CC BY
40
Специальный выпуск: Материалы XIXмеждународного конгресса "Здоровье и образование в XXI веке"
18-20 декабря 2017, г. Москва
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ БИОТИНИДАЗЫ: УСПЕШНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РЕБЕНКА В КРИТИЧЕСКОМ
СОСТОЯНИИ
Осипов1 А.А., Россина2 А.Л., Корсунский1 А.А., Брунова1 О.Ю., Куликова1 К. С., Башарин1 С.А.,
Потехин3 О.Е.
1ГБУЗ Детская городская клиническая больница №9 им. Г.Н. Сперанского Департамента здравоохранения г.
Москва, г. Москва, Российская Федерация 2ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва, Российская Федерация 3ГБУЗ Морозовская детская городская клиническая больница ДЗ г. Москва, центр орфанных и других редких заболеваний у детей и подростков, г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Перспектива полноценной жизни больных с наследственными болезнями обмена во многом зависит от своевременного выявления заболевания и соответственно — своевременно начатого специфического лечения. Поэтому наличие у врача знаний о типичных проявлениях данного класса заболеваний и соответственно настороженности в отношении «нетипичных» больных в основном и определяет успех лечения наследственных болезней обмена у детей. В Московском центре орфанных заболеваний на базе Детской городской морозовской больницы обеспечивается специфическая диагностика и верификация редких наследственных болезней. В настоящей публикации представлен клинический случай эффективного лечения наследственного заболевания — дефицита биотинидазы у ребенка в критическом состоянии.
Ключевые слова: наследственные болезни обмена, дефицит биотинидазы, критическое состояние.
Наследственные болезни обмена (НБО) — обширный класс генетических заболеваний (свыше 600), связанных с нарушением функции отдельных ферментов. Суммарная частота НБО в популяции достаточно высока и составляет порядка 1:3000-5000 тысячи новорожденных, при этом их диагностика сложна и требует организации специализированных лечебно-диагностических центров.
Государственная программа Голландии предусматривает скрининг новорожденных на 17 метаболических заболеваний, Дании — на 13, Германии — на 12, Великобритании — 2 НБО. В Российской Федерации государственная программа включает исследование новорожденных на 5 наследственных заболеваний: фенилкетонурию, муковисцидоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, врожденный гипотиреоз. В связи чем, выявление детей с НБО, не входящими в группу скрининга, в основном происходит уже при манифестации болезни.
Врачам-анестезиологам-реаниматологам особенно настороженными необходимо быть в отношении НБО с острой манифестацией (кризовым течением), т.к. именно такие пациенты нуждаются в интенсивной помощи. В настоящей публикации рассмотрен случай успешного лечения ребенка с НБО — дефицит биотинидазы, доставленного в отделение реанимации и интенсивной помощи Детской городской клинической больницы 9 им. Г.Н. Сперанского в критическом состоянии.
Биотин, или витамин В7 — водорастворимый витамин группы B. Для человека физиологическая роль биотина заключается в том, что он является кофактором ряда важных ферментов, например, пируваткарбоксилазы, пропионил-КоА-карбоксилазы, ацетил-КоА-корбаксилазы. Таким образом, биотинзависимые ферменты участвуют в реакциях обмена жирных кислот, аминокислот, глюконеогенеза — ключевых биохимических процессах клетки и организма в целом.
Для человека источниками биотина является пища и микробиота кишечника, однако в целом доступность биотина в природе ограничена. В ходе эволюции живые организмы выработали механизмы сбережения биотина за счет его эндогенной рециркуляции путем повторного высвобождения из распадающихся белков. Данная реакция осуществляется специальным ферментом — биотинидаза (BTD). Наряду с эндогенной рециркуляцией витамина В7 биотинидаза обеспечивает высвобождение биотина из пищевых продуктов.
К настоящему времени известны более 80 мутаций в гене биотинидазы ^25.1), которые приводят к развитию заболевания вследствие частичной или полной утраты функции фермента (OMIM# 253260). Распространенность заболевания в среднем оценивается 1:60000 новорожденных.
Заболевание чаще всего манифестирует в младенческом возрасте и в первую очередь неврологической симптоматикой, т.к. именно нервная ткань наиболее уязвима при дефиците свободного биотина. У ребенка наблюдается прогрессирование мышечной гипотонии, нейро-сенсорной тугоухости, наблюдается отставание в психо-моторном развитии. Для детей с настоящим заболеванием также характерны аллопеция и кожная сыпь. Проявление признаков болезни зависит от остаточной активности фермента, в случае тяжелых форм, при остаточной активности 10% и менее, в момент метаболического криза могут возникать угрожающие жизни
Специальный выпуск: Материалы XIXмеждународного конгресса "Здоровье и образование в XXI веке"
18-20 декабря 2017, г. Москва
состояния: генерализованные судороги, кома, синдром дыхательных расстройств, системный метаболический ацидоз, шок. В отсутствии лечения метаболический криз может приводить к смерти. Особенный интерес к данному заболеванию заключается в том, что при своевременно начатом специфическом лечении (прием Биотина) удается обеспечить правильное развитие ребенка с сохранением всех навыков и умений, свойственных здоровому ребенку.
Клиническое наблюдение. Мальчик от первой беременности, родился в срок на 41 неделе, с массой 3200 г., длиной тела 52 см. Оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минуте составила 8 и 9 баллов соответственно. За два дня до поступления в стационар родители ребенка обращались в детскую поликлинику с жалобами на появление у малыша затрудненного дыхания, пациент был осмотрен ЛОР-врачом, выполнена риноскопия, объективных причин для возникновения затрудненного дыхания специалист не выявил. На следующий день, после первого обращения в поликлинику родители отметили нарастание вялости, появление «сонливости» у ребенка, мальчик практически полностью утратил аппетит. На третий день болезни родители повторно обратились в поликлинику, к неврологу. При осмотре специалист отметил, что ребенок находился в состоянии комы, гипотермии. В связи с чем, ребенок экстренно был направлен в стационар, отделение реанимации и интенсивной помощи с направительным диагнозом: «Нейроинфекция неустановленной этиологии».
В отделении пациент осмотрен дежурным врачом-анестезиологом-реаниматологом. Уровень сознания пациента соответствовал сопору, судорог не зафиксировало. Большой родничок обычных тактильных качеств — не напряжен, не пульсировал, нормального размера, голова обычной формы. Двусторонний дакриоцистит. Зрачки равновеликие, фотореакция замедленная. Поверхность тела холодная, выявлена аллопеция. Отмечалась повышенная кровоточивость из мест инъекций. Самостоятельное дыхание неритмичное, «метаболическое» — учащено, форсированное, с выраженным участием вспомогательной дыхательной мускулатуры. При аускультации легких патологических шумов и зон ослабления дыхания не выявлено. При пульсоксиметрии показатель сатурации артериальной крови в пределах физиологических значений. По ЭКГ отмечается брадикардия (ЧСС 90 в мин.), артериальное давление — 107/68 мм рт.ст. При осмотре живот обычной формы, печень и селезенка не увеличены. Со слов матери диурез снижен. Рвоты и температуры в период настоящего ухудшения состояния не было. Стул обычный.
По данным клинико-лабораторных обследований у ребенка не выявлено признаков течения инфекционного процесса (уровень лейкоцитов в крови нормальный, С-реактивный белок 0,03 мг/л и прокальцитонин 0,08 нг/мл — не повышены). Однако по данным кислотно-щелочного и электролитного анализа у ребенка на момент поступления диагностирован грубый метаболический ацидоз: pH 6,873, BE -24,7, лактат 6,8 ммоль/л. Также на момент поступления у ребенка выявлены умеренная анемия (Hb 111 г/л), гипокоагуляция (ПТИ 14%, АЧТВ 65,1 секунды, фибриноген 1,72 г/л). По данным биохимического анализа крови у ребенка выявлено превышение уровня аммония в 2,5 раза, падение активности щелочной фосфатазы в 2 раза на фоне резко сниженного (в 3 раза) уровня фосфора, признаков дисфункции почек не выявлено.
Таким образом, тяжесть состояния ребенка при поступлении была обусловлена декомпенсированным метаболическим ацидозом, лактат-ацидозом, общемозговой симптоматикой в виде угнетения сознания, нарушением терморегуляции, гипотермией, гипокогуляцией. По тяжести состояния, с учетом декомпенсированного метаболического ацидоза и дыхательных расстройств ребенок интубирован и переведен на искусственную вентиляцию легких. По результатам люмбальной пункции данных за нейроинфекцию не получено (цитоз 10 клеток в 1 мкл., при микробиологическом исследовании ликвор оказался стерильным, латекс-текст не выявил антигенов нейротропных вирусов). По данным ЭЭГ эпилептиформной активности не зафиксировано. При дальнейшем обследовании у ребенка выявлена субтрофия вещества головного мозга и изменения мозговой ткани гипоксически-ишемического генеза по данным нейросонографии и МРТ. В связи с не типичностью клинической картины кровь ребенка была направлена на исключение НБО в Московский центр орфанных заболеваний на базе Детской городской морозовской больницы. По результатам исследования крови и мочи у ребенка выявлено НБО — недостаточность биотинидазы. Диагноз также был подтвержден в Федеральном Медико-генетическом центре.
Со дня установления окончательного диагноза (на 8 сутки) в лечение ребенка по согласованию со специалистом центра орфанных заболеваний назначен Биотин в дозировках, рекомендованных для пациентов с дефицитом Биотинидазы. До назначения специфического лечения уровень бодрствования еще длительное время оставался на уровне сопора, и ИВЛ была завершена только на 5 сутки лечения. Ко дню установления окончательного диагноза ребенок оставался вялым, мышечный тонус резко сниженным, уровень сознания оценивался как оглушение, большую часть времени ребенок нуждался в дополнительной дотации кислорода в виду сохранения вторичной дыхательной недостаточности, питание ребенка осуществлялось только через желудочный зонд.
Специальный выпуск: Материалы XIXмеждународного конгресса "Здоровье и образование в XXI веке"
18-20 декабря 2017, г. Москва
Следует отметить, что полная коррекция кислотно-щелочного равновесия у ребенка произошла только после начатого специфического лечения. Если нормализация pH крови произошла уже на 2 сутки лечения (pH 7,34), то уровень лактата в день назначения Биотина составлял 6,6 ммоль/л. Концентрация лактата в крови на 2 сутки специфического лечения снизилась в 2 раза и уже на 3 сутки лечения Биотином вернулась в физиологические значения. Параллельно отмечалось восстановление у ребенка мышечного тонуса и силы, уменьшение сонливости, купирование дыхательной недостаточности, появление аппетита. На 4 сутки специфического лечения ребенок в стабильном состоянии переведен в педиатрическое отделение, а на 7 сутки — выписан домой под наблюдение специалистов Московского центра орфанных заболеваний.
После выписки из стационара ребенок продолжает получать начатое в отделении реанимации и интенсивной помощи специфическое лечение Биотином и в настоящий момент его психо-моторное развитие соответствует здоровым сверстникам.
Заключение. Перспектива полноценной жизни больных с НБО во многом зависит от своевременного выявления заболевания и соответственно — своевременно начатого специфического лечения, если оно разработано. Приведенный пример успешного лечения НБО у ребенка с дефицитом биотинидазы подтверждает данный тезис.
В приведенном случае, можно было остановиться на двух диагнозах: «Нейроинфекция неустановленной этиологии» или «Резидуальный период тяжелого гипоксически-ишемического поражения ЦНС» и даже заподозрить родителей «в беспечности». И как следствие, ребенок, пережив первый метаболический криз, с высокой вероятностью, был бы выписан из стационара без специфического лечения — по сути деградировать. А ведь для данного заболевания окно для благоприятного прогноза по сохранению потенциала высшей нервной деятельности закрывается уже после 6 месяцев жизни ребенка.
Таким образом, важным моментом в своевременном выявлении больных с НБО является наличие у врача знаний о типичных проявлениях НБО и соответственно настороженности в отношении «нетипичных» больных. За дополнительной информацией о НБО рекомендуем обращаться в Московский центр орфанных заболеваний на базе Детской городской морозовской больницы. Специалисты отделения реанимации и интенсивной помощи ДГКБ №9 также готовы поделиться своим опытом лечения пациентов с НБО в критических состояниях.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Ильина Е.С., Петрухин А.С. Диагностики и лечение недостаточности биотинидазы у детей раннего возраста. Лечащий врач. 2005; 6: 79-82.
BIOTINIDASE DEFICIENCY: SUCCESSFUL TREATMENT OF THE CHILD AT THE CRITICAL STATE
Osipov1 A.A., Brunova10.Yu., ^^ansM) А.А., Basharin1 S.A., Kulikova1 K.S., Rossina2A.L., Potekhin3 O.E.
1Children's City Clinical Hospital 9 named. G.N. Speransky, Moscow, Russian Federation 2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation 3Children's City Morozov Hospital, Health Department of Moscow, Center for Orphan and Other Rare Diseases in
Children and Adolescents, Moscow, Russian Federation
Annotation. The prospects for the life of patients with hereditary metabolic diseases largely depend on the timely detection of the disease and, accordingly, the timely initiation of specific treatment. Therefore, the doctor's knowledge of the typical manifestations of this class of diseases and, accordingly, the alertness towards "atypical" patients basically determines the success of the treatment of hereditary metabolic diseases in children. The Moscow Center for Orphan Diseases on the basis of the Children's City Morozov Hospital provides specific diagnosis and verification of rare hereditary diseases. This publication presents a clinical case of effective treatment of a hereditary disease — a biotinidase deficiency in a child in a critical state.
Key words: hereditary metabolic diseases, biotinidase deficiency, critical state
REFERENCES
[1] Mikhaylova S.V., Zakharova E.Yu., Ilyina E.S., Petrukhin A.S. Diagnosis and treatment of biotinidase deficiency
in young children. Therapist. 2005; 6: 79-82.
