наблюдалась большая вероятность достижения ответа (OR=7,91, p<0,001, 95% CI 3,2719,13) и низкой активности заболевания (OR=9,77, p<0,001, 95% CI 4,69-20,37).
Некоторые авторы предлагают контролировать лишь концентрацию препарата без сопутствующего измерения уровня ADA, утверждая, что неожиданно низкие концентрации препарата уже предполагают наличие ADA, однако необходимо помнить, что, помимо ADA, существуют и другие причины низких уровней биологических препаратов в сыворотке, включая неправильное хранение препарата, плохой комплаенс, увеличение интервала между введениями и, следовательно, более поздний забор образцов крови, индивидуальные различия в удалении препарата, не связанные с ADA. Если не учитывать эти факторы и, ориентируясь лишь на уровень иФНО-а в крови, повышать дозировку, то возникает риск продолжения дорогостоящего и, вероятнее всего, неэффективного лечения, способного привести к серьезным побочным эффектам. На данный момент существуют примеры того, как рутинное измерение ADAможет изменить клиническую практику. С начала применения шведскими неврологами анализа на нейтрализующие Ada против интерферона pi
у пациентов с рассеянным склерозом в 2003 году, распространенность ADA существенно снизилась с 32% до 19% в 2009 году, вероятно, благодаря смене лечения при наличии критических уровней ADA и разработке менее иммуногенных препаратов интерферона Р1 [59].
Если при неэффективности препарата выявляется субтерапевтический уровень препарата без антител к препарату (antiTNF-/ADA-) или с низким его уровнем, одной из стратегий для достижения ответа может быть повышение дозы и/или сокращение интервалов между введениями. Согласно Afif et al., такая тактика приводила к клиническому ответу у 86% пациентов с ВЗК, в то время как при замене на другой иФНО-a клинический ответ наблюдался только в 33% случаев [60]. Также предложена тактика ре-индукции, которая заключается в повторном проведении индукционной фазы терапии иФНО-a. Тактика ре-индукции перед возвратом к поддерживающей терапии в сравнении с сокращением интервалов между введениями продемонстрировала сопоставимую активность заболевания и частоту отмены препарата через 1 год (p=0,27), однако оказалась значительно более экономически выгодной [61].
В случае выявления антител к препарату и низкой концентрации препарата (antiTNF-/ADA+), рекомендуется переключение на другой иФНО-a с сопутствующим назначением иммуносупрессора или на ГИБП с иным механизмом действия и, возможно, менее иммуногенный. Успех переключения на другой иФНО-a был продемонстрирован в нескольких исследованиях и регистрах. Среди возможных причин эффективности второго иФНО-a рассматриваются различия в молекулярной структуре, иммунологическом действии, иммуногенности и фар-макокинетике [10]. Однако в некоторых случаях наблюдалось снижение вероятности положительного эффекта. Так, по данным регистра DANBIO, среди пациентов с Ас второй иФНО-a был эффективен лишь в 37% случаев, а третий — в 30%, причем прогрессивно уменьшалась длительность лечения данными препаратами.
Если же уровень иФНО-a адекватный, то вероятность ответа на второй препарат с тем же механизмом действия мала (согласно Yanai et.al., при концентрации ИНФ >3,8 мкг/мл и АДА >4,5 мкг/мл пациенты не отвечали на повышение дозы или перевод на другой иФНО-a со специфичностью 90%), и рекомендуется заменить класс ГИБП [20, 57]. При частичном ответе на иФНО-a можно рассмотреть добавление иммуносупрессора (например, мето-трексата).
TDM эффективен не только для решения проблемы неэффективности иФНО-a, но и для снижения риска избыточного лечения иФНО-a. Так, l'Ami M.J., et al. показали, что у пациентов с РА с высокой концентрацией АДА в сыворотке можно увеличить интервалы между введениями до трех недель без потери эффекта [62].
Методы исследования концентрации иФНО-а и ADA
Для определения концентрации препарата чаще всего применяются методы твердофазного имму-ноферментный анализ (ИФА), однако существуют и другие методы: радиоиммунный анализ (РИА), жидкофазный ИФА, гомогенный анализ изменения подвижности (HMSA), а также анализ репортерно-го гена, способный одновременно измерять кон-
центрацию разных иФНО-а [29, 63]. Судить об их преимуществах, практичности применения, чувствительности и специфичности сложно из-за отсутствия стандартизации, большой вариабельности результатов исследований и малого количества публикаций. Прямые сравнения разнообразных методов не выявили преимуществ твердофазных или жидкофазных методов, однако, принимая во внимание стоимость и объем работы, можно выделить твердофазные методы, которые более доступны, имеют высокую пропускную способность и низкую стоимость. Оптимальной остаточной сывороточной концентрацией ИНФ, определяемой методом твердофазного ИФА, считается 1-5 мг/л, для АДа — 5-8 мг/л, для ЭТЦ — 1,8-4,6 мг/л [27, 64].
Наиболее часто применяемым методом исследования концентраций ADA в сыворотке является твердофазный ИФА. Методы прямой и непрямой ИФА относительно недорогие, однако они могут быть подвержены ложноположительным результатам и неспецифическому связыванию.Улучшенные методы включают неконкурентный ИФА, антигенс-вязывающий RIA и HMSA (жидкофазные методы), хотя каждый из них имеет свои недостатки: при первом возможна интерференция с препаратом, в результате чего измерение ADA обычно затруднено при определяемых уровня препарата, и не определяются IgG4 ADAк АДА, применение второго способа ограничено его сложностью, радиоактивными реагентами и длительным периодом инкубации, а также затруднено при высоких концентрациях в сыворотке ревматоидного фактора [27, 29, 63]. Также были разработаны модификации данных методов для выделения лишь нейтрализующих ADA, однако на данный момент, учитывая влияние не нейтрализующих ADA на фармакокинетику препаратов и, соответственно, их эффективность, неизвестно, насколько важно выделение данных типов ADA в клинической практике.
Методы со сниженной чувствительностью к интерференции с препаратом (RIA, комбинированный с антиидиотипическим антигенсвязывающим тестом со сдвигом pH, модификации HMSA) могут определять ADA независимо от уровня препарата (total ADA), однако этот метод применялся лишь в единичных исследованиях, результаты которых опубликованы на сегодняшний день [63]. Способность определять ADA в присутствии препарата особенно важна для биологических агентов, назначаемых регулярно с небольшими интервалами (например, АДА каждые две недели), в остальных случаях клиническая значимость определения низких концентраций ADA, не выявляемых препарат-чувствительными методами, остается спорной.
Как и в случае с методами определения концентрации иФНО-а, не существует золотого метода определения ADA. В целом, жидкофазные тест-системы (RIA, HMSA) имеют некоторые преимущества (определение не только IgG1, но и IgG4 ADA, меньшая подверженность интерференции с препаратом, возможность выявления низкоаффинных ADA благодаря меньшему количеству этапов отмывания), хотя они более энергозатратны.
Предел количественного определения ADA зависит от применяемого метода и коммерческого набора и сильно вариьирует, кроме того применяются различные единицы измерения, потому результаты определения ADA сильно варьируют в различных публикациях. Так, при применении метода твердо-
фазного ИФА, у пациентов с болезнью Крона с ADA к ИНФ в титре >8 мкг/мл наблюдался более кратковременный эффект препарата, а уровень ADA к АДА > 3 мкг/мл был предикторов активного заболевания, при этом предельная концентрация ADA к этим же препаратам на уровне 9 и 4 мкг/мл с 90% специфичностью определяла пациентов, не ответивших на повышение дозы препарата [29]. ADA к ИНФ >9,1 Ед/мл при HMSA предсказывали «не-ответ» на интенсификацию терапии (коэффициент правдоподобия 3,6) [51].
В большинстве исследований забор проб сыворотки пациента производился исходно и в динамике, непосредственно перед инфузией препарата, в единичных работах, преимущественно изучающих временную динамику формирования ADA, забор проб сыворотки пациента для определения концентрации препарата производился случайным образом исходно и во временных точках 50%, 75% и в конце инфузионного цикла. В клинической практике более целесообразно исследовать уровень препарата в крови и ADA непосредственно перед введением, поскольку именно в этот момент достигается минимальная остаточная концентрация лекарственного средства, отражающая эффект и иммуногенность, а также минимизирован риск интерференции с препаратом. Кроме того, считается, что однократного измерения может быть недостаточно ввиду влияния активности заболевания на фармакокинетику и, следовательно, возможности изменения остаточной концентрации препарата с течением времени, кроме того, при множественном измерении концентрации препарата и сопоставлении ее с эффектом от лечения можно определить пациент-специфические «референсные» значения остаточной концентрации [18].
Ни одна из существующих тест-систем пока не может применяться в рутинной клинической практике, поскольку недостаток стандартизации и контроля качества имеющихся методов могут иметь негативные клинические последствия для интерпретации их результатов. Разработка стандартизированных и напрямую сопоставимых методов позволит измерению ADA и концентрации биологических агентов занять важное место при принятии клинических решений в отношении дальнейшей тактики.
Заключение
На сегодняшний день не существует рекомендаций по контролю и оптимизации лечения и тактике ведения пациентов с ревматическими заболеваниями в случае неэффективности биологического агента, основанных на совместном определении концентрации ГИБП и уровня антител к нему в сыворотке крови, однако необходимость их внедрения в рутинную практику ревматолога активно обсуждается. Применение данного алгоритма в реальной клинической практике позволит достичь оптимального ответа на ГИБП и эффективно контролировать активность болезни, а также снизить тяжелую экономическую нагрузку биологической терапии. Важным условием развития такой иммуно-фармакологической стратегии персонифицированного лечения ревматических заболеваний остается получение большего количества данных об иммуногенности различных иФНО-а и совершенствование тест-систем для определения концентрации препарата и ADA.
ЛИТЕРАТУРА
1. Weinblatt M.E. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: The ARMADA trial // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48, №1. - P. 35-45.
2. Souto A., Maneiro J.R., Gómez-Reino J.J. Rate of discontinuation and drug survival of biologic therapies in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of drug registries and health care databases // Rheumatology. — 2015. — P. kev374.
3. Flendrie M. et al. Survival during treatment with tumour necrosis factor blocking agents in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62, Suppl 2. — P. ii30-33.
4. Expósito R., Gonzalez C.M., García-Portales R., et al. Effectiveness and Retention Rate of Certolizumab Pegol in Spondyloarthritis. Real Life Data [abstract] // Arthritis Rheumatol. — 2017. — 69 (suppl 10). — http://acrabstracts.org/abstract/effectiveness-and-retention-rate-of-certolizumab-pegol-in-spondyloarthritis-real-life-data/. Accessed May 12, 2018.
5. Iannone F. et al. Longterm Retention of Tumor Necrosis Factor-Inhibitor Therapy in a Large Italian Cohort of Patients with Rheumatoid Arthritis from the GISEA Registry: An Appraisal of Predictors // J. Rheumatol. — 2012. — Vol. 39, №6. — P. 1179-1184.
6. On behalf of BIOBADABRASIL et al. Drug survival and causes of discontinuation of the first anti-TNF in ankylosing spondylitis compared with rheumatoid arthritis: analysis from BIOBADABRASIL // Clin. Rheumatol. —2015. —Vol. 34, №5. —P. 921-927.
7. Carmona L., Gómez-Reino J.J., BIOBADASER Group. Survival of TNF antagonists in spondylarthritis is better than in rheumatoid arthritis. Data from the Spanish registry BIOBADASER // Arthritis Res. Ther. — 2006. — Vol. 8, №3. —P. R72.
8. Biggioggero M., Favalli E.G. Ten-Year Drug Survival of Anti-TNF Agents in the Treatment of Inflammatory Arthritides: Anti-TNF in Inflammatory Arthritides // Drug Dev. Res. — 2014. — Vol. 75. — P. S38-S41.
9. Papamichael K. et al. Role for Therapeutic Drug Monitoring During Induction Therapy with TNF Antagonists in IBD: Evolution in the Definition and Management of Primary Nonresponse // Inflamm. Bowel Dis. —2015. —Vol. 21, №1. —P. 182-197.
10. Navarro Coy N.C. et al. The 'Switch' study protocol: a randomised-controlled trial of switching to an alternative tumour-necrosis factor (TNF)-inhibitor drug or abatacept or rituximab in patients with rheumatoid arthritis who have failed an initial TNF-inhibitor drug // BMC Musculoskelet. Disord. —2014. —Vol. 15, №1.
11. Fransen J., van Riel P.L.C.M. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria // Clin. Exp. Rheumatol. — 2005. — Vol. 23, №5. — Suppl 39. — P. S93-99.
12. Kalden J.R., Schulze-Koops H. Immunogenicity and loss of response to TNF inhibitors: implications for rheumatoid arthritis treatment // Nat. Rev. Rheumatol. —2017. —Vol. 13, №12. — P. 707-718.
13. Kossi S. et al. Primary inefficacy of TNF inhibitors in patients with axial spondyloarthritis: a long-term follow-up of 25 patients // Rheumatology. — 2017. — P. kew456.
14. On behalf of the Rheumatologists of the Swiss Clinical Quality Management Program et al. Impact of obesity on the response to tumor necrosis factor inhibitors in axial spondyloarthritis // Arthritis Res. Ther. — 2017. — Vol. 19, №1.
15. Takeuchi T. et al. Baseline tumour necrosis factor alpha levels predict the necessity for dose escalation of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. —2011. — Vol. 70, №7. —P. 1208-1215.
16. Nestorov I. Clinical pharmacokinetics of tumor necrosis factor antagonists // J. Rheumatol. Suppl. —2005. —Vol. 74. —P. 13-18.
17. Klaasen R. et al. Body mass index and clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2011. — Vol. 63, №2. — P. 359-364.
18. Ternant D. et al. Relationship between inflammation and infliximab pharmacokinetics in rheumatoid arthritis: Infliximab pharmacokinetics in rheumatoid arthritis // Br. J. Clin. Pharmacol. —2014. —Vol. 78, №1. —P. 118-128.
19. Ryman J.T., Meibohm B. Pharmacokinetics of Monoclonal Antibodies: Pharmacokinetics of Monoclonal Antibodies // CPT Pharmacomet. Syst. Pharmacol. —2017. —Vol. 6, №9. —P. 576-588.
20. Bartelds G.M. et al. Anti-infliximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab switchers and anti-tumour necrosis factor naive patients: a cohort study // Ann. Rheum. Dis. —2010. —Vol. 69, №5. —P. 817-821.
21. Mugnier B. et al. Polymorphism at position -308 of the tumour necrosis factor a gene influences outcome of infliximab therapy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2003. — Vol. 48, №7. — P. 1849-1852.
22. Viatte S. et al. Association of HLA-DRB1 Haplotypes With Rheumatoid Arthritis Severity, Mortality, and Treatment Response // JAMA. — 2015. — Vol. 313, №16. — P. 1645.
23. Ranzolin A. et al. Association of concomitant fibromyalgia with worse disease activity score in 28 joints, health assessment questionnaire, and short form 36 scores in patients with rheumatoid
arthritis // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 61, №6. — P. 794-800.
24. Wong U., Cross R.K. Primary and secondary nonresponse to infliximab: mechanisms and countermeasures // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2017. — Vol. 13, №10. — P. 1039-1046.
25. Buch M.H. et al. Long-term infliximab treatment in rheumatoid arthritis: subsequent outcome of initial responders // Rheumatology.
— 2007. — Vol. 46, №7. — P. 1153-1156.
26. Brambell F.W., Hemmings W.A., Morris I.G. A theoretical model of gamma-globulin catabolism // Nature. — 1964. — Vol. 203. — P. 1352-1354.
27. Wolbink G.J. et al. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 54, №3. — P. 711-715.
28. Bartelds G.M. et al. Clinical response to adalimumab: relationship to anti-adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — Vol. 66, №7. — P. 921-926.
29. Baert F. et al. Influence of Immunogenicity on the Long-Term Efficacy of Infliximab in Crohn's Disease // N. Engl. J. Med. — 2003.
— Vol. 348, №7. — P. 601-608.
30. Nencini F. et al. The Kinetics of Antidrug Antibodies, Drug Levels, and Clinical Outcomes in Infliximab-Exposed Patients with Immune-Mediated Disorders // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. — 2018.
31. Thomas S.S. et al. Comparative Immunogenicity of TNF Inhibitors: Impact on Clinical Efficacy and Tolerability in the Management of Autoimmune Diseases. A Systematic Review and Meta-Analysis // BioDrugs. — 2015. — Vol. 29, №4. — P. 241-258.
32. Arstikyte I. et al. Influence of Immunogenicity on the Efficacy of Long-Term Treatment with TNF a Blockers in Rheumatoid Arthritis and Spondyloarthritis Patients // BioMed Res. Int. — 2015. — Vol. 2015. — P. 1-10.
33. Jung S.M. et al. Immunogenicity of anti-tumour necrosis factor therapy in Korean patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis // Int. Immunopharmacol. — 2014. Vol. 21, №1. — P. 20-25.
34. Zisapel M. et al. Prevalence of TNF- Blocker Immunogenicity in Psoriatic Arthritis // J. Rheumatol. — 2015. — Vol. 42, №1. — P. 73-78.
35. Jani M. et al. High frequency of antidrug antibodies and association of random drug levels with efficacy in certolizumab pegol-treated patients with rheumatoid arthritis: results from the BRAGGSS cohort // Ann. Rheum. Dis. —2017. — Vol. 76, №1. — P. 208-213.
36. de Vries M.K. et al. Immunogenicity does not influence treatment with etanercept in patients with ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. — 2009. — Vol. 68, №4. — P. 531-535.
37. Каратеев Д.Е. Насколько реально длительное сохранение лечебного эффекта ингибиторов фактора некроза опухоли Фокус на иммуногенность // Современная ревматология. — 2014. — 8 (2). — C. 35-40.
38. Spinelli F.R., Valesini G. Immunogenicity of anti-tumour necrosis factor drugs in rheumatic diseases // Clin. Exp. Rheumatol. —2013. —Vol. 31, №6. —P. 954-963.
39. Benucci M. et al. Correlation between HLA haplotypes and the development of antidrug antibodies in a cohort of patients with rheumatic diseases // Biol. Targets Ther. —2018. —Vol. 12. —P. 37-41.
40. Bartelds G.M. et al. Anti-adalimumab antibodies in rheumatoid arthritis patients are associated with interleukin-10 gene polymorphisms // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60, №8. — P. 2541-2542.
41. Strand V. et al. Immunogenicity of Biologics in Chronic Inflammatory Diseases: A Systematic Review // BioDrugs. — 2017. — Vol. 31, №4. — P. 299-316.
42. Каратеев Д.Е. Вопросы иммуногенности биологических препаратов: теория и практика // Современная ревматология. — 2009. — 3 (1). — C. 67-72.
43. Schellekens H. Factors influencing the immunogenicity of therapeutic proteins // Nephrol. Dial. Transplant. —2005. —Vol. 20, № suppl_6. —P. vi3-vi9.
44. Hamuro L. et al. Perspectives on Subcutaneous Route of Administration as an Immunogenicity Risk Factor for Therapeutic Proteins // J. Pharm. Sci. — 2017. — Vol. 106, №10. — P. 2946-2954.
45. Ben-Horin S. et al. The immunogenicity of biosimilar infliximab: can we extrapolate the data across indications? // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2015. — Vol. 9, № sup1. — P. 27-34.
46. Maser E.A. et al. Association of Trough Serum Infliximab to Clinical Outcome After Scheduled Maintenance Treatment for Crohn's Disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol. 4, №10. — P. 1248-1254.
47. Lee L.Y.W., Sanderson J.D., Irving P.M. Anti-infliximab antibodies in inflammatory bowel disease: prevalence, infusion reactions, immunosuppression and response, a meta-analysis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — Vol. 24, №9. — P. 1078-1085.
48. Krieckaert C.L., Nurmohamed M.T., Wolbink G.J. Methotrexate reduces immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner // Ann. Rheum. Dis. 2012. — Vol. 71, №11. — P. 1914-1915.
49. Plasencia C. et al. Influence of immunogenicity on the efficacy of longterm treatment of spondylarthritis with infliximab // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71, №12. - P. 1955-1960.
50. Colombel J.F. et al. Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn's Disease // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362, №15. — P. 1383-1395.
51. Vande Casteele N. et al. Antibody Response to Infliximab and its Impact on Pharmacokinetics can be Transient // Am. J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 108, №6. — P. 962-971.
52. Sandborn W.J. et al. Effects of Transient and Persistent Antidrug Antibodies to Certolizumab Pegol: Longitudinal Data from a 7-Year Study in Crohn's Disease // Inflamm. Bowel Dis. — 2017. — Vol. 23, №7. — P. 1047-1056.
53. Ungar B. et al. The temporal evolution of antidrug antibodies in patients with inflammatory bowel disease treated with infliximab // Gut. — 2014. — Vol. 63, №8. — P. 1258-1264.
54. D'Haens G., Vermeire S., Lambrecht G., et al. Drug-concentration versus symptom-driven dose adaptation of Infliximab in patients with active Crohn's disease: a prospective, randomised, multicentre trial (Tailorix) // Journal of Crohns&Colitis. — 2016. — 10. — P. S24-S24.
55. Pouillon L. et al. Mucosal Healing and Long-Term Outcomes of Patients With Inflammatory Bowel Diseases Receiving Clinic-Based vs Trough Concentration-Based Dosing of Infliximab // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2017.
56. Velayos F.S. et al. A Test-based Strategy Is More Cost Effective Than Empiric Dose Escalation for Patients With Crohn's Disease Who Lose Responsiveness to Infliximab // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2013. — Vol. 11, №6. — P. 654-666.
57. Garcês S. et al. A preliminary algorithm introducing
immunogenicity assessment in the management of patients with RA receiving tumour necrosis factor inhibitor therapies // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73, №6. - P. 1138-1143.
58. Piester T. et al. A Mobile Infliximab Dosing Calculator for Therapy Optimization in Inflammatory Bowel Disease // Inflamm. Bowel Dis. - 2018. - Vol. 24, №2. - P. 227-234.
59. Jungedal R. et al. Prevalence of anti-drug antibodies against interferon beta has decreased since routine analysis of neutralizing antibodies became clinical practice // Mult. Scler. J. — 2012. — Vol. 18, №12. — P. 1775-1781.
60. Afif W. et al. Clinical Utility of Measuring Infliximab and Human Anti-Chimeric Antibody Concentrations in Patients With Inflammatory Bowel Disease // Am. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 105, №5. — P. 1133-1139.
61. Srinivasan A. et al. Anti-TNF Re-induction Is as Effective, Simpler, and Cheaper Compared With Dose Interval Shortening for Secondary Loss of Response in Crohn's Disease // J. Crohns Colitis. — 2018. — Vol. 12, №3. — P. 280-288.
62. l'Ami M.J. et al. Successful reduction of overexposure in patients with rheumatoid arthritis with high serum adalimumab concentrations: an open-label, non-inferiority, randomised clinical trial // Ann. Rheum. Dis. — 2018. — Vol. 77, №4. — P. 484-487.
63. Wang S.-L. et al. Development and validation of a homogeneous mobility shift assay for the measurement of infliximab and antibodies-to-infliximab levels in patient serum // J. Immunol. Methods. — 2012. — Vol. 382, №1-2. — P. 177-188.
64. Pouw M.F. et al. Key findings towards optimising adalimumab treatment: the concentration-effect curve // Ann. Rheum. Dis. — 2015. — Vol. 74, №3. — P. 513-518.
