CC BY
37НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ПРИЕМ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ, В ЧАСТНОСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯ
Е. Иванова1, 2, Д. Иващенко3,
Л. Савченко4, кандидат медицинских наук, Е. Брюн4, 5, доктор медицинских наук, профессор, Д. Сычев4, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН Школа молодых ученых по фармакогенетике, фармакогеномике и персонализированной медицине Российской медицинской академии непрерывного образования (РМАНПО), Москва 2Научный центр психического здоровья, Москва 3Сектор прикладных проблем персонализированной медицины НИЦ РМАНПО, Москва 4РМАНПО, Москва
5Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы E-mail: iva67856@gmail.com
Описаны механизм действия, классификация, эффекты, специфические и неспецифические неблагоприятные побочные реакции на прием бензо-диазепиновых транквилизаторов (БТ). Рассмотрены побочные реакции, развивающиеся при лечении пациентов с синдромом отмены алкоголя. Побочные реакции на БТ развиваются у значительной части пациентов, преимущественно связаны с седативным действием препаратов и носят дозозависимый характер. В связи с этим актуально изучение факторов риска и биомаркеров, позволяющих прогнозировать развитие побочных реакций.
Ключевые слова: фармакология, бензодизепины, алкоголизм, синдром отмены алкоголя, безопасность, неблагоприятные побочные реакции.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ КАК КЛАСС ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Бензодиазепиновые транквилизаторы (БТ) широко применяются в современной психиатрии, наркологии и неврологии [1, 2]. Эффект лекарственных средств (ЛС) данной группы реализуется посредством стимуляции тормозной ГАМКергической активности в центральной нервной системе (ЦНС). При связывании БТ с рецептором гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-А учащается открытие каналов для хлорид-ионов, образуются так называемые переходные постсинаптические ингибирующие токи [3—5]. В результате происходят конформационные изменения активного центра рецептора, что потенцирует эффект ГАМК в ЦНС [3, 4]. Участок связывания расположен между а-и у-субъединицами рецептора ГАМК-А [6]. БТ принято классифицировать по длительности выведения из организма действующего вещества и его метаболитов: различают длительно
действующие БТ (период полувыведения — Тй — >24 ч: диа-зепам, хлордиазепоксид, феназепам), промежуточные (Тй — 5—24 ч: лоразепам, алпразолам, клоназепам, оксазепам) и короткодействующие (Тй — <5 ч: мидазолам, триазолам) [7, 8]. Основные эффекты БТ: транквилизирующий, миорелакси-рующий, противосудорожный, гипнотический, вегетостаби-лизирующий [1, 9]. Препараты данной группы применяются с осторожностью и короткими курсами (от 1 нед до 1 мес) ввиду наличия побочных эффектов.
НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Неблагоприятная побочная реакция (НПР) — любая вредная и нежелательная для организма реакция на ЛС, применяемое в стандартных дозах с целью диагностики, лечения, профилактики или модификации физиологической функции. Метод выявления НПР значимо влияет на результат исследования — проспективные методики в несколько раз увеличивают выявляемость НПР [10]. Наиболее распространен метод спонтанных сообщений, однако существуют другие методики, в частности метод глобальных триггеров (Global Trigger Tool — GTT) [11—13], основанный на учете определенных событий или показателей, которые отображаются в медицинской документации и с большой вероятностью являются следствием развившейся НПР (например, применение флумазенила — блокатора бензодиазепиновых рецепторов — является триггером развития НПР вследствие приема БТ).
Установление причинно-следственной связи между НПР и приемом ЛС с точки зрения терапии БТ особенно актуально, так как большая часть НПР при приеме БТ неспецифичны. Для оценки причинно-следственной связи между применением ЛС и развитием НПР наиболее широко используется шкала Наранжо (Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale — APS) [14]. С недавнего времени применяется также Ливерпульская шкала оценки причины НПР (The Liverpool Adverse Drug Reaction Causality Assessment Tool — The Liverpool ADRCAT) [15]. Обе методики позволяют определить вероятность взаимосвязи между медицинским вмешательством и НПР.
НПР НА БТ
Наиболее распространенные побочные эффекты БТ — снижение быстроты реакций; сонливость; повышенная утомляемость; увеличение массы тела; снижение либидо; нервозность; головная боль; головокружение; раздражительность; мышечная слабость; тревога; кошмарные сновидения; приступы ярости; спутанность сознания; атаксия; антероградная амнезия; формирование зависимости; синдром отмены [1, 9, 16]. Применение БТ увеличивает риск падений, что является серьезной проблемой для пожилых пациентов [17, 18]. При длительном применении побочные эффекты развиваются более чем у 90% больных [19].
Помимо перечисленных НПР, в отдельных исследованиях описаны специфичные для БТ нежелательные события. Так, D. Nott и соавт. (1993) описали ишемию тканей с развитием гангрены конечностей после внутриартериаль-ного введения темазепама лицам, злоупотребляющим БТ Прогноз был особенно неблагоприятен при введении те-мазепама в лучевую артерию (во всех случаях требовалась ампутация) [20]. Внутривенное введение темазепама приводило к тромбозам периферических вен (82,5% наблюдений), абсцессам кожи (34,5%), тромбозам глубоких вен (17%) [21]. У лиц, злоупотребляющих инъекциями темазепама, отмеча-
лись также блэкауты и потеря памяти (52% случаев), изменения настроения — гнев, раздражительность, склонность к агрессивному поведению (43,5%), паранойя (9%), синдром отмены (9%), бессонница (4,5%) [21].
Таким образом, спектр НПР на БТ отличается неспецифичностью и обусловлен седативным действием на ЦНС. Отрицать серьезность наблюдаемых НПР нельзя — БТ широко применяются в современной клинической практике, и создается ложное впечатление об их безопасности, что повышает риск развития дозозависимых НПР
Особая категория пациентов, принимающих БТ, — госпитализированные лица с синдромом отмены алкоголя (СОА). Купирование данного состояния предполагает монотерапию БТ. Перекрестная толерантность к алкоголю и аго-нистам рецепторов ГАМК создает потенциально опасную ситуацию: такие пациенты могут не отвечать на минимальные дозировки, но повышение дозы до максимально допустимой сопряжено с высоким риском развития НПР [22]. СОА может привести к опасным для жизни осложнениям — судорожным припадкам, алкогольному психозу (Schaefer, 2013). Рациональная фармакотерапия СОА не только позволяет привести больного в стабильное состояние, но и влияет
на его комплаентность при дальнейшей терапии синдрома алкогольной зависимости [23].
БЕЗОПАСНОСТЬ БТ У ПАЦИЕНТОВ С СОА
Ниже нами подробнее рассмотрена безопасность БТ у больных с СОА. В таблице обобщены наблюдаемые НПР
ДИАЗЕПАМ
Диазепам — наиболее распространенный БТ. G. Rubio и соавт. (2010) сравнивали эффективность и безопасность антиконвульсанта зонисамида и диазепама у пациентов с СОА. В группу диазепама вошли 20 человек. В первые 2 нед лечение проводилось в стационаре, осмотр проводился ежедневно. На 3-й неделе больных переводили на амбулаторное лечение, и они приходили на осмотр в последний (21-й) день исследования. При каждом осмотре пациентов спрашивали о НПР; связь НПР с приемом препарата оценивалась «ослепленным» клиницистом. Пациенты получали диазепам в дозе 50—130 мг/сут на 1-й неделе лечения, 20—30 мг/сут — на 2-й и 5—15 мг/сут — на 3-й. Средние дозы диазепама составили 41,2 мг/сут на 1-й неделе, 27,4 мг/сут — на 2-й и 7,5 мг/сут — на 3-й. При необходимости больные получали дополнительно 2 мг лоразепама.
Применение диазепама в настоящем исследовании было связано с такими НПР, как сонливость (у 60% пациентов), головокружение (у 30%), снижение массы тела (у 20%), анорек-сия (у 15%). НПР отмечались у 85% пациентов — чаще, чем у принимавших зонисамид (n=20), особенно в отношении сонливости (анорексия и снижение массы тела в группе диа-зепама, напротив, наблюдались реже) [24].
Выявленная частота НПР может сильно варьировать в зависимости от способов оценки НПР и размера выборки. В частности, в исследовании, включавшем в себя 19 амбулаторных пациентов с СОА, не выявлено ни одной НПР. Пациенты получали диазепам внутрь в дозе 0,50—0,75 мг/кг/сут (6 раз в сутки) со снижением дозы на 25% с 7-го по 10-й дни лечения; состояние пациентов оценивалось врачом ежедневно с 1-х по 5-е сутки, а также на 10-е сутки; забор крови для определения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспарта-таминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и MCV проводили на 1-е и 10-е сутки. НПР не проявились ни в период лечения, ни в период отмены препарата (аналогично не выявлено НПР во 2-й группе — 18 человек, получавших баклофен) [25].
M. Lucht и соавт. (2003) сравнивали применение карба-мазепина/тиаприда, клометиазола, диазепама у пациентов с концентрацией алкоголя в выдыхаемом воздухе <1 г/л и применение тиаприда/карбамазепина у лиц с концентрацией алкоголя в выдыхаемом воздухе >1 г/л. Диазепам получали 34 человека, лечение проводилось в течение 9 дней (исключение составил 1 пациент, получавший диазепам в течение 13 сут). Дозы определяли в зависимости от наличия симптомов и их выраженности; в 1-е сутки — 10—90 мг (в среднем — 39,9 мг), на 2-е сутки — 25—90 мг (в среднем — 59,7 мг). Состояние больных оценивалось ежедневно. При использовании диазепама НПР не наблюдали [26].
Таким образом, в приведенных исследованиях диазепам не вызывал серьезных, жизнеугрожающих НПР. В то же время распространенность нетяжелых, безопасных для жизни НПР диазепама до конце не выяснена. Частота подобных НПР диа-зепама варьирует от 0 до 85% в разных исследованиях, что зависит от субъективного мнения исследователей и выбранного способа выявления НПР
Частота отдельных НПР на БТ при лечении СОА
Применяемый БТ
НПР
Частота данной НПР; n (%)
Источник
Диазепам
Отсутствуют
0
[25]
Клоназепам
Головокружение/ вялость Атаксия Бессонница Дисфория/ аффективные колебания Парестезии Тошнота Гриппоподобные
симптомы Беспокойство, тревога
10 (26,3)
9 (23,7)
5 (13,2)
6 (15,8)
4 (10,5) 3 (7,9) 3 (7,9)
2 (5,3)
[31]
Лоразепам, мидазолам
Брадикардия Гипотензия
5 (15,2) 4 (12,1)
[32]
Хлордиазепоксид, лоразепам
Головокружение Вялость
[29]
Диазепам
Отсутствуют
[26]
Лоразепам
Седация
1 (2,7)
[27]
Лоразепам
Седация
Нет данных
[28]
Лоразепам, хлордиазепоксид
Гепатотоксичность
0
[30]
Диазепам
Сонливость Головокружение Снижение массы тела Анорексия
12 (60) 6 (30) 4 (20)
3 (15)
[24]
Диазепам,
алпразолам,
хлордиазепоксид,
клоназепам,
лоразепам,
мидазолам,
оксазепам
Гипотензия
30,3%
[34]
ВРАЧ
9'2017
0
ш^рЖтустлвиаЯ тема
ЛОРАЗЕПАМ
Лоразепам — БТ с промежуточным Тй. Преимуществом данного препарата является то, что он не метаболизируется в печени и поэтому не противопоказан при печеночной недостаточности, нередкой у больных хроническим алкоголизмом [1, 2, 8].
G. Martinotti и соавт. (2010) в мультицентровом исследовании сравнивали применение лоразепама, прегабалина и тиаприда при СОА. Лоразепам получал 21 человек; НПР отмечены у 1 пациента — избыточное седативное действие, что не привело к отмене препарата. Ни у одного пациента не выявлено симптомов отмены лоразепама. Максимальная доза составляла 10 мг/сут; доза у каждого пациента определялась тяжестью состояния по CIWA-Ar (шкала оценки тяжести СОА). Допускался дополнительный прием диазепама в дозе 0,75 мг/кг внутрь (число баллов по CIWA-Ar — >10, несмотря на проведенную терапию, либо повышение числа баллов по CIWA-Ar в течение первых 2 ч). Длительность лечения составляла 14 дней. В начале лечения и на 14-е сутки проводились лабораторные и инструментальные исследования (общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, ЭКГ); по их результатам значимых различий между группами не было. Жалобы пациентов учитывались, тяжесть состояния оценивалась ежедневно в первые 7 дней, а также на 14-й день [27].
В исследовании, проведенном с участием амбулаторных пациентов зрелого возраста без тяжелой сопутствующей патологии с длительным стажем алкоголизма, включая лиц с судорожными припадками при СОА в анамнезе, сравнивали эффекты лоразепама и габапентина. Длительность лечения составляла 4 сут, лоразепам получали 28 человек, его дозы в среднем составили 7,6 мг в 1-е сутки, 7,3 мг — на 2-е, 7 мг — на 3-и, 5,3 мг — на 4-е. Наблюдение проводилось по 12-й день включительно с момента начала лечения (с 1 по 5-е сутки — ежедневно, а также на 7-е и 12-е сутки). При каждом визите отмечали жалобы пациентов, а также результаты по шкале EPS (Epworth Sleepiness Scale — Эпвортская шкала дневной сонливости) и по визуальным аналоговым шкалам (по ним, в частности, оценивали способность к выполнению работы). Причинно-следственную связь между НПР и приемом лоразепама оценивал «ослепленный» клиницист. Пациенты, принимавшие лоразепам, чаще предъявляли жалобы на чрезмерное седативное действие препарата, чем получавшие габа-пентин [28].
При сравнении действия лоразепама (по 8 мг/сут в первые 2 сут со снижением дозы на 2 мг каждые 2 сут; n=50) и хлордиазепоксида (по 80 мг/сут со снижением дозы на 20 мг каждые 2 сут; n=50) в исследовании C. Kumar и соавт. (2001) состояние больных оценивалось 3 раза в сутки в течение 12 дней (4 дня после приема последней дозы препарата). Безопасность лечения определяли по перечню симптомов, заполняемому врачом с учетом как данных наблюдения, так и жалоб пациента: делирий, судорожные припадки, головокружение, усталость, дневная сонливость, головная боль, снижение остроты зрения, абдоминальные боли и симптомы диспепсии, боли другой локализации. Измеряли частоту сердечных сокращений (ЧСС), АД, проводили лабораторные исследования. Помимо БТ, пациенты получали витамины (B1 — 100 мг/сут, B6 — 50 мг/сут, B12 — 1 мг/сут, B5 — 50 мг/сут). В группе хлордиазепоксида 1 пациент испытывал тяжелое головокружение; в группе лоразепама 1 предъявлял жалобы на усталость, вялость. Другие возможные НПР на БТ были временными и проходили без лечения. ЧСС, АД у пациен-
тов, получавших лоразепам, и у лиц, получавших хлордиазе-поксид, существенно не различались. Не было значительных отклонений от нормы и по результатам лабораторных тестов (анализы крови, мочи, тесты на функцию печени, определение уровней глюкозы, электролитов), в указанных группах эти данные существенно не различались. Уровни АЛТ и АСТ к концу лечения снизились. В связи с отсутствием контрольной группы и схожими НПР при приеме лоразепама и хлордиазепоксида по данным литературы авторы статьи не выделяли упомянутые неблагоприятные события, как НПР на БТ [29].
В исследование R. Ramanujam и соавт. (2015) вошли 60 человек (30 пациентов получали лоразепам, 30 — хлордиа-зепоксид). Лоразепам назначали в дозе 8 мг/сут на первые 2 дня с последующим снижением дозы на 2 мг каждые 2 сут, хлордиазепоксид — в дозе 80 мг/сут на первые 2 дня со снижением дозы на 20 мг каждые 2 сут. Все пациенты получали также инъекции витаминов. Оценивали состояние печени — определяли уровни общего и прямого билирубина, общего белка, альбумина, глобулинов, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы. Ни лоразепам, ни хлордиазепоксид не оказывали гепатотоксического действия; значимых различий данных исследований, проведенных в начале и конце лечения, не обнаружено [30].
Результаты исследований свидетельствуют о том, что при применении лоразепама в лечении СОА основные НПР связаны с избыточной седацией. Подобные НПР развиваются у сравнительно небольшого числа пациентов. В случаях применения в терапевтических дозах лоразепам не оказывает значимого токсического действия на печень у подавляющего большинства больных.
ДРУГИЕ БТ
U. Bonnet и соавт. (2011) сравнивали эффекты клоназепа-ма и клометиазола. В группу клоназепама вошли 38 пациентов, дозы клоназепама различались в зависимости от тяжести симптомов; в среднем в 1-е сутки доза составляла 2,8 мг и впоследствии снижалась на 0,5 мг каждые сутки. При бессоннице, аффективных колебаниях, тревожности назначали бутирофе-нон (20—40 мг). В 1-е сутки состояние пациентов (АД, ЧСС, наличие тремора, гипергидроза, тревожности и других симптомов) оценивали каждый час, затем — 3 раза в сутки. При применении клоназепама отмечались следующие НПР: головокружение и вялость (26,3% наблюдений), атаксия (23,7%), бессонница (13,2%), дисфория и аффективные колебания (15,8%), парестезии (10,5%), тошнота (7,9%), гриппоподоб-ные симптомы (7,9%), тревога (5,3%). В группе пациентов, получавших клометиазол, эти события наблюдались практически с той же частотой. Все НПР были легкой или умеренной тяжести, не привели к отмене препарата. Между пациентами обеих групп не было значимых различий по результатам лабораторных тестов и ЭКГ [31].
При инфузионной терапии СОА с применением БТ (ми-дазолам либо алпразолам) в ретроспективном исследовании А. Crispo и соавт. (2014) БТ получали 33 человека, не подвергавшиеся интубации при текущем эпизоде отмены; сравнение проводилось с группой из 28 человек, получавших дексмето-мидин. Из всех НПР учитывались только брадикардия и ги-потензия (по данным историй болезни). Средняя общая доза БТ в эквиваленте лоразепама составила 105 мг, средний темп инфузии — 2,1 мг/ч, средняя длительность инфузионной терапии — 55,5 ч. Некоторые пациенты получали галоперидол, оланзапин, клонидин и фенобарбитал. В 1-е сутки брадикар-
дия (4CC<50 в минуту) отмечалась у 5 (15,2%) пациентов, гипотензия (систолическое ЛД<90 мм рт. ст.) — у 4 (12,1%). В группе БТ брадикардия и гипотензия отмечались значительно реже, чем в группе дексметомидина. Oтдельного сравнения НПР при приеме мидазолама и алпразолама не проводилось. В связи с назначением дополнительных препаратов в дополнение к основной терапии невозможно точно установить, являлись ли брадикардия и гипотензия следствием применения БТ [32].
В исследовании с участием 167 пациентов отделения интенсивной терапии оценивали эффективность и безопасность разных вариантов симптом-регулируемого протокола назначения БТ (назначение доз в зависимости от наличия и тяжести симптомов). Из 167 человек у 135 (данные собраны ретроспективно, на основании историй болезни) использовался протокол, основанный на количестве баллов по dWA-Ar (шкала оценки тяжести COA): <10 — от 1 до 3 мг БТ в эквиваленте лоразепама через каждые 6 ч, 8 раз; от 11 до 14 баллов — 2 мг БТ внутривенно, через 10 мин при необходимости — повторно, не более 10 мг/ч; >15 — 4 мг БТ внутривенно, через 10 мин при необходимости — повторно, не более 10 мг/ч, при неэффективности — инфузионная терапия. У других 32 человек применялся протокол, основанный на SAS (Riker Sedation Agitation Scale — шкала седации/возбуж-дения по Riker) и dWA-Ar: SAS<4 баллов — повторная оценка состояния через 10 мин, БТ не назначаются; dWA-Ar — <8 баллов или SAS — 4 балла: по 0,5—2,0 мг (в эквиваленте лоразепама) внутрь каждые 6 ч, 4 раза; dWA-Ar — от 8 до 15 баллов или SAS — 5 балллов; 2 мг внутривенно, при необходимости через 10 мин — повторно, часовая доза не ограничена; dWA>15 баллов или SAS>5 баллов: 4 мг внутривенно, при необходимости — повторно через 10 мин, часовая доза не ограничена, инфузионная терапия БТ не проводится. Пациенты получали лоразепам, диазепам либо мидазолам (1 мг лоразепама = 10 мг диазепама = 3 мг мидазолама), при необходимости — галоперидол, кветиапин, пропофол, дек-сметомидин, клонидин, лабетамол, габапентин. Cуммар-ные дозы БТ в эквиваленте лоразепама составили в среднем 450 мг в 1-й группе (при средней длительности лечения в отделении интенсивной терапии 7 дней) и 74 мг — во 2-й (при средней длительности лечения 4 дня). При ведении пациентов по протоколу, основанному только на dWA-Ar, чаще возникала потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) — у 77 (57%) человек; во 2-й группе, при применении CTWA-Ar и SAS — у 10 (31,3%). Частота пневмонии в 1-й группе (dWA-Ar) составила 37,8% (у 51 человека), во 2-й (dWA-Ar и SAS) — 25% (у 8). Полученные результаты, вероятно, связаны c тем, что при ведении пациентов по протоколу, основанному только на dWA-Ar, назначали более высокие дозы БТ, чем при ведении по протоколу, основанному на dWA-Ar и SAS. Не выявлено различий между пациентами, получавшими разные БТ. Cледует также отметить, что в данном исследовании повышенная потребность в ИВЛ и частота пневмоний могли быть связаны с дополнительной терапией, а не с БТ [33].
При резистентном к БТ COA (COA, при котором требуется >40 мг диазепама в 1 ч) в исследовании A. Wong и соавт. (2015) у 33 пациентов отделения интенсивной терапии применялись следующие БТ: диазепам, алпразолам, хлордиа-зепоксид, клоназепам, лоразепам, мидазолам, оксазепам. Cредняя недельная доза составила 576,7 мг в эквиваленте диазепама (1 мг алпразолама = 25 мг хлордиазепоксида = 0,5 мг клоназепама = 10 мг диазепама = 1,5 мг лоразепама =
1 мг мидазолама = 30 мг оксазепама). Из НПР учитывалась только гипотензия (систолическое АД<90 мм рт. ст. по данным историй болезни). В исследовании не проводилось различий между разными БТ. Во время госпитализации гипотензия развивалась с частотой 30,3% [34].
Данные о влиянии БТ на риск падений и переломов бедра неоднозначны. По результатам некоторых исследований, прием бензодиазепинов связан с повышенным риском падений у пожилых пациентов (отношение рисков — ОР — 2,26; 95% доверительный интервал — ДИ — 1,21—4,23) [35, 36]. Риск падений повышается при дозе бензодиазепинов >1 мг/сут в эквиваленте диазепама (ОР — 2,14; 95% ДИ — 1,04—4,39) [35] и при использовании БТ длительного действия, а также у пациентов старше 85 лет (риск переломов бедренной кости возрастал в 2—3 раза) [37]. В одном из исследований длительный прием БТ пожилыми пациентами с психическими заболеваниями повышал риск падений, в то время как их кратковременное использование снижало этот риск. Однако в ряде других исследований связь между приемом БТ и риском падений отсутствовала или была в целом незначительной [35, 37].
В настоящее время применение БТ практически безопасно для жизни, но тем не менее связано с развитием НПР, временно снижающих качество жизни. Это следует учитывать как на стационарном этапе терапии, так и на амбулаторном: сонливость, головокружение, нарушение концентрации внимания, снижение скорости реакций, атаксия и другие НПР, свойственные БТ, могут привести к преждевременному прекращению приема препарата. Показано также, что в условиях отделений интенсивной терапии БТ в высоких дозах могут значительно ухудшить состояние пациентов. Разнородность исследований, различия в методиках выявления НПР и оценки причинно-следственной связи между приемом препарата и НПР не позволяют точно определить частоту развития НПР при приеме БТ. Тем не менее исследования показывают, что данные НПР нередки, преимущественно связаны с седативным действием препаратов, носят дозозависимый характер и развиваются у части пациентов. В связи с этим актуален вопрос об индивидуальном подходе к выбору и дозированию БТ, что связано с выделением групп риска по развитию НПР, в том числе групп пациентов, у которых развитие НПР на прием БТ может иметь тяжелые последствия (в частности, повышенный риск падений и переломов). Подобных исследований в настоящее время немного. Проводились исследования, в которых пожилой возраст рассматривался как фактор риска, однако их результаты неоднозначны. Практически отсутствуют и исследования, направленные на поиск биомаркеров, позволяющих прогнозировать развитие НПР, в частности биомаркеров, связанных с биотрансформацией различных БТ в организме. Таким образом, требуются дальнейшее изучение факторов риска и биомаркеров, связанных с развитием НПР на БТ, и разработка рекомендаций по назначению и дозированию этих препаратов в зависимости от полученных результатов.
Литература
1. Ладыженский М.Я., Городничев А.В., Костюкова Е.Г. Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня? // Современная терапия психических расстройств. - 2014; 2: 20-5.
2. Осадший Ю.Ю., Вобленко Р.А., Арчаков Д.С. и др. Место бензодиазепинов в современной терапии психических расстройств (обзор доказательных исследований) // Современная терапия психических расстройств. - 2016; 1: 2-10.
12 ВРАЧ 9'2017
3. Olsen R., Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update // Pharmacol. Rev. - 2008; 60 (3): 243-60.
4. Saari T., Uusi-Oukari M., Ahonen, J. et al. Enhancement of GABAergic activity: neuropharmacological effects of benzodiazepines and therapeutic use in anesthesiology // Pharmacol. Rev. - 2011; 63 (1): 243-67.
5. Belelli D. Extrasynaptic GABAA Receptors of Thalamocortical Neurons: A Molecular Target for Hypnotics // J. Neurosci. - 2005; 25 (50): 11513-20.
6. Ernst M., Brauchart D., Boresch S. et al. Comparative modeling of GABAA receptors: Limits, insights, future developments // Neuroscience. - 2003; 119 (4): 933-43.
7. Greenblatt D., Shader R., Divoll M. et al. Benzodiazepines: a summary of pharmacokinetic properties // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1981; 11 (Suppl. 1): 11-6.
8. Bird R., Makela E. Alcohol withdrawal: What is the benzodiazepine of choice? // Ann. Pharmacother. - 1994; 28 (1): 67-71.
9. Kurko T., Saastamoinen L., Tahkapaa S. et al. Long-term use of benzodiazepines: Definitions, prevalence and usage patterns - a systematic review of register-based studies // Eur. Psychiatry. - 2015; 30 (8): 1037-47.
10. Martins A., Giordani F., Rozenfeld S. Adverse drug events among adult inpatients: a meta-analysis of observational studies // J. Clin. Pharm. Ther. - 2014; 39 (6): 609-20.
11. Jick H. Drugs - remarkably nontoxic // N. Engl. J. Med. - 1974; 291 (16): 824-8.
12. Resar R., Rozich J., Simmonds T. et al. A trigger tool to identify adverse events in the intensive care unit // Jt. Comm. J. Qual. Patient. Saf. - 2006; 32 (10): 585-90.
13. Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Отделенов В.А. и др. Использование триггеров нежелательных событий для выявления побочных реакций при применении лекарственных средств в стационаре // Клин. фармакол. и тер. -2015; 4 (24): 55-62.
14. Busto U., Naranjo C., Sellers E. Comparison of two recently published algorithms for assessing the probability of adverse drug reactions // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1982; 13 (2): 223-7.
15. Gallagher R., Kirkham J., Mason J. et al. Development and inter-rater reliability of the Liverpool adverse drug reaction causality assessment tool // PLoS One. - 2011; 6 (12): e28096.
16. Chouinard G. Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound // J. Clin. Psychiatry. - 2004; 65 (Suppl. 5): 7-12.
17. Pariente A., Dartigues J.-F., Benichou J. et al. Benzodiazepines and injurious falls in community dwelling elders // Drugs Aging. - 2008; 25 (1): 61-70.
18. Uzun S., Kozumplik O., Jakovljevic M. et al. Side effects of treatment with benzodiazepines // Psychiatr. Danub. - 2010; 22 (1): 90-3.
19. Arbanas G., Arbanas D., Dujam K. Adverse effects of benzodiazepines in psychiatric outpatients // Psychiatr. Danub. - 2009; 21 (1): 103-7.
20. Nott D., Chandrasekar R., Enabi L. et al. Intra-arterial injection of temazepam in drug abusers // Eur. J. Vasc. Surg. - 1993; 7 (1): 87-9.
21. Ruben S., Morrison C. Temazepam misuse in a group of injecting drug users // Br. J Addict. - 1992; 87 (10): 1387-92.
22. De Witte P., Pinto E., Ansseau M. et al. Alcohol and withdrawal: From animal research to clinical issues // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2003; 27 (3): 189-97.
23. Sachdeva A., Choudhary M., Chandra M. Alcohol Withdrawal Syndrome: Benzodiazepines and Beyond // J. Clin. Diagn. Res. - 2015; 9 (9): VE01-VE07.
24. Rubio G., Lopez-Mufloz F., Ponce G. et al. Zonisamide versus diazepam in the treatment of alcohol withdrawal syndrome // Pharmacopsychiatry. - 2010; 43 (7): 257-62.
25. Addolorato G., Leggio L., Abenavoli L. et al. Baclofen in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: A comparative study vs diazepam // Am. J. Med. -2006; 119 (3): 276.e13-276.e18.
26. Lucht M., Kuehn K., Armbruster J. et al. Alcohol withdrawal treatment in intoxicated vs non-intoxicated patients: A controlled open-label study with tiapride/ carbamazepine, clomethiazole and diazepam // Alcohol and Alcoholism. - 2003; 38 (2): 168-75.
27. Martinotti G., di Nicola M., Frustaci A. et al. Pregabalin, tiapride and lorazepam in alcohol withdrawal syndrome: A multi-centre, randomized, singleblind comparison trial // Addiction. - 2010; 105 (2): 288-99.
28. Myrick H., Malcolm R., Randall P. et al. A double-blind trial of gabapentin versus lorazepam in the treatment of alcohol withdrawal // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2009; 33 (9): 1582-8.
29. Kumar C., Andrade C., Murthy P. A randomized, double-blind comparison of lorazepam and chlordiazepoxide in patients with uncomplicated alcohol withdrawal // J. Stud. Alcohol. Drugs. - 2009; 70 (3): 467-74.
30. Ramanujam R., Lakshminarayana P., Gopalrao S. et al. A comparative study of the clinical efficacy and safety of Lorazepam and chlordiazepoxide in alcohol dependence syndrome // J. Clin. Diagn. Res. - 2015; 9 (3): FC10-FC13.
31. Bonnet U., Lensing M., Specka M., et al. Comparison of two oral symptom-triggered pharmacological inpatient treatments of acute alcohol withdrawal: Clomethiazole vs. Clonazepam // Alcohol and Alcoholism. - 2011; 46
(1): 68-73.
32. Crispo A., Daley M., Pepin J. et al. Comparison of clinical outcomes in nonintubated patients with severe alcohol withdrawal syndrome treated with continuous-infusion sedatives: Dexmedetomidine versus benzodiazepines // Pharmacotherapy. - 2014; 34 (9): 910-7.
33. Sen S., Grgurich P., Tulolo A. et al. Evaluation of a Symptom-Triggered Benzodiazepine Protocol Utilizing SAS and CIWA-Ar Scoring for the Treatment of Alcohol Withdrawal Syndrome in the Critically Ill // Ann. Pharmacother. - 2016; 51
(2): 101-10.
34. Wong A., Benedict N., Lohr B. et al. Management of benzodiazepine-resistant alcohol withdrawal across a healthcare system: Benzodiazepine dose-escalation with or without propofol // Drug. Alcohol. Depend. - 2015; 154: 296-9.
35. Park H., Satoh H., Miki A. et al. Medications associated with falls in older people: systematic review of publications from a recent 5-year period // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2015; 71 (12): 1429-40.
36. Chang C.-M., Chen M.-J., Tsai C.-Y. et al. Medical conditions and medications as risk factors of falls in the inpatient older people: a case-control study // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2011; 26 (6): 602-7.
37. Sgadari A., Lapane K., Mor V. et al. Oxidative and nonoxidative benzodiazepines and the risk of femur fracture. The Systematic Assessment of Geriatric Drug Use Via Epidemiology Study Group // J. Clin. Psychopharmacol. -2000; 20 (2): 234-9.
ADVERSE REACTIONS TO BENZODIAZEPINE TRANQUILIZERS, IN PARTICULAR IN THE TREATMENT OF ALCOHOL WITHDRAWAL SYNDROME
E. Ivanova'-2; D. Ivashchenko3; L. Savchenko4, Candidate of Medical Sciences; Professor E. Bryun4-5, MD; Professor D. Sychev4, MD, Corresponding Member of the Russia Academy of Sciences
'Young Scientists' School of Pharmacogenetics, Pharmacogenomics, and Personalized Medicine, Russian Medical Academy of Continuing Education, Moscow
Mental Health Research Center, Moscow
3Sector for Applied Problems of Personalized Medicine, Research Center, Russian
Medical Academy of Continuing Education, Moscow
4Russian Medical Academy of Continuing Education, Moscow
Moscow Research and Practical Center for Narcology, Moscow Healthcare
Department
The paper describes the mechanism of action, classification, effects, specific and non-specific adverse reactions to benzodiazepine tranquilizers (BT). It considers the adverse reactions developing in the treatment of patients with alcohol withdrawal syndrome. The adverse reactions to BT develop in a significant proportion of patients; they are mainly associated with the sedative effects of the drugs and dose-dependent. In this connection, it is relevant to investigate the risk factors and biomarkers, which can predict the development of adverse reactions. Key words: pharmacology, benzodiazepines, alcoholism, alcohol withdrawal syndrome, safety, adverse reactions.
