Неанестетические эффекты современных галогенсодержащих анестетиков Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Патология кровообращения и кардиохирургия. 2020;24(2):26-45 DOI: 10.21688/1681-3472-2020-2-26-45

ОБЗОРЫ

Неанестетические эффекты современных галогенсодержащих анестетиков

Для корреспонденции:

Кристина Кирилловна Каданцева, [email protected] Поступила в редакцию 9 января 2020 г. Исправлена 6 апреля 2020 г. Принята к печати 7 апреля 2020 г

Цитировать:

Гребенчиков О.А., Скрипкин Ю.В., Герасименко О.Н., Каданцева К.К., Бачинский АЛ., Берикашвили Л.Б., Лихванцев В.В. Неанестетические эффекты современных галогенсодержащих анестетиков. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2020;24(2):26-45. http://dx.doi. orq/10.21688/1681-3472-2020-2-26-45

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

интересов.

Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки. Вклад авторов

Концепция и дизайн: О.А. Гребенчиков,

Ю.В. Скрипкин, В.В. Лихванцев

Написание статьи: О.А. Гребенчиков,

Ю.В. Скрипкин, О.Н. Герасименко, К.К. Каданцева,

АЛ. Бачинский, Л.Б. Берикашвили, В.В. Лихванцев

Исправление статьи: О.А. Гребенчиков,

К.К. Каданцева

Утверждение окончательной версии: все авторы

ORCID ID

О.А. Гребенчиков,

https://orcid.orq/0000-0001-9045-6017 Ю.В. Скрипкин,

https://orcid.orq/0000-0002-6747-2833 О.Н. Герасименко,

https://orcid.orq/0000-0002-6151-430X К.К. Каданцева,

https://orcid.orq/0000-0002-6593-8580 АЛ. Бачинский,

https://orcid.orq/0000-0003-1693-7036 Л.Б. Берикашвили,

https://orcid.orq/0000-0001-9267-3664 В.В. Лихванцев,

https://orcid.orq/0000-0002-5442-6950 © О.А. Гребенчиков, Ю.В. Скрипкин, О.Н. Герасименко, К.К. Каданцева, А.Л. Бачинский, Л.Б. Берикашвили, В.В. Лихванцев, 2020 Статья открытого доступа, распространяется по лицензии Creative Commons Attribution 4.0.

О.А. Гребенчиков 1, Ю.В. Скрипкин 2, О.Н. Герасименко 2, К.К. Каданцева 1, А.Л. Бачинский 2, Л.Б. Берикашвили 2, В.В. Лихванцев 2

1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии

и реабилитологии», Москва, Российская Федерация

2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского», Москва, Российская Федерация

Огромная когорта пациентов подвергается оперативным вмешательствам в условиях общей анестезии. Для врачей-анестезиологов одной из приоритетных задач является защита тканей больного от системной воспалительной реакции или окислительного дистресса, в том числе при ишемии/реперфузии. В данном обзоре авторы попытались продемонстрировать противовоспалительные и антиоксидантные свойства галогенсодержащих анестетиков в экспериментальных и клинических исследованиях.

Галогенсодержащие анестетики путем фосфорилирования вызывают инактивацию киназы гликогенсинтазы-3р (ГСК-3Р) — ключевого фермента в реализации механизмов клеточного повреждения и системной воспалительной реакции. Эти механизмы реализуются через ядерный транскрипционный фактор ЫР-кБ. В результате его инактивации ингибируется экспрессия генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов, которые активируют лейкоциты и нарушают эндотелиальные межклеточные контакты, что приводит к нарушению целостности эндоте-лиального барьера, инфильтрации тканей лейкоцитами с последующим развитием системной воспалительной реакции. Кроме этого, фосфорилирование ГСК-3Р вызывает повышение уровня транскрипционного фактора N^2 в нейрональных клетках и ге-патоцитах, который является мастер-регулятором уровня ферментов антиоксидантной защиты клетки.

Таким образом, галогенсодержащие анестетики способны вмешиваться в работу различных звеньев, ответственных за реализацию системной воспалительной реакции и окислительного дистресса, а также ограничивать повреждающие воздействия при развитии полиорганной недостаточности и эндотелиальной дисфункции при экспериментальном сепсисе и на модели ишемии/реперфузии. Понимание этих процессов может способствовать снижению множеств осложнений в послеоперационном периоде.

Ключевые слова: воспаление; изофлуран; ингаляционный анестетик; ишемия; окислительный дистресс; органопротекция; пре-кондиционирование; севофлуран

Введение

Ежегодно в мире выполняется около 200 млн операций в условиях общей анестезии [1], таким образом, огромная когорта пациентов не только подвергается многофакторному воздействию хирургического стресса, но и вынуждена соглашаться на выполнение данной процедуры в условиях общей анестезии, механизмы действия которой не вполне ясны, а непрямые эффекты многообразны и малоизу-чены [2]. Летальность от анестезии невелика — 1 случай на 150-200 тыс. процедур [3]. Частота нежелательных побочных эффектов в зависимости от препарата уменьшается ежегодно [4], но можно ли утверждать, что известно все об неанестетических эффектах общей анестезии?

Результаты недавних экспериментальных и клинических исследований показали, что неанестетические эффекты общей анестезии могут быть полезными для больного. Так, длительное время ингаляционная анестезия в варианте, предусматривающем использование современных галогенсо-держащих анестетиков, рассматривалась как наиболее эффективная и безопасная, в том числе в связи с приписываемым эффектом анестетического пре-кондиционирования. Результаты международного рандомизированного клинического исследования (РКИ) MYRIAD показали, что надеждам, связанным с клинической эффективностью данного феномена, не суждено осуществиться [5]. По-видимому, дальнейшие работы в этом направлении нецелесообразны, хотя стоит подчеркнуть, что результаты цитируемого исследования, не подтвердили клинической значимости и не подвергли сомнению существование механизма анестетической органопротекции. Также нельзя игнорировать и многочисленные свидетельства того, что ингаляционная анестезия и седация, по-видимому, способны защитить ткани от системной воспалительной реакции или окислительного дистресса, в том числе при ишемии/реперфузии [6; 7].

Молекулярные механизмы

воспалительного ответа

Под системным воспалительным ответом принято понимать общую воспалительную реакцию организма в ответ на тяжелое повреждение вне зависимости от характера и природы этого воздействия [8].

Системную воспалительную реакцию при серьезной инфекции или массивном повреждении тканей связывают с распознаванием иммунной системой па-

циента специфических молекулярных сигналов или «образов опасности» [9]. К таким специфическим сигналам относят:

1) ассоциированные с патогеном структурные компоненты (англ. pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) — это преимущественно пептидогликаны, липо-полисахариды клеточной стенки грамм-отрицательных бактерий, белки и дезоксирибонуклеиновая кислота бактерий, нуклеиновые кислоты вирусов и др. [10];

2) структуры, которые образуются в результате повреждения собственных тканей (damage-associated molecular patterns, DAMPs) [11] при механическом разрушении клеток или при их гибели и представляют собой внутриклеточные белки, липиды, аденозинтри-фосфат и дезоксирибонуклеиновую кислоту (ядерную и митохондриальную) [12].

PAMPs и DAMPs распознаются специфическими рецепторами, расположенными на поверхности клеток и внутри них [13]. При взаимодействии «образов опасности» с данными рецепторами запускается клеточный воспалительный ответ, который реализуется через ядерный фактор транскрипции «каппа-би» (англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB), активация которого приводит к экспрессии генов, ответственных за синтез провоспалитель-ных цитокинов [14].

Цепь последующих событий выглядит таким образом: образовавшиеся в результате предыдущего этапа провоспалительные цитокины активируют лейкоциты и эндотелиоциты, что приводит к нарушению целостности эндотелиального барьера в органах мишенях и инфильтрации тканей лейкоцитами с последующим высвобождением протеолитических ферментов, токсических количеств активных форм кислорода (АФК) и провоспалительных цитокинов [15].

Доказано, что именно эндотелий формирует внутренний слой кровеносных и лимфатических сосудов. Помимо барьера между кровеносным руслом и тканями, эндотелий выполняет множество других физиологических функций: участие в свертывании крови, воспалении, поддержание онкотического давления [16]. Эндотелиальная дисфункция играет огромную роль в патогенезе многих критических состояний, таких как сепсис, ишемия/реперфузия, тяжелая сочетанная травма, системный воспалительный ответ в раннем послеоперационном периоде, метастазирование раковых опухолей и др. [17]. Нарушение барьерной функции эндотелия (повышение проницаемости) приводит

к возникновению отеков и в крайнем случае к угрожающему жизни состоянию — полиорганной недостаточности [18].

Клеточные механизмы взаимодействия активированных лейкоцитов и эндотелия довольно подробно изучены и описаны молекулярными биологами [19]. Первым этапом активированные лейкоциты взаимодействуют с эндотелием, за счет чего происходит свободное слипание между белками-селектинами на их поверхности (E- и P-селектин на эндотелии и L-селектин на нейтрофилах), этот процесс получил название лейкоцитарного роллинга [20]. Вторая фаза рекрутмента лейкоцитов, или фаза лейкоцитарной адгезии, связана с активацией различных интегри-нов (гетеродимерных трансмембранных белков) на поверхности лейкоцитов, которые обеспечивают их взаимодействие на эндотелиоцитах с молекулами клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1), активированных провоспалительными цитокинами [21]. Проникновение лейкоцитов через эндотелиальный барьер (фаза трансмиграции лейкоцитов) обеспечивается за счет молекул гликопротеинов PECAM-1 на межэндотели-альных контактах и CD99 на поверхности лейкоцитов [22; 23]. Эндотелиальные межклеточные контакты выполняют важнейшую роль в поддержании целостности сосудов. Повышение проницаемости эндотелия под действием провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины-1, -8, -12) происходит за счет реакций фосфорилирования и убик-витинилирования основных белковых компонентов адгезивных межклеточных контактов (VE-кадгерина, окклудина, клаудина).

Окислительный дистресс

Под окислительным дистрессом принято понимать совокупность событий,приводящих кдисбалансу в уровнях генерации и нейтрализации активных форм кислорода [24], часто вследствие несостоятельности антиоксидантных систем организма [25].

В последнее время исследователи обращают внимание на тот факт, что не столько ишемия, сколько следующая за ней реперфузия (восстановление кровотока) является пусковым механизмом, который приводит к окислительному дистрессу, и, в свою очередь, выраженным и в значительной мере необратимым деструктивным процессом, приводящим к функциональной несостоятельности органов вследствие гибели реоксигенированных клеток [26-28]. Таким

образом, тканевая реперфузия ассоциирована не только с дисфункцией ранее ишемизированного органа, но и с восстановлением кровоснабжения [29].

Образующиеся в результате описанных событий свободные радикалы (и прежде всего АФК) — это высокореакционные молекулы с неспаренными электронами. Помимо кислорода, такие молекулы могут формировать атомы азота или серы. Основные формы АФК — это супероксид-анион-радикал (О2-), перекись водорода (Н202), гидроксильный радикал (ОН) и пероксинитрит (0Ы00-). Хотя перекись водорода не является свободным радикалом, относится к АФК из-за высокой реакционной способности [30].

В основе патогенеза окислительного дистресса лежат специфические изменения активности ряда цитозольных и митохондриальных ферментов, клеточных структур, истощение и повреждение антиоксидантных защитных систем, изменение спектра метаболитов и некоторые другие изменения, которые главным образом носят деструктивный характер. К механизмам, обусловливающим разрушительное воздействие АФК, относятся перекис-ное окисление липидов всех клеточных мембран, окисление клеточных белков по остаткам тирозина, цистеина и серина, окислительное повреждение клеточной и митохондриальной дезоксирибону-клеиновой кислоты, снижение редокс-потенциала клетки из-за окисления глутатиона, никотинамида-дениндинуклеотидфосфата [31].

Долгое время считалось, что ведущую роль в патогенезе послеоперационных осложнений и неблагоприятных исходов в кардиохирургии играет окислительный дистресс — токсическое действие активных форм кислорода (последние в избытке продуцируются митохондриями при ишемии/реперфузии). Однако доказать взаимосвязь между степенью выраженности окислительного дистресса и частотой послеоперационных осложнений в клинической практике не удавалось. Только в результате недавних работ установлена прямая корреляционная связь степени выраженности окислительного дистресса и частоты развития некоторых осложнений раннего послеоперационного периода в кардиохирургии, что, в свою очередь, позволило подтвердить важную роль данного процесса в патогенезе системной воспалительной реакции, острого почечного повреждения и острой сердечной недостаточности [32; 33].

Противовоспалительные и антиоксидантные свойства севофлурана в экспериментальных исследованиях

Эксперименты, в которых изучают влияние изофлу-рана и севофлурана на окислительный дистресс и воспаление, как правило, основываются на оценке функции сердечно-сосудистой и легочной систем [34; 35].

В одном из таких экспериментов установлено, что прекондиционирование севофлураном (2 об. %) и изофлураном (1,5 об. %) в течение 30 мин оказывало защитный эффект при моделировании ишемии миокарда у крыс [36]. Уровень воспалительных медиаторов и маркеров окислительного повреждения значимо снижался при использовании обоих анестетиков, одновременно с увеличением уровня ферментов антиоксидантной защиты. В тех же экспериментах изофлуран снижал уровень митохондриального ци-тохрома С на 35 ± 4 % (р < 0,05) и активность каспазы на 47 ± 3 % (р < 0,05) в кардиомиоцитах, подвергнутых воздействию активизированных нейтрофилов [36].

В другом эксперименте галогенсодержащие анестетики оказали нейропротекторный эффект посредством подавления экспрессии проапоптотических и провоспалительных генов, а также активации анти-апоптотических генов в модели фокальной ишемии головного мозга крыс на 55 % (р < 0,001) по сравнению с контролем [37].

X. БЬеп и соавт. установили, что изофлуран (в концентрации около 3 об. %) статистически значимо уменьшал окислительный дистресс, оцениваемый по уровням никотинамидадениндинуклеотидфосфата, СМ-ОСР и МИ:оБох, и силу сокращения миокарда в 3 раза у крыс с метаболическим синдромом и диабетом [38].

1 Ми и соавт. в исследовании на модели зимозан-индуцированного сепсиса у мышей показали, что применение изофлурана увеличивало выживаемость животных в 1-й и 2-й дни и с 3-го по 7-й день до 100, 85 и 80% в сравнении с группой контроля соответственно, а также уменьшало воспаление за счет усиления выработки антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза в крови и легочной ткани. Важно отметить, что защитные эффекты изофлурана снижались при применении ингибиторов каталазы [39]. В другом независимом исследовании с той же моделью сепсиса у мышей изофлуран в дозе 1,4 об. % снижал уровни интерлейкина-1 (ИЛ-1) на

45 % (р < 0,05), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) на 72 % (р < 0,05), воспалительного белка макрофа-гов-2 на 30 % (р < 0,05), что приводило к уменьшению апоптоза легочного эпителия [34].

В модели ЛПС-индуцированного сепсиса у крыс ингаляция севофлурана в дозе (1 MAC) приводила к снижению уровня цитокинов ФНО-а на 45%, ИЛ-1 на 68 % (р < 0,05), по сравнению с животными, которым вводили только ЛПС. В группе, в которой севоф-луран использовался в сочетании с гипотермией, ФНО-а снижался на 58 % (р < 0,05) [40].

В исследовании R. Plachinta и соавт. изофлуран в дозе 1,4 об. % также снижал уровень цитокина ФНО-а, вызванный введением ЛПС на 58% (р <0,05) [41].

В модели сепсиса у мышей, вызванного перевязкой и пункцией прямой кишки, ингаляционные анестетики (ИА) в дозе 1,2 минимальной альвеолярной концентрации (МАК) оказывали иммуномодулирующее действие, снижали уровень ИЛ-6, моноцитарного хе-мотоксического белка-1 и повышали выживаемость до 56 и 83% при использовании десфлурана и севоф-лурана соответственно, по сравнению с 17 % (р < 0,05) в группе, не получавшей прекондиционирование ИА [42]. В другом исследовании на модели сепсиса у крыс, вызванного пункцией прямой кишки, предварительное использование (прекондиционирование) 2 об. % севофлурана и 1,5 об. % изофлурана значительно повышало выживаемость крыс на 7-й день на 75 % (р < 0,001) и 38 % (р < 0,05) (72 крысы в 2 группах) соответственно. При определении медиаторов воспаления и маркеров окислительного дистресса в плазме и легких до и после пункции прямой кишки в условиях прекондиционирования севофлураном и изофлураном уровень цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) был снижен почти на 50 % относительно контрольной группы (p < 0,05) [43].

На экспериментальной модели трансплантации печени севофлуран обеспечивал антиоксидантые эффекты за счет уменьшения перекисного окисления липидов в сыворотке крови, оцененного по уровню малонового диальдегида, который в группе севофлурана был снижен на 35 % (р = 0,02) [44].

H.T. Lee и соавт. в исследовании на животных показали, что изофлуран уменьшал адгезию лейкоцитов к эндотелию в модели ишемии/реперфузии на 55-60 % (p < 0,05) [35]. Сходные результаты получены и в других исследованиях галогенсодержащих анестетиков,

включая экспериментальные модели сепсиса [45-47]. Количество лейкоцитов, рекрутированных в ткани, определяется балансом между про- и противовоспалительными цитокинами. В эксперименте, в котором изучали прижизненную микроскопию мезентериаль-ного кровообращения в модели ЛПС-индуцированно-го сепсиса, показано, что у нейтрофилов, обработанных 1 МАК севофлурана или изофлурана, двукратно снижалась способность к адгезии к эндотелиальным клеткам, что являлось основанием для более пристального изучения белков в2-интегринов на поверхности лейкоцитов [48].

Таким образом, экспериментальные исследования показали выраженные противовоспалительные и ан-тиоксидантные свойства галогенсодержащих анестетиков за счет воздействия на разные звенья воспалительного каскада при асептическом и бактериальном воспалении.

Роль гликоген-синтазы-киназы-3Р в обеспечении противовоспалительных и антиоксидантных свойств севофлурана

Гликоген-синтаза-киназа-3в (ГСК-3Р) — фермент, отвечающий за фосфорилирование остатков сери-на и треонина в различных белках. Существование гликогенсинтазы киназы-3в открыто при изучении метаболизма гликогена [49]. Изофермент ГСК-3Р регулирует иммунные и миграционные процессы и является ключевым ферментом, обеспечивающим защиту клеток от ишемии/реперфузии. Фосфорилирование этого фермента предотвращает индукцию (открытие) неспецифической митохондриальной поры, ответственной за деструкцию митохондрий и, как следствие, клеточный апоптоз, что обеспечивает защиту постмитотических клеток (нейронов, кардиомиоцитов, клеток почки) от ишемии/репер-фузии [50].

В наших недавних исследованиях показано, что прекондиционирование севофлураном в концетра-ции 1,5-2 МАК увеличивает содержание инактиви-рованной путем фосфорилирования формы ГСК-3Р в 2 раза (р < 0,05) и защищает нейроны в головном мозге крыс (уменьшает гибель нейронов в поле С1 гиппо-кампа на 45 %, р = 0,007) во время ишемии/реперфузии [51-53]. Похожие результаты получены и при изучении миокарда экспериментальных животных [54].

Таким образом, в целом ряде исследований показано, что ГСК-3Р выступает мастер-регулятором

клеточного воспалительного ответа, который реализуется через транскрипционный фактор NF-kB, активация которого приводит к экспрессии генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов. Фосфорилирование этого фермента приводит к ин-гибированию ядерного транскрипционного фактора NF-kB и, соответственно, к снижению уровня воспалительного цитокинового каскада [55-58].

Кроме того, другой ядерный фактор транскрипции НРФ-2 (англ., nuclear factor erythroid related factor 2, Nrf2) является мастер-регулятором уровня ферментов антиоксидантной защиты клетки (гемоксиге-назы, супероксид дисмутазы, каталазы). В этой связи представляют большой интерес и недавние исследования, в которых показана ключевая роль TCK-3ß в антиоксидантной защите клеток [59; 60]. Согласно результатам этих исследований, фосфорилирование rCK-3ß вызывает повышение уровня транскрипционного фактора Nrf2 на 50 % (р < 0,05) в нейрональных клетках и на 75 % (р < 0,05) в гепатоцитах.

Таким образом, можно допустить, что молекулярные механизмы противовоспалительных и антиоксидантных свойств ингаляционных галогенсодержащих анестетиков опосредуются способностью к фосфорилированию или инактивации TCK-3ß (рисунок). Данное предположение, однако, требует прямого подтверждения в ходе проведения дальнейших экспериментов.

Защитные свойства севофлурана

и гликокаликс

Гликокаликс — сеть гликопротеинов и протео-гликанов, связанных с мембраной эндотелиоцитов, обращенных в просвет сосуда [61]. Количественно наиболее значимые части эндотелиального гликока-ликса — это трансмембранные синдеканы и заякоренные на мембране глипиканы, боковые цепи которых несут гепарансульфат или хондроитин сульфат [62]. Вместе с прикрепленными цепями гиалуроно-вой кислоты и белками плазмы эти элементы составляют поверхностный слой эндотелия толщиной приблизительно 1 мкм [63]. Также существует множество функционально важных молекулярных компонентов, таких как молекулы клеточной адгезии, расположенные внутри эндотелиального гликокаликса. В экспериментальных условиях даже частичное ферментативное разрушение белков гликокаликса приводит к

Примечание.

AIF — апоптоз-индуцирующий фактор;

АФК — активные формы кислорода; Cyt C— цитохром С; Endo G — эндонуклеаза G; SMAC — апоптотический белок; CAM — молекулы клеточной адгезии;

COX — циклооксигеназа; I/R— ишемия/реперфузия; Ser 9 — остаток аминокислоты серина 9;

TLR — толл-подобный рецептор; TNF-a — фактор некроза опухоли-альфа;

mPTP — пора неспецифической

митохондриальной

проницаемости;

NOS — NO-синтаза;

HO-l — гемоксигеназа;

MnSOD — митохондриальная

Mn-супероксиддисмутаза

Молекулярные механизмы реализации противовоспалительных и антиоксидантных свойств севофлурана

Севофлуран фосфорилирует (инактивирует) киназу гликогенсинтазы^ — ключевого фермента в реализации механизмов клеточного повреждения и системной воспалительной реакции. Фосфорилирование rCK-3ß препятствует открытию митохондриальной поры и выходу в цитозоль факторов апоптоза (AIF, Cyt C, Endo G, SMAC). Противовоспалительные механизмы реализуются через транскрипционный фактор NF-kB, активация которого приводит к экспрессии генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов, которые активируют лейкоциты и нарушают целостность эндотелиального барьера. Инфильтрации тканей лейкоцитами вызывает развитие системной воспалительной реакции Инактивация ядерного транскрипционного фактора NF-kB происходит под контролем фосфорилирования формы rCK-3ß. Фосфорилирование rCK-3ß повышает уровень ядерного транскрипционного фактора Nrf2 в клетках, который повышает уровень ферментов антиоксидантной защиты клетки (HO-1, MnSOD, каталазы).

усилению фильтрации и развитию интерстициально-го отека [64].

Физиологическая роль гли кокали кса состоит не только в барьерной функции, снижающей проницаемость макромолекул, но также в уменьшении способности лейкоцитов и тромбоцитов к адгезии на сосудистой стенке. Наибольшее отрицательное влияние на целостность гликокаликса оказывают хирургический стресс, ишемия/реперфузия, гиперволемия и системная воспалительная реакция, сопровождающаяся выбросом цитокинов и гипергликемией [65].

Есть несколько интересных сообщений, согласно которым севофлуран оказывает защитное действие

на гликокаликс. Исследования Т. Дппеске и соавт. на основе модели ишемии/реперфузии показали, что воздействие севофлурана в дозе 2 об. % уменьшило образование транссудата на 70 % (р = 0,008), потерю гепарана сульфата и хондроитина сульфата гликика-ликсом на 30-40 % (р < 0,05) и тем самым снизило адгезию лейкоцитов и тромбоцитов [66].

В 2016 г. Р. СЬэрреП и соавт. опубликовали работу, в которой предприняли попытку оценить влияние севофлурана на целостность гликокаликса и проницаемость эндотелия в коронарных артериях изолированного перфузируемого (метод Лангендорфа), спонтанно сокращающегося сердца морской свинки

[67]. Экспозиция севофлураном в дозе 1 МАК непосредственно перед началом ишемии и в период ранней реперфузии обеспечивала защиту эндотелия и почти вдвое уменьшала потерю гиалуроновой кислоты гликокаликсом. То же воздействие приводило к уменьшению накопления интерстициальной жидкости и гидроксиэтилкрахмала (НДББ 130/0,4) на 25 % (р = 0,03), который использовался в качестве маркера эндотелиальной проницаемости макромолекул в эксперименте.

Противовоспалительные свойства

севофлурана в клинических исследованиях

Первое клиническое исследование, показавшее выраженное противовоспалительное действие севофлурана, проведено Т. Kawamura и соавт. в 2006 г. у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ) с искусственным кровообращением (ИК) [68]. Установлено, что севофлуран подавлял продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 в 2 раза, но не влиял на уровень ИЛ-10 в сравнении с тотальной внутривенной анестезией (ТВА).

Противовоспалительные свойства севофлурана также обнаружены в торакальной хирургии. Ингаляционная анестезия севофлураном (1 МАК) значимо снижала уровень провоспалительных цитокинов — ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-8 на 40-60% по сравнению с тотальной внутривенной анестезией [69].

Более поздняя работа по сравнению анестезии севофлураном и ТВА на основе пропофола в торакальной хирургии с однолегочной вентиляцией дала аналогичный результат: ФНО-а в группе ТВА 0,9 пг/мл, в группе севофлурана 0 пг/мл (р <0,0001); ИЛ-6 в группе ТВА 37 пг/мл, в группе севофлурана 9 пг/мл (р <0,05); ИЛ-1Р в группе ТВА 1,5 пг/мл, в группе севофлурана 1,4 пг/мл (р <0,05); ИЛ-8 в группе ТВА 117 пг/мл, в группе севофлурана 26 пг/мл (р <0,05) [70].

Рандомизированное контролируемое проспективное клиническое исследование с участием 60 пациентов, проведенное в абдоминальной хирургии, также подтвердило более выраженные противовоспалительные эффекты севофлурана по сравнению с ксеноном [71].

В то же время ряд авторов отметили снижение фагоцитарной активности лейкоцитов при торакальных и ортопедических операциях [72], поэтому

резонно возникает вопрос: не приводит ли применение ИА к росту числа инфекционных осложнений? Данных об их увеличении нет.

Органопротективные (неанестетические)

эффекты галогенсодержащих анестетиков

в клинических исследованиях

Кардиопротективные эффекты

Первый клинический протокол анестетического прекондиционирования опубликовали в 1999 г. D. Belhomme и соавт. [73]. В исследуемой группе (10 больных) 2,5 МАК изофлурана в течение 5 мин подавалась в оксигенатор с последующим 10-минутным перерывом перед пережатием аорты. Контрольная группа (10 больных) изофлуран не получала. При исследовании сывороточных маркеров повреждения миокарда (креатинкиназа-МВ, тропонин I) значимых отличий не получено, однако в биопсийных образцах из ушка предсердия в исследуемой группе выявили тенденцию к снижению креатинкиназы-МВ и тро-понина I и значительное повышение экто-5-нукле-отидазной активности (4,74 ± 50 нмоль на мг белка в мин; р <0,002 по сравнению с исходными значениями, р <0,004 по сравнению со значениями у контрольных пациентов). Последнее свидетельствовало об активации протеинкиназы С и запуске механизмов прекондиционирования (табл. 1).

K. Julier и соавт. в двойном слепом плацебо-контр-олируемом исследовании оценили влияние прекон-диционирования севофлураном (2 МАК севофлурана в первые 10 мин ИК в сравнении с плацебо — воздушно-кислородная смесь) на биохимические маркеры повреждения миокарда и активацию протеинкиназы С [74]. В группе севофлурана отмечен значительно более низкий послеоперационный уровень N-терми-нального отрезка предшественника натрийуретиче-ского пептида, чем у пациентов, получавших плацебо (2,180 ± 1,118 против 4,841 ± 2,937 нг/л соответственно; p <0,001). При этом отметили транслокацию протеинкиназы С в эпсилон-изоформу, что являлось ключевым молекулярным механизмом анестетического прекондиционирования (процентное содержание положительных ядер с £-протеинкиназой С до применения севофлурана — 14 ± 11%; после применения севофлурана — 63 ± 14 %; р <0,001). Однако не найдено межгрупповых отличий в уровне тропонина Т и креатинкиназы-MB. S.G. De Hert и соавт. внесли существенный вклад в изучение анестетического

Авторы, страна Выборка, п Дизайн исследования Изучаемый препарат и доза Препарат сравнения и доза Результаты в исследуемой группе Результаты в контрольной группе Статистическая значимость Комментарии

D. Belhomme и соавт., Франция [73] 20 Одноцентровое простое слепое исследование Преконди- ционирование изофлураном Кислородно- воздушная смесь Креатинкиназа-МВ — 1 043±338нгхмл 1 х ч1; тропонин 1 — 04,5 ± 146,7 нгх мл 1 X Ч"1 Креатинкиназа-МВ — 1 393±570нгхмл-,хч1; тропонин 1 — 284,5 ±136,4нгхмл~1 хч1 р <0,002 по сравнению с исходными значениями; р <0,004 у контрольных пациентов Различия в уровнях ферментов между двумя группами не достигли порога статистической значимости

К. Julier и соавт., Швейцария [74] 72 Одноцентровое двойное слепое исследование Севофлуран — 4 об. % Кислородно-воздушная смесь (плацебо) NT-proBNP 2,180 ± 1,118 нг/л NT-proBNP 4,841 ± 2,937 нг/л р <0,001 Не найдено межгрупповых отличий в уровне тропонина Т и креатин-киназы-МВ, что не исключает других результатов при большей выборке

S.G. DeHert и соавт., Бельгия [75] 20 Одноцентровое простое слепое исследование Севофлуран Пропофол с1Р/сК (шах) в группе севофлурана был сопоставим с ответом до ИК (5 ± 4) Снижение dP/dt (max) в группе пропофола (-5 ± 4%) р <0,05 Сохранение сердечной функции в группе севофлурана после ИК

N.D.Nader и 21 Одноцентровое Севофлуран ТВА на основе ИЛ-б ниже в группе

соавт., рандомизиро- 2 об.% + ТВА пропофола севофлурана по сравнению с

США [77] ванное наоснове контролем (38,2 ±21,1 пг/мл);

контролируемое пропофола ФНО-а не обнаружен; CDIIb/

двойное слепое CD18 увеличен

исследование на 36 % после ИК

60,6 ±19,1; ФНО-а обнаружен; CD11b/CD18 увеличен на 79 % после И

р <0,05 Севофлюран уменьшает

воспалительный ответ после ИК, что измеряется по высвобождению ИЛ-6, С011 Ь/Сй18 и ФНО-а. Функция миокарда после ИК, оцененная по локальной сократимости левого желудочка, была лучше в группе севофлурана

ОР 0,31 Десфлуран и севофлуран оказывают

[0,12-0,80] кардиопротективное действие, что приводит к снижению смертности

1апс1оп1 и 1 922 Метанализ Ингаляционный ТВА Риск инфаркта

соавт., ВюМесКегЛа! и анестетик миокарда — 2,4 % (24/979);

Италия [79] РиЬМес! наоснове 30-суточная

севофлурана/ летальность от всех

десфлурана причин — 0,4 % (4/979);

тропонин 1-25,0% (170/679)

Риск инфаркта миокарда — 5,1 % (45/874), р = 0,008; 30-суточная летальность от всех причин —1,6% (14/872), р = 0,002;уровень тропонина 1203/562 [36,1 %] р = 0,002

V.V. Likhvant- 868 Мультицентровое Севофлуран ТВА на основе Продолжительность Продолжительность Анестезия севофлураном

sev и соавт., рандомизиро- пропофола пребывания в стационаре пребывания в стационаре снижает выброс биомаркеров

Россия[82] ванное — 10 [9-11 ] дней; тропонин -14 [10-16], р <0,001; сердца и длительность

контролируемое Т —0,18нг/мл;NT-proBNP — тропонин Т — 0,57 нг/мл; пребывания в стационаре после

исследование 633 пг/мл через 24 ч, р <0,001; NT-proBNP — 878 пг/мл кардиохирургических вмешательств

годовая летальность — 17,8 % через 24 ч, р <0,001; годовая в условиях ИК

летальность — 24,8 %,

р = 0,03

G. Landoni и 5 353 Простое слепое Ингаляционные ТВА В течение 1 года В течение 1 года умерло ОР 0,94 Различия между двумя группами

соавт., международное анестетики (пропофол, умерло 2,8 % (75/2 685); 3,0 % (79/2 668); [0,69-1,29]; не наблюдались

Италия [83] многоцентровое (севофлуран, мидазолам) 30-дневная 30-дневная летальность — р = 0,71;

рандомизиро- десфлуран, летальность — 1,3 % (34/2 689) ОР 1,11

ванное изофлуран) 1,4% (38/2 709) [0,70-1,76]

контролируемое

исследование

Примечание. ТВА — тотальная внутривенная анестезия; ИК — искусственное кровообращение; 1\ГГ-ргоВМР -ретического пептида; ФНО-а — фактор некроза опухоли-альфа; ИЛ — интерлейкин

- N-терминальный отрезок предшественника натрийу

прекондиционирования ИА и в 2002 г. опубликовали исследование, в котором сравнивали воздействие севофлурана и пропофола на функцию миокарда во время и после АКШ [75]. До ИК гемодинамические параметры в группах были одинаковыми; после ИК у больных, получавших ИА, отмечены лучшие значения ударного объема сердца и dP/dTmax. В исследуемой группе отмечалась более низкая потребность в инотропной поддержке, а плазменная концентрация тропонина I через 12, 24 и 36 ч также была ниже в 2-2,5 раза (р <0,05). Полученные результаты подтверждены в ходе дальнейших исследований в группе пожилых больных высокого риска со снижением сократительной функции миокарда [76]. Кардиопро-текторные эффекты ИА при операциях на коронарных артериях подтверждены и другими исследованиями [77].

В первом большом метаанализе в 2006 г. 1Д. Бутогк и соавт. сравнили общую анестезию на основе ИА и ТВА у 2 979 больных после АКШ с искусственным кровообращением [78]. После ИК пациенты в группе ИА имели сердечный выброс на 20 % выше (р = 0,006), чем в группе сравнения, значительно более низкий уровень тропонина I (р = 0,002) и более низкую потребность в инотропной поддержке, чем пациенты с ТВА. Длительность ИВЛ была меньше на 2,7 ч, длительность пребывания в стационаре — на 1 сут. Вместе с тем авторы не нашли разницы в частоте ишемии миокарда и инфарктов миокарда, а также госпитальной летальности между группами.

В метаанализе в 2007 г. 6. Landoni и соавт. показали кардиопротекторные свойства у севофлурана и десфлурана, что выражалось в снижении заболеваемости и летальности у пациентов в кардиохирургии [79]. В метаанализ включено 22 рандомизированных клинических исследования у 1 922 больных (904 в группе ТВА и 1 018 в группе ИА). Все исследования выполнялись при АКШ. Большинство авторов применяли ИА в течение всей анестезии, другие исследователи использовали короткие от 5 до 30 мин экспозиции анестетика до или во время ожидаемого повреждения миокарда. ИА применялись в различных концентрациях: от 0,15 до 2 МАК у 475 больных, получавших десфлуран и от 0,25 до 4 МАК у 543 больных, получавших севофлуран. ИА, по сравнению с ТВА, снижали число осложнений: в группе ИА риск инфаркта миокарда составил 2,4%

(24/979), по сравнению с 5,1 % (45/874) в группе ТВА (р = 0,008), 30-суточная летальность от всех причин — 0,4 % (4/979), по сравнению с 1,6 % (14/872) в группе ТВА (р = 0,002). Использование ИА также сопровождалось снижением уровня тропонина I и уменьшением потребности в инотропной поддержке: 25,0 (170/679) против 36,1 % (203/562, р = 0,002). При ИА длительность искусственной вентиляции легких сократилась на 0,49 ч, пребывание в палате интенсивной терапии — на 7,1 ч, а период госпитализации — на 2,26 сут.

В 2013 г. 6. Landoni и соавт. в метаанализе проанализировали исследования, опубликованные в 1991-2012 гг., и показали, что использование ИА приводило к снижению летальности по сравнению с ТВА (25/1994 (1,3 %) в группе с ИА против 43/1648 (2,6 %) в группе ТВА [относительный риск (ОР) 0,51, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,33-0,81, р = 0,004] [80].

Особого внимания заслуживает первое многоцентровое РКИ [81], показавшее снижение годовой летальности в группе галогенсодержащих ИА: межгрупповая разница в годовой летальности составила в группе ТВА 12,3 %, в группе севофлурана 3,3 %, в группе десфлурана 6,7 % (р = 0,003)

Второе большее по количеству (868 пациентов) РКИ выполнено в 2016 г. В.В. Лихванцевым и соавт. в котором показано, что ингаляционная индукция и поддержание анестезии севофлураном при кар-диохирургических вмешательствах с ИК снижали уровень маркеров повреждения миокарда и сокращали длительность пребывания в стационаре по сравнению с пациентами, которым проводили ТВА на основе пропофола [82]. В группе ингаляционной индукции и поддержания анестезии отмечено сокращение продолжительности пребывания в стационаре по сравнению с группой ТВА на основе пропофола (10 [9-11] против 14 [10-16] дней, р <0,001), а также снижение выброса тропонина Т через 24 ч (0,18 против 0,57 нг/мл, р <0,001) и снижение высвобождения Ы-терминального отрезка предшественника натрийуретического пептида (633 против 878 пг/мл через 24 ч, р <0,001; 482 против 1 036 пг/мл через 48 ч, р <0,001), вместе с этим наблюдалось уменьшение годовой летальности в группе ингаляционной индукции и поддержания анестезии на основе севофлурана (17,8 против 24,8 %, р = 0,03).

Международное рандомизированное клиническое исследование MYRIAD предпринято для того, чтобы доказать клиническую значимость анестетического прекондиционирования при АКШ [83]. В общей сложности 5 400 пациентов рандомизиро-ваны: 2 709 в группу ИА и 2 691 в группу ТВА на основе пропофола. АКШ с ИК выполнено у 64 % пациентов при средней продолжительности ИК 79 мин. В результате исследования не выявлено достоверных различий между группами в отношении летальности от всех причин в течение 1 года (2,8 % в группе ИА и 3,0 % в группе ТВА на основе пропофола [ОР 0,94; 95 % ДИ 0,69-1,29; р = 0,71] и 30-дневной летальности (1,4 и 1,3 % соответственно [ОР 1,11; 95 % ДИ 0,70-1,76]. Не выявлено достоверных различий между группами по частоте нежелательных явлений, включая инфаркт миокарда. Таким образом, несмотря на обнадеживающие данные, полученные в метаанализах небольших по объему РКИ, в данном международном рандомизированном клиническом исследовании нет опровержения феномена анестетического прекондиционирования, но и не выявлено его клиническое значение у пациентов при плановом аортокоронарном шунтировании.

Нейропротективные эффекты

Одним из наиболее сложных и недостаточно разработанных вопросов современной анестезиологии остается поиск оптимальных методов периоперационной защиты нейропсихической сферы пациентов после операций на сердце. £.Y. Guglu и соавт. выполнили РКИ у пациентов во время операций на сердце с ИК, в котором продемонстрировали лучшие показатели церебральной оксигенациинаэтапеИКвгруппесевофлуранапосрав-нению с группой ТВА (мидазолам, фентанил) — 56,3 ± 9,0 против 48,7 ± 7,6 (р = 0,012) соответственно (табл. 2) [84].

J.H. Xu и соавт. при операциях на сердце с ИК показали, что насыщение венозной крови кислородом в луковице яремной вены в группах, в которых был использован севофлуран в дозах 1,0 МАК и 1,5 МАК при температуре в носоглотке 25-28 °С, было достоверно выше по сравнению с контрольной группой в среднем на 10 % (р = 0,024) и 14 % (р = 0,032) соответственно, в то время как ар-териовенозная разница по содержанию кислорода и экстракция кислорода головным мозгом были

достоверно снижены (р = 0,03). Важно отметить, что уровень белков S100 в группе севофлурана (1,5 МАК) через 1 и 6 ч после прекращения ИК был достоверно ниже на 70 (р = 0,024) и 50% (р = 0,039) соответственно, чем в контрольной группе пропофола, а также послеоперационные показатели когнитивной функции по шкале MMSE в группе, в которой был использован севофлуран в дозах 1,0 МАК (26,59 ± 3,74) и 1,5 МАК (26,69 ± 2,98), через 24 ч после операции были достоверно выше, чем в группах, в которых были использованы севофлуран в дозе 0,5 МАК (25,78 ± 2,06) и пропофол (25,24 ± 2,58, р = 0,036). Авторы следади вывод, что концентрация севофлурана выше 1,0 МАК может быть полезна для кислородного баланса головного мозга во время ИК и улучшить когнитивные функции [85].

Представляют большой интерес РКИ J. Schoen и соавт., выполненное при кардиохирургических операциях в условиях ИК, в котором показали связь послеоперационных когнитивных нарушений, оцененных по батарее из 4 различных нейропси-хологических тестов с эпизодами церебральной гипоксемии в группе ТВА, и отсутствие таковой в группе ингаляционной индукции и поддержания анестезии [86]. Авторы делают вывод, что интра-операционная церебральная десатурация связана с ухудшением раннего когнитивного исхода после операции на сердце с ИК и анестезия на основе се-вофлурана, вероятно, может быть связана с лучшей когнитивной функцией, по сравнению с анестезией на основе пропофола, и, по-видимому, есть эффект анестетического прекондиционирования центральной нервной системы.

В ряде исследований показана связь уровня белка S100P в крови и частоты развития когнитивной дисфункции [87, 88].

Метаанализ F. Chen и соавт., который включил 6 РКИ и 230 пациентов, показал, что уровень белка S100P, оцененный в конце ИК и через 24 ч после операции, был достоверно ниже в группе ингаляционной анестезии, чем в группе ТВА на основе пропофола (средневзвешенная разница -0,41 (95 % ДИ -0,81... -0,01) и -0,32 (95% ДИ -0,59... -0,05) соответственно). Согласно трем исследованиям 110 пациентов, послеоперационные баллы MMSE группы ингаляционной анестезии были достоверно выше, чем в группе ТВА через 24 ч после операции (сред-

Таблица 2 Клинические исследования нейропротективныхсвойств

ы

Авторы, страна

Выборка, п

Дизайн Изучаемый

исследования препарат и доза

Одноцентровое Севофлуран рандомизиро- (1 МАК) ванное контролируемое исследование

Препарат Результаты в исследуемой группе Результаты

сравнения в контрольной

и доза группе

ТВА на Церебральная оксигенация (БЮ2) — Церебральная

основе 56,3 ± 9,0 оксигенация (БЮ2) -

мидазолама 48,7 ± 7,6 и фентанила

Статистическая Комментарии значимость

C.Y. Gu^lu и 80 соа вт., Турция [84]

р = 0,012 Насыщение кислородом выше в группе севофлурана, чем в группе ТВА, во время операций на сердце в условиях ИК

Ш.Хии 120 Рандомизиро- Высокие Низкие дозы Насыщение венозной крови кислородом в соавт., Китай ванное (1,5 МАК) и севофлура луковице яремной вены (5^02) в группах

[85] контролируе- умеренные на (0,5 МАК), 1,0 МАК на 10% (р = 0,024) и 1,5 МАК на 14 %

мое дозы пропофол (р = 0,032) выше по сравнению с группой

исследование севофлурана пропофола; концентрация белков Б100

(1 МАК) в группе севофлурана (1,5 МАК) через 1

и б ч после прекращения ИК была достоверно ниже на 70 % (р = 0,024) и 50 % (р = 0,039) соответственно, чем в контрольной группе пропофола; послеоперационные показатели когнитивной функции при 1,0 МАК (26,59 ± 3,74) и 1,5 МАК (26,69 ± 2,98)

Послеоперационные показатели когнитивной функции при 0,5 МАК (25,78 ±2,06) и в группе пропофола (25,24 ± 2,58; р = 0,036

Концентрация севофлурана выше 1,0 МАК может быть полезна для кислородного баланса головного мозга во время ИК и улучшить когнитивные нарушения

J. Schoen и соавт., Германия

[86]

128

Проспективное рандомизированное исследование

Севофлуран Пропофол

20 (37 %) пациентов имели десатурацию, у 34 (63 %) отсутствовала десатурация; пациенты, которым назначена севофлурановая анестезия, показали лучшие результаты во всех когнитивных тестах, чем пациенты из группы пропофола

14(25%) пациентов Частота деса-

имели турации досто-

интраоперационную верно

церебральную не различа-

десатурацию, у 42 лась в группах

(75 %) пациентов анестезии (р =

отсутствовала 0,172)

десатурация

Концентрация Б100

в группе изофлурана

была ниже, чем в

группе ТВА, только

через 24 ч после

снятия зажима с

аорты

Интраоперационная церебральная десатурация связана с ухудшением раннего когнитивного исхода после операции на сердце в условиях ИК; анестезия на основе севофлурана может быть связана с лучшей когнитивной функцией по сравнению с анестезией на основе пропофола

Специфический белок Б100(3 в сыворотке крови является показателем церебрального повреждения. Повышение уровня Б100|3 значительно меньше у пациентов, получавших ИА севофлураном, по сравнению с изофлураном или ТВА

S.P.Singh, 180 Рандомизи- Севофлуран Индия [87] рованное

контролируемое

исследование

Изофлуран, Во все временные промежутки (после ТВА окончания ИК, через 12 и через 24 ч после

снятия зажима с аорты)концентрация БЮОР была ниже в группе севофлурана по сравнению с группой пропофола; через 12 и 24 ч после снятия зажима с аорты контцентрация Б100|3 была ниже в группе севофлурана по сравнению с группой изофлурана

К.Ю. Борисов, 90 Рандомизиро- Севофлуран ТВА На 2-е сутки после АКШ суммарный Концентрация белка Модифицированная методика ИИПА

Россия [54] ванное клинический балл в группе ТВА был БЮОР в группе ТВА на основе севофлурана в большей

контроли- значительно меньше (20,84 ± 3,73 балла), была в 2,5 и 2 раза степени способствует сохранению

руемое чем в группе ИИПА (23,36 ±4,34 балла) выше, чем в группе структурной и функциональной

исследование (р <0,05) ингаляционной целостности миокарда и обладает

индукции и большим нейропротекторным

поддержания потенциалом, чем ТВА на основе

анестезии через 24 и пропофола и фентанила, при

48 ч после операции операциях АКШ в условиях ИК

(р <0,05)

©

О >

—I

тз л> а\ а>

X

п о

NJ о NJ о

Примечание. МАК — минимальная альвеолярная концентрация; ТВА — тотальная внутривенная анестезия; ИК — искусственное кровообращение; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ИИПА — ингаляционная индукция и поддержание анестезии

невзвешенная разница 1,87 (95 % ДИ 0,82-2,92) [89]. По мнению авторов метаанализа, анестезия ИА обеспечивала лучшую защиту головного мозга, чем ТВА для пациентов, оперированных на сердце с ИК, что позволяет предположить, что ИА больше подходит этой категории пациентов.

Нефропротективные эффекты

В многочисленных метаанализах и ретроспективных исследованиях показаны довольно противоречивые результаты влияния ИА на функции почек. Мы провели обзор некоторых из них и пришли к выводу, что вопрос является открытым и требующим детального изучения.

№. Б1пс1Ьуапапс1а и соавт. в 2013 г. провели большое ретроспективное исследование с целью оценки влияния ИА на развитие острого поражения почек у пациентов, подвергшихся открытым кардиохирургическим вмешательствам (табл. 3) [90]. При этом острое поражение почек подтверждалось при снижении скорости клубочковой фильтрации в послеоперационном периоде более чем на 25% от исходных значений. В исследование было включено 1 122 пациента. Острое поражение почек диагностировано у 9,52 в группе ИА и 8,37% пациентов в группе ТВА (р = 0,532), послеоперационная олигурия обнаружена у 36,08 и 37,79% пациентов, а в диализе нуждались 3,98 и 4,31% в группах

Таблица 3 Клинические исследования нефропротективных свойств

Авторы, Выбор- Дизайн Изучаемый Препарат Результаты Результаты Статис- Комментарии

страна ка, п исследования препарат и сравнения в исследуемой в контрольной тическая

доза и доза группе группе значи-

мость

№. БЫЫп- 1 122 Ретроспективное Анестезия Анестезия ОПН ОПН р = 0,532 Исследование

ап<Са и соавт., аналитическое на основе на основе диагностирована диагностирована не продемонстриро-

Таиланд [90] исследование летучих опиоидов у 8,37 % пациентов; у 9,52 % пациентов; вало посредованную

анестетиков послеоперационная послеоперационная ингаляционным

олигурия у 37,79 % олигурия у 36,08 % анестетиком защиту

пациентов; пациентов; в диализе почек при операциях

в диализе нуждались 3,98 % кардиохирургичес-

нуждались 4,31 % пациентов кого профиля

пациентов

У.С. Уоо и 112 Многоцентровое Пропофол Севоф- ОПН возникла ОПН возникла р = 0,001 Анестезия

соавт., двойное слепое луран у 6 пациентов у 21 пациентов р = 0,022 на основе пропофола

Республика исследование (10,7 %) из группы, (37,5 %) р = 0,002 значительно снижает

Корея [91] получавших из группы, частоту и тяжесть

пропофол; получавших острого повреждения

диализ севофлуран; почек у пациентов,

не потребовался; 2 пациентам перенесших

значительное потребовался операцию

снижениеСКФ диализ; на клапанах

у 5 (8,9 %) значительное сердца в условиях

пациентов снижениеСКФ искусственного

у 18 (32,1 %) кровообращения,

пациентов по сравнению

с анестезией на

основе севофлурана

Н. И и соавт., 120 Одноцентровое Севофлуран Пропо- ОПН в периопера- ОПН в р <0,05 Анестезия

Китай[92] двойное слепое фол цион ном периоде периоперационном севофлюраном

рандомизи- в группе периоде в группе продемонстрировала

рованное севофлурана 28 % пропофола 47 % снижение частоты

исследование (17/60); (28/60); возникновения

уровни ИЛ-18 уровни ИЛ-10 острого повреждения

и Т^-а были не показали почек по сравнению

значительно статистических с анестезией

ниже в группе различий между на основе пропофола

севофлурана, чем двумя группами

в группе пропофола

Примечание. МАК — минимальная альвеолярная концентрация; ТВА — тотальная внутривенная анестезия; ИК — искусственное кровообращение; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ИИПА — ингаляционная индукция и поддержание анестезии

ы 00

Авторы, Выборка, Дизайн Изучаемый Препарат Результаты Результаты Статистическая Комментарии

страна п исследования препарат сравнения в исследуемой в контрольной значимость

и доза и доза группе группе

C.Uhlig 68 Обзор и анализ ран- Ингаляционные Тотальная Ингаляционные анестетики В некардиальной хирургии ОР 0,55; 95% В кардиохирургии

и соавт., домизированных анестетики внутривенная способствовали снижению ингаляционные анестетики ДИ 0,35-0,85; общая анестезия на

Италия [93] контролируемых (севофлуран, анестезия смертности, легочных не связаны со снижением р = 0,007 основе ингаляционных

исследований десфлуран или и других осложнений смертности [ОР 1,31; 95% анестетиков связана со

изофлуран) у кардиохирургических ДИ 0,83-2,05, р = 0,242] снижением осложнений

пациентов и смертности

S.D. Grabitz и 124497 Проспективный Высокие дозы Ингаляционные Более высокие дозы Послеоперационные ОР 0,59; 95% Использование инга-

соавт., анализ данных ингаляционных анестетики ингаляционных анестетиков респираторные ДИ 0,53-0,65; ляционных анестети-

Германия [94] сянваря 2007 анестетиков 0,57 МАК ассоциировались с осложнения возникли р <0,001 ков вне операционной

по декабрь 2015 г. 1,20 МАК [0,45-0,64] низкими коэффициентами в 6 979 из 124 497 случаев может также оказывать

[1,13-1,30] послеоперационных (5,61 %) защитное действие,

респираторных снижающее риск

осложнений и снижением респираторных

уровня 30-дневной осложнений

летальности

Е. De Con- 54 Одноцентровое Севофлуран Тотальная Прогрессирующее Количество р <0,05 Применение

no и соавт., проспективное внутривенная увеличение Т1МГ-а, ИЛ- послеоперационных однолегочной вентиляции

Швейцария [70] рандомизированное анестезия 6, ИЛ-8, МСР-1 было респираторных севофлураном

клиническое на основе меньше при применении осложнений —18% продемонстрировало

исследование пропофола севофлюрановой преимущества у пациентов

анестезии; в торакальной хирургии

количество послеопера-

ционных респираторных

осложнений —40%

М. Jabaudon и 50 Одноцентровое Севофлуран Мидазолам На 2-е сут. у пациентов Соотношение Ра02/ГЮ2 — р = 0,04 У пациентов с ОРДС

соавт., рандомизированное с ОРДС соотношение 166 ±59 применение севофлурана

Франция [95] контролируемое Ра02/ГЮ2 было выше улучшало оксигенацию и

исследование в группе севофлурана снижало уровни маркеров

(среднее значение повреждения эпителия

©

О >

—I

тз ф

СП ф

X

п о

± SD — 205 ± 56)

и некоторых маркеров воспаления по сравнению с группой мидазолама

Примечание. МАК —минимальная альвеолярная концентрация;ТЫР-а —фактор некроза опухоли-альфа; ИЛ — интерлейкин;

МСР-1 — моноцитарный хемотаксический протеин; ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром; ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал

NJ

о

NJ

о

ИА и ТВА соответственно. Авторы пришли к выводу, что ИА в их исследовании не оказали защитного эффекта на почки при операциях на сердце.

В РКИ У.С. Уоо и соавт. в 2014 г. изучали влияние анестезии пропофолом на возникновение острого поражения почек после кардиохирургических операций в условиях ИК. 112 пациентов рандомизиро-ваны в группу ТВА на основе пропофола и группу ИА на основе севофлурана. В послеоперационном периоде острое поражение почек возникло у 21 пациента (37,5 %) в группе севофлурана по сравнению с 6 пациентами (10,7 %) в группе ТВА (р = 0,001). При этом 2 пациентам из группы севофлурана потребовался диализ, в то время как среди пациентов, получавших пропофол, таких случаев не было (р = 0,022). Уровни цистатина С и креатинкиназы-МВ через 24 и 48 ч после операции были ниже в группе пропофола по сравнению с группой севоф-лурана (р = 0,02). [91].

Н.Ы и соавт. для оценки развития послеоперационного острого поражения почек провели исследование, включившее 120 детей при плановой трансплантации печени. Авторы пришли к выводу, что частота острого поражения почек в периопера-ционном периоде была значительно ниже в группе севофлурана, чем в группе пропофола [28 (17/60) против 47 % (28/60), р < 0,05]. Уровни ИЛ-18 и ТЫР-а были значительно ниже в группе севофлурана, чем в группе пропофола (р < 0,05), а уровни ИЛ-10 не показали статистических различий между двумя группами. Кроме того, ни один пациент не нуждался в заместительной почечной терапии или диуретиках во время и после операции [92].

Таким образом, для выяснения влияния ИА на функцию почек в периоперационном периоде необходимы большие РКИ среди разных когорт пациентов.

Пульмонопротективные эффекты

Метаанализ С. иЬПд и соавт., в который было включено 4 890 пациентов кардиохирургического профиля, показал, что общая анестезия на основе ИА связана со снижением летальности [ОР 0,55; 95 % ДИ 0,35-0,85; р = 0,007] и более низкой частотой легочных осложнений [ОР 0,71; 95 % ДИ 0,520,98; р = 0,038] по сравнению с ТВА (табл. 4) [93].

На основе данных о выраженных бронходила-тирующих и противовоспалительных эффектов ИА

S.D. Grabitz и соавт. провели большое проспективное обсервационное исследование (105 267 пациентов) в некардиальной хирургии, которое показало, что более высокие дозы ИА ассоциировались с меньшим количеством легочных осложнений и более низкой 30-дневной летальностью [94]. Высокая доза ИА 1,20 МАК (1,13-1,30) в сравнении с 0,57 МАК (0,45-0,64) ассоциировалась с более низкими шансами послеоперационных респираторных осложнений [ОР 0,59; 95% ДИ 0,53-0,65; p <0/001].

В проспективном исследовании E. De Conno и соавт. показано, что анестезия севофлураном сопровождалась меньшим количеством послеоперационных респираторных осложнений (40 %), чем ТВА на основе пропофола (18 %; р<0,05) в торакальной хирургии, требующей однолегочной вентиляции. ИА на основе севофлурана также сопровождалась более низким уровнем провоспалительных медиаторов [70].

M. Jabaudon и соавт. предположили, что ингаляционная седация севофлураном может обладать пульмонопротекторными свойствами при остром респираторном дистресс-синдроме. В проспективном РКИ авторы сравнили PaO2/FiO2 у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, получавших седацию севофлураном (в среднем 0,6-0,7 об. %) или седацию мидазола-мом в течение 48 ч [95]. Исследование показало, что на 2-е сутки соотношение PaO2/FiO2 в группе севофлурана было выше, чем в группе мидазола-ма (среднее значение ± SD, 205 ± 56 против 166 ± 59 соответственно; р = 0,04).

Использование ингаляционной

анестезии в онкологии

Как известно, хирургические манипуляции и стрессовые реакции на них (путем активации ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатической систем) усиливают метастазирование опухолей посредством высвобождения ангиоген-ных факторов, подавления клеток естественных киллеров (NK) и клеточного иммунитета. R. Kim с помощью ресурса PubMed статистически обработал и проанализировал исследования, проведенные в этой области до декабря 2016 г. Автор пришел к выводу, что внутривенные анестетики кетамин и ти-опентал подавляли активность NK-клеток, тогда как пропофол не обладал таким свойством. ИА также подавляли активность NK-клеток и вызывали апоп-

тоз Т-лимфоцитов, усиливая ангиогенез за счет фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа (Н1Р-1а). Таким образом, пропофол, местная и регионарная анестезии, снижали нейроэндокринные реакции, вызванные хирургическим вмешательством, и приводили к меньшей иммуносупрессии и рецидиву некоторых видов рака, по сравнению с летучими анестетиками и опиоидами [96].

Согласно аналитическому обзору А. СоИ$сЬа!к и соавт., анестезия на основе пропофола по сравнению с ИА оказывала более благоприятный эффект на пациентов, больных раковыми заболеваниями, также за счет вышеописанных механизмов и влияния пропофола на уровень ИЛ-10, который обладал противоопухолевой активностью [97].

В то же время выполнены единичные РКИ, в которых оценена роль ИА на метастазирование. В РКИ Т. Уап и соавт. проводили сравнение ТВА на основе пропофола и ИА на основе севофлурана на высвобождение УБСР-С и ТСР-р, которые имеют большое значение в процессах роста и метастазирования злокачественных новообразований и влияние типа анестезии на выживаемость пациентов, перенесших операцию по поводу рака молочной железы. Концентрации УБСР-С и ТСР-р были измерены до оперативного вмешательства и через 24 часа после него. Также оценивалась двухлетняя выживаемость в обеих группах. Концентрация УБСР-С в сыворотке после операции увеличилась со 105 (87-193) до 174 (111-281) пг/мл в группе ИА (р = 0,009), но практически не менялась в группе ТВА 134 (80-205) против 140 (92-250) пг/мл (р = 0,402). Не обнаружено различий в пред- и послеоперационной концентрациях ТСР-р между двумя группами. Двухлетняя выживаемость составила 78 и 95% в группах ИА и ТВА (р = 0,221) соответственно [98].

Таким образом, многие исследователи негативно оценивают влияние ИА на раковые клетки и метастазирование опухолей. Тем не менее нет больших РКИ, доказывающих это, и поэтому вопрос о том, какую помощь оказывает анестезиологическое пособие и не вредит ли пациентам, страдающим онкологическими заболеваниями, остается открытым.

Заключение

Галогенсодержащие анестетики способны вмешиваться в работу различных звеньев, ответственных за реализацию системной воспалительной

реакции и окислительного дистресса, а также ограничивать повреждающие воздействия при развитии полиорганной недостаточности и эндотелиаль-ной дисфункции при экспериментальном сепсисе и на модели ишемии/реперфузии.

В отдельных экспериментах установлено влияние обсуждаемой группы препаратов на содержание ГСК в клетках органов-мишеней. Это тем интереснее, чем яснее становится ведущая роль ГСК-3Р в регуляции иммунных процессов и защите клетки от ишемии/реперфузии. Заслуживает внимания и нуждается в экспериментальном подтверждении гипотеза об опосредовании защитного действия ингаляционных анестетиков через регуляцию активности ГСК-3Р в органах мишенях.

Накопленные экспериментальные данные позволяют предположить, что выявленные свойства ингаляционных анестетиков могут оказаться весьма полезны в клинике. Уже есть отдельные рандомизированные клинические исследования, подтверждающие высказанное предположение. Однако этого явно недостаточно для рекомендации использовать ингаляционные анестетики при сепсисе или для профилактики повреждений при ишемии/реперфузии. Необходимы большие и методически хорошо организованные международные рандомизированные клинические исследования для выявления клинической значимости вышеописанных свойств ингаляционных анестетиков.

Список литературы / References

1. Devereaux P.J., Sessler D.I. Cardiac complications in patients undergoing major noncardiac surgery. N Engl J Med. 2015;373(23):2258-69. PMID: 26630144. https://doi. org/10.1056/NEJMra1502824

2. Zuo Z. Are volatile anesthetics neuroprotective or neurotoxic? Med Gas Res. 2012;2(1 ):10. PMID: 22510328. https://doi. org/10.1186/2045-9912-2-10

3. Li G., Warner M., Lang B.H., Huang L., Sun L.S. Epidemiology of anesthesia-related mortality in the UnitedStates, 1999-2005. Anesthesiology. 2009;110(4):759-65. PMID: 19322941. https:// doi.org/10.1097/aln.0b013e31819b5bdc

4. Kwon J.H., Park J., Lee S.H., Oh A.R., Lee J.H, Min J.J. Effects of volatile versus total intravenous anesthesia on occurrence of myocardial injury after non-cardiac surgery. J Clin Med. 2019;8(11):1199. PMID: 31731805. https://doi.org/10.3390/ jcm8111999

5. Landoni G., Lomivorotov V.V., Nigro Neto C. Volatile anesthetics versus total intravenous anesthesia for cardiac surgery. N Engl J Med. 2019;380( 13):1214-25. PMID: 30888743. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1816476

6. Лихванцев В.В., Скрипкин Ю.В., Ильин Ю.В., Гребенчиков О.А., Шапошников Б.А., Мироненко А.В. Механизмы действия и основные эффекты галогенсодержащих анестетиков. Вестник интенсивной терапии. 2013;(3):44-51. [Likhvantsev V.V., Skripkin Y.V., Il'yin Y.V., Grebenchikov O.A., Shaposhnikov B.A., Mironenko A.V. Mechanisms of action and main effects of halogenated anesthetics. Intensive Care Hirald. 2013;(3):44-51. (In Russ.)]

7. Pagel P.S., Crystal G.J. The Discovery of myocardial preconditioning using volatile anesthetics: a history and contemporary clinical perspective. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2018;32(3):1112-1134. PMID: 29398379. https://doi. org/10.1053/j.jvca.2017.12.029

8. Bone R.C., Balk R.A, Cerra F.B., Dellinger R.P., Fein A.M., Knaus W.A., Schein R.M., Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101 (6):1644-1655. PMID: 1303622. https://doi.org/10.1378/chest.101.6.1644

9. Rai V., Agrawal D.K. The role of damage- and pathogen-associated molecular patterns in inflammation-mediated vulnerability of atherosclerotic plaques. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95(10):1245-1253. PMID: 28746820. https:// doi.org/10.1139/cjpp-2016-0664

10. Khosravi A., Mortaz E., Nikaein D., Athari S.S. Role of pathogen-associated molecular patterns (PAMPS) in immune responses to fungal infections. Eur J Pharmacol. 2017;808:8-13. PMID: 27851904. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2016.11.013

11. Castellheim A., Brekke O.L., Espevik T. Innate immune responses to danger signals in systemic inflammatory response syndrome and sepsis. Scand J Immunol. 2009;69(6):479-491. PMID: 19439008. https://doi. org/10.1111/j.1365-3083.2009.02255.x

12. Piccinini A.M., Midwood K.S. DAMPening inflammation by modulating TLR signalling. Mediators Inflamm. 2010;2010:672395. PMID: 20706656. https://doi. org/10.1155/2010/672395

13. Imaeda A.B. Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 inflammasome. J Clin Invest. 2009;119(2):305-314. PMID: 19164858. https://doi. org/10.1172/JCI35958

14. Song D.H., Lee J.O. Sensing of microbial molecular patterns by Toll-like receptors. Immunol Rev. 2012;250(1):216-229. PMID: 23046132. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2012.01167.x

15. Manickam C., Shah S.V., Lucar O., Ram D.R., Reeves R.K. Cytokine-mediated tissue injury in non-human primate models of viral infections. Front Immunol. 2018;9:2862. PMID: 30568659. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02862

16. Jourde-Chiche N., Fakhouri F., Dou L., Bellien J., Burtey S., Frimat M., Jarrot P.A., Kaplanski G., Le Quintrec M., Pernin V., Rigothier C., Sallee M., Fremeaux-Bacchi V., Guerrot D., Roumenina L.T. Endothelium structure and function in kidney health and disease. Nat Rev Nephrol. 2019;15(2):87-108. PMID: 30607032. https://doi.org/10.1038/s41581-018-0098-z

17. Lee H.T., Kim M., Kim N., Billings F.T. 4th, D'Agati V.D., Emala C.W. Sr. Isoflurane protects against renal ischemia and reperfusion injury and modulates leukocyte infiltration in mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;293(3):F713-722. PMID: 17596528. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00161.2007

18. Huang A.C., Lee T.Y., Ko M.C., Huang C.H., Wang T.Y., Lin T.Y., Lin S.M. Fluid balance correlates with clinical course of multiple

organ dysfunction syndrome and mortality in patients with septic shock. PLoS One. 2019;14(12):e0225423. PMID: 31790451. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225423

19. Peters K., Unger R.E., Brunner J., Kirkpatrick C.J. Molecular basis of endothelial dysfunction in sepsis. Cardiovasc Res. 2003;60(1):49-57. PMID: 14522406. https://doi.org/10.1016/ s0008-6363(03)00397-3

20. Patel K.D., Cuvelier S.L., Wiehler S. Selectins: critical mediators of leukocyte recruitment. Semin Immunol. 2002;14(2):73-81. PMID: 11978079. https://doi.org/10.1006/smim.2001.0344

21. Alon R., Feigelson S. From rolling to arrest on blood vessels: dancing on endothelial integrin ligands and chemokines at sub-second contacts. Semin Immunol. 2002;14(2):93-104. PMID: 11978081. https://doi.org/10.1006/smim.2001.0346

22. Muller W.A., Randolph G.J. Migration of leukocytes across endo thelium and beyond: molecules involved in the transmigration and fate of monocytes. J Leukoc Biol. 1999;66(5):698-704. PMID: 10577496. https://doi.org/10.1002/jlb.66.5.698

23. Schenkel A.R., Mamdouh Z., Chen X., Liebman R.M., Muller W.A. CD99 plays a major role in the migration of monocytes through endothelial junctions. Nat Immunol. 2002;3(2):143-150. PMID: 11812991. https://doi.org/10.1038/ni749

24. Barzegar Amiri Olia M., Schiesser C., Taylor M. New reagents for detecting free radicals and oxidative stress. Org Biomol Chem. 2014;12(35):6757-6766. PMID: 25053503. https://doi. org/10.1039/c4ob01172d

25. Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biol. 2015;4:180-183. PMID: 25588755. https://doi.org/10.1016/_i.redox.2015.01.002

26. Гребенчиков О.А., Лихванцев В.В., Плотников Е.Ю. Молекулярные механизмы развития и адресная терапия синдрома ишемии-реперфузии. Анестезиология и реаниматология. 2014;(3):59-67. [Grebenchikov O.A., Likhvantsev V.V., Plotnikov E.Yu., Silachev D.N., Pevzner I.B., Zorova L.D., Zorov D.B. Molecular mechanisms of ischemic-reperfusion syndrome and its therapy. Russian Journal of Anаеsthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya i reanimatologiya. 2014;(3):59-67. (In Russ.)]

27. Cadenas E., Sies H. Oxidative stress: Excited oxygen species and enzyme activity. Adv Enzyme Regul. 1985;23:217-237. PMID: 3907304. https://doi.org/10.1016/0065-2571(85)90049-4

28. Li C., Jackson R. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;282(2):C227-241. PMID: 11788333. https://doi. org/10.1152/ajpcell.00112.2001

29. Braunwald E., Kloner R. Myocardial reperfusion: a double-edged sword? J Clin Invest. 1985;76(5):1713-1719. PMID: 4056048. https://doi.org/10.1172/JCI112160

30. Gupta R., Patel A., Shah N., Chaudhary A.K., Jha U.K., Yadav U.C., Gupta P.K., Pakuwal U. Oxidative stress and antioxidants in disease and cancer: a review. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(11):4405-4409. PMID: 24969860. https:// doi.org/10.7314/apjcp.2014.15.11.4405

31. Noctor G., Lelarge-Trouverie C., Mhamdi A. The metabolomics of oxidativestress. Phytochemistry. 2015;112:33-53. PMID: 25306398. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2014.09.002

32. Du S.L., Zeng X.Z., Tian J.W., Ai J., Wan J., He J.X. Advanced oxidation protein products in predicting acute kidney injury following cardiac surgery. Biomarkers. 2015;20(3):206-211. PMID: 26154394. https://doi.org/10.3109/135475 0X.2015.1062917

33. Филипповская Ж.С., Герасименко О.Н., Гребенчиков О.А., Зиновкин Р.А., Ларьков Р.Н., Улиткина О.Н., Скрипкин Ю.В., Лихванцев В.В. Оксидантный стресс и ранние осложнения послеоперационного периода в кардиохирургии. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016;(6):13-21. (Filippovskaya Zh.S., Gerasimenko O.N., Grebenchikov O.A., Zinovkin R.A., Larkov R.N., Ulitkina O.N., Skripkin Yu.V., Likhvantsev V.V. Oxidative stress and early post-operative complications in cardiac surgery. Messenger of Anesthesiology and Resuscitation. 2016;(6):13-21. [(In Russ.)]

34. Li J.T., Wang H., Li W., Wang L.F., Hou L.C., Mu J.L., Liu X., Chen H.J., Xie K.L., Li N.L., Gao C.F. Anesthetic isoflurane posttreatment attenuates experimental lung injury by inhibiting inflammation and apoptosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:108928. PMID: 23710113. https://doi. org/10.1155/2013/108928

35. Lee Y.M., Song B.C., Yeum K.J. Impact of volatile anesthetics on oxidative stress and inflammation. BioMed Research International. 2015;2015:242709. PMID: 26101769. https:// doi.org/10.1155/2015/242709

36. Jamnicki-Abegg M., Weihrauch D., Pagel P.S., Kersten J.R., Bosnjak Z.J., Warltier D.C., Bienengraeber M.W. Isoflurane inhibits cardiac myocyte apoptosis during oxidative and inflammatory stress by activating Akt and enhancing Bcl-2 expression. Anesthesiology. 2005;103(5):1006-1014. PMID: 16249675. https://doi.org/10.1097/00000542-200511000-00015

37. Bedirli N., Bagriacik E.U., Emmez H., Yilmaz G., Unal Y., Ozkose Z. Sevoflurane and isoflurane preconditioning provides neuroprotection by inhibition of apoptosis-related mRNA expression in a rat model of focal cerebral ischemia. JNeurosurg Anesthesiol. 2012;24(4):336-344. PMID: 22871953. https://doi.org/10.1097/ANA.0b013e318266791e

38. Shen X., Bhatt N., Xu J., Meng Т., Aon M.A., O'Rourke B., Berkowitz D.E., Cortassa S., Gao W.D. Effect of isoflurane on myocardial energetic and oxidative stress in cardiac muscle from Zucker diabetic fatty rat. J Pharmacol Exp Ther. 2014;349(1):21-28. PMID: 24431470. https://doi.org/10.1124/ jpet.113.211144

39. Mu J., Xie K., Hou L., Peng D., Shang L., Ji G., Li J., Lu Y., Xiong L. Subanesthetic dose of isoflurane protects against zymosan-induced generalized inflammation and its associated acute lung injury in mice. Shock. 2010;34(2):183-189. PMID: 20160672. https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181cffc3f

40. Hofstetter C., Boost K.A., Flondor M. Anti-inflammatory effects of sevoflurane and mild hypothermia in endotoxemic rats. ActaAnaesthesiolScand. 2007;51(7):893-189. PMID: 17635397. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.2007.01353.x

41. Plachinta R.V., Hayes J.K., Cerilli L.A., Rich G.F. Isoflurane pretreatment inhibits lipopolysaccharide-induced inflammation in rats. Anesthesiology. 2003;98(1):89-95. PMID: 12502984. https://doi.org/10.1097/00000542-200301000-00017

42. Herrmann I.K., Castellon M., Schwartz D.E., Hasler M., Urner M., Hu G., Minshall R.D., Beck-Schimmer B. Volatile anesthetics improve survival after cecal ligation and puncture. Anesthesiology. 2013;119(4):901-906. PMID: 23867232. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3182a2a38c

43. Bedirli N., Demirtas C.Y., AkkayaT., Salman B., Alper M., Bedirli A., Pasaoglu H. Volatile anesthetic preconditioning attenuated sepsis induced lung inflammation. J Surg Res. 2012;178(1):e17-

23. PMID: 22475355. https://doi.Org/10.1016/j.jss.2011.12.037

44. Dal Molin S.Z., Kruel C.R., de Fraga R.S., Alboim C., de Oliveira J.R., Alvares-da-Silva M.R. Differential protective effects of anaesthesia with sevoflurane or isoflurane:an animal experimental model simulating livert ransplantation. Eur J Anaesthesiol. 2014;31(12):695-700. PMID: 25105848. https:// doi.org/10.1097/EJA.0000000000000127

45. Lee J.J., Li L., Jung H.H., Zuo Z. Postconditioning with isoflurane reduced ischemia-induced brain injury in rats. Anesthesiology. 2008;108(6):1055-1062. PMID: 18497606. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181730257

46. Reutershan J., Chang D., Hayes J.K., Ley K. Protective effects of isoflurane pretreatment in endotoxin-induced lung. Anesthesiology. 2006;104(3):511-517. PMID: 16508399. https://doi.org/10.1097/00000542-200603000-00019

47. Chiang N., Schwab Jan M., Fredman G. Anesthetics impact the resolution of inflammation. PLoS One. 2008;3(4):e1879. PMID: 18382663. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001879

48. Möbert J., Zahler S., Becker B.F., Conzen P.F. Inhibition of neutrophil activation by volatile anesthetics decreases adhesion to cultured human endothelial cells. Anesthesiology. 1999;90(5):1372-1381. PMID: 10319786. https://doi. org/10.1097/00000542-199905000-00022

49. Parker P.J., Caudwell F.B., Cohen P. Glycogen synthase from rabbit skeletal muscle; effect of insulin on the state of phosphorylation of the seven phosphoserine residues in vivo. Eur J Biochem. 1983;130(1):227-234. PMID: 6402364. https:// doi.org/10.1111/j.1432-1033.1983.tb07140.x

50. Juhaszova M., Zorov Dmitry B., Yaniv Y. Role of glycogen synthase kinase-3ß in cardioprotection. Circ Res. 2009;104(11):1240-1252. PMID: 19498210. https://doi. org/10.1161/CIRCRESAHA.109.197996

51. Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А., Плотников Е.Ю, Борисов К.Ю, Шайбакова В.Л., Шапошников А.А., Черпаков Р.А., Шмелева Е.В. Механизмы фармакологического прекон-диционирования мозга и сравнительная эффективность препаратов - ингибиторов гликоген-синтетазы-киназы-3ß прямого и непрямого действия. Общая реаниматология. 2012;8(6):37-42. [Likhvantsev V.V., Grebenchikov O.A., BorisovK.Y., ShaibakovaV.L., Shaposhnikov A.A., CherpakovR.A., Shmeleva E.V. The mechanisms of pharmacological preconditioning of the brain and the comparative efficacy of the drugs — direct- and indirect-acting glycogen synthase kinase-3ß inhibitors: experimental study. General Reanimatology. 2012;8(6):37 (In Russ.)]

52. Гребенчиков О.А., Аврущенко М.Ш., Борисов К.Ю., Ильин Ю.В. , Лихванцев В.В. Нейропротекторные эффекты севофлурана на модели тотальной ишемии-реперфузии. Клиническая патофизиология. 2014;(2):57-65. [Grebenchikov O.A., Avrushchenko M.Sh., Borisov K.Yu., Il'yin Yu.V., Likhvantsev V.V. Neuroprotective effects of sevoflurane on the total ischemia-reperfusion model. Clinical Pathophysiology. 2014;(2):57-65. (In Russ.)]

53. Острова И.В., Гребенчиков О.А., Голубева Н.В. Нейропро-тективное действие хлорида лития на модели остановки сердца у крыс (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2019;15(3):73-82. [Ostrova I.V., Grebenchikov O.A., Golubeva N.V. Neuroprotective effect of lithium chloride in rat model of cardiac arrest. General Reanimatology. 2019;15(3):73-82. (In Russ.)]

54. Борисов К.Ю., Мороз В.В., Гребенчиков О.А., Плотников Е.Ю., Левиков Д.И., Черпаков Р.А., Лихванцев В.В. Влияние пропофола на анестетическое прекондиционирование миокарда севофлураном в эксперименте. Общая реаниматология. 2013;9(4):30-33. [Borisov K.Y., Moroz V.V., Grebenchikov O.A., Plotnikov E.Y., Levikov D.I., Cherpakov R.A., Likhvantsev V.V. Effect of propofol on sevoflurane-induced myocardial preconditioning in the experiment. General Reanimatology. 2013;9(4):30. (In Russ.)]

55. Hoeflich K.P., Luo J., Rubie E.A., Tsao M.S., Jin O., Woodgett J.R. Requirement for glycogen synthase kinase-3beta in cell survival and NF-kappaB activation. Nature. 2000;406(6791 ):86-90. PMID: 10894547. https://doi. org/10.1038/35017574

56. Wang H., Kumar A., Lamont R.J., Scott D.A. GSK3ß and the control of infectious bacterial diseases. Trends Microbiol. 2014;22(4):208-217. PMID: 24618402. https://doi. org/10.1016/j.tim.2014.01.009

57. Ko R., Lee S.Y. Glycogen synthase kinase 3ß in Toll-like receptor signaling. BMB Rep. 2016;49(6):305-310. PMID: 26996345. https://doi.org/10.5483/BMBRep.2016.49.6.059

58. Paul J., Naskar K., Chowdhury S., Chakraborti T., De T. TLR mediated GSK3beta activation suppresses CREB mediated IL-10 production to induce a protective immune response against murine visceral leishmaniasis. Biochimie. 2014;107 Pt B:235-246. PMID: 25223889. https://doi.org/10.1016/j. biochi.2014.09.004

59. Rojo A.I., Sagarra M.R., Cuadrado A. GSK-3beta down-regulates the transcription factor Nrf2 after oxidant damage: relevance to exposure of neuronal cells to oxidative stress. J Neurochem. 2008;105(1 ):192-202. PMID: 18005231. https:// doi.org/10.1111/j.1471-4159.2007.05124.x

60. Jiang Y., Bao H., Ge Y., Tang W., Cheng D., Luo K., Gong G., Gong R. Therapeutic targeting of GSK3ß enhances the Nrf2 antioxidant response and confers hepatic cytoprotection in hepatitis C. Gut. 2015;64(1):168-179.306043. PMID: 24811996. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-306043

61. Rehm M., Zahler S., Lötsch M., Welsch U., Conzen P., Jacob M., Becker B.F. Endothelial glycocalyx as an additional barrier determining extravasation of 6% hydroxyethyl starch or 5% albumin solutions in the coronary vascular bed. Anesthesiology. 2004;100(5):1211-23. PMID: 15114220. https:// doi.org/10.1097/00000542-200405000-00025

62. Mulivor A.W., Lipowsky H.H. Inflammation- and ischemia-induced shedding of venular glycocalyx. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;286(5):H1672-1680. PMID: 14704229. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00832.2003

63. Pries A.R., Secomb T.W., Gaehtgens P. The endothelial surface layer. Pflugers Arch. 2000;440(5):653-66. PMID: 11007304. https://doi.org/10.1007/s004240000307

64. Levick J.R., Michel C.C. Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle Cardiovasc Res. 2010;87(2):198-210. PMID: 20200043. https://doi.org/10.1093/cvr/cvq062

65. Zhang Q.H., Sheng Z.Y., Septic Y.M. Septic encephalopathy: when cytokines interact with acetylcholine in the brain. Mil Med Res. 2014;1:20. PMID: 25722876. https://doi. org/10.1186/2054-9369-1-20

66. Annecke T., Chappell D., Chen C., Jacob M., Welsch U., Sommerhoff C.P., Rehm M., Conzen P.F., Becker B.F. Sevoflurane preserves the endothelial glycocalyx against ischaemia-

reperfusion injury. Br J Anaesth. 2010;104(4):414-421. PMID: 20172938. https://doi.org/10.1093/bia/aeq019

67. Chen C., Chappell D., Annecke T., Conzen P., Jacob M., Welsch U., Zwissler B., Becker B.F. Sevoflurane mitigates shedding of hyaluronan from the coronary endothelium, also during ischemia/reperfusion: an ex vivo animal study. Hypoxia (Auckl). 2016;4:81-90. PMID: 27800510. https://doi. org/10.2147/HP.S98660

68. Kawamura T., Kadosaki M., Nara N., Kaise A., Suzuki H., Endo S., Wei J., Inada K. Effects of sevoflurane on cytokine balance in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2006;20(4):503-508. PMID: 16884979. https://doi.org/10.1053/mvca.2006.01.011

69. Schilling T., Kozian A., Senturk M., Huth C., Reinhold A., Hedenstierna G., Hachenberg T. Effects of volatile and intravenous anesthesia on the alveolar and systemic inflammatory response in thoracic surgical patients. Anesthesiology. 2011;115(1):65-74. PMID: 21399490. https:// doi.org/10.1097/ALN.0b013e318214b9de

70. De Conno E., Steurer M.P., Wittlinger M., Zalunardo M.P., Weder W., Schneiter D., Schimmer R.C., Klaghofer R., Neff T.A., Schmid E.R., Spahn D.R., Z'graggen B.R., Urner M., BeckSchimmer B. Anesthetic-induced improvement of the inflammatory response to one-lung ventilation. Anesthesiology. 2009;110(6):1316-1326. PMID: 19417610. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181a10731

71. Fahlenkamp A.V., Coburn M., Rossaint R., Stoppe C., Haase H. Comparison of the effects of xenon and sevoflurane anaesthesia on leucocyte function in surgical patients: a randomized trial. Br J Anaesth. 2014;112(2):272-280. PMID: 24131665. https://doi.org/10.1093/bia/aet330

72. Kotani, N., Hashimoto H., Sessler D.I., Kikuchi A., Suzuki A., Takahashi S., Muraoka M., Matsuki A. Intraoperative modulation of alveolar macrophage function during isoflurane and propofol anesthesia Anesthesiology. 1998;89(5):1125-1132. PMID: 9822000. https://doi.org/10.1097/00000542-199811000-00012

73. Belhomme D., Peynet J., Louzy M., Launay J.M., Kitakaze M., Menasché P. Evidence for preconditioning by isoflurane in coronary artery bypass graft surgery. Circulation. 1999;100(19 Suppl):II340-II344. PMID: 10567326. https://doi. org/10.1161/01.cir.100.suppl 2.ii-340

74. Julier K., da Silva R., Garcia C., Bestmann L., Frascarolo P., Zollinger A., Chassot P.G., Schmid E.R., Turina M.I., von Segesser L.K., Pasch T., Spahn D.R., Zaugg M. Preconditioning by sevoflurane decreases biochemical markers for myocardial and renal dysfunction in coronary artery bypass graft surgery: a double-blinded, placebo-controlled, multicenter study. Anesthesiology. 2003;98(6):1315-1327. PMID: 12766638. https://doi.org/10.1097/00000542-200306000-00004

75. De Hert S.G., ten Broecke P.W., Mertens E., Van Sommeren E.W., De Blier I.G., Stockman B.A., Rodrigus I.E. Sevoflurane but not propofol preserves myocardial function in coronary surgery patients. Anesthesiology. 2002;97(1):42-49. PMID: 12131102. https://doi.org/10.1097/00000542-200207000-00007

76. De Hert, S.G., Cromheecke S., ten Broecke P.W., Mertens E., De Blier I.G., Stockman B.A., Rodrigus I.E., Van der Linden P.J. Effects of propofol, desflurane, and sevoflurane on recovery of myocardial function after coronary surgery in elderly high-risk patients. Anesthesiology. 2003;99(2):314-23. PMID: 12883404. https://doi.org/10.1097/00000542-200308000-00013

77. Nader N.D., Li C.M., Khadra W.Z., Reedy R., Panos A.L. Anesthetic myocardial protection with sevoflurane. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2004;18(3):269-274. PMID: 15232804. https://doi. org/10.1053/j.jvca.2004.03.004

78. Symons J.A., Myles P.S. Myocardial protection with volatile anaesthetic agents during coronary artery bypass surgery: a meta-analysis. Br J Anaesth. 2006;97(2):127-1236. PMID: 16793778. https://doi.org/10.1093/bja/ael149

79. Landoni G., Biondi-Zoccai G.G., Zangrillo A. Desflurane and sevoflurane in cardiac surgery: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2007;21 (4):502-511. PMID: 17678775. https://doi. org/10.1053/j.jvca.2007.02.013

80. Landoni G., Greco T., Biondi-Zoccai G. Anaesthetic drugs and survival: a Bayesian network meta-analysis of randomized trials in cardiac surgery. Br J Anaesth. 2013;111 (6):886-896. PMID: 23852263. https://doi.org/10.1093/bja/aet231

81. De Hert S. A comparison of volatile and non volatile agents for cardioprotection during on-pump coronary surgery. Anaesthesia. 2009;64(9):953-60. PMID: 19686479. https://doi. org/10.1111/j.1365-2044.2009.06008.x

82. Likhvantsev V.V., Landoni G., Levikov D.I., Grebenchikov O.A., Skripkin Y.V., Cherpakov R.A. Sevoflurane versus total intravenous anesthesia for isolated coronary artery bypass surgery with cardiopulmonary bypass: a randomized trial. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2016;30(5):1221-1227. PMID: 27431595. https://doi.org/10.1053Ajvca.2016.02.030

83. Landoni G., Lomivorotov V.V., Nigro Neto C. Volatile anesthetics versus total intravenous anesthesia for cardiac surgery. N Engl J Med. 2019;380(13):1214-1225. PMID: 30888743. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1816476

84. Guçlu, Ç.Y., Ünver S., Aydinli B., Kazanci D., Dilber E., Özgök A. The effect of sevoflurane vs. tiva on cerebral oxygen saturation during cardiopulmonary bypass - randomized trial. Adv Clin Exp Med. 2014;23(6):919-24. PMID: 25618118. https://doi. org/10.17219/acem/37339

85. Xu J.H., Zhang T.Z., Peng X.F., Jin C.J., Zhou J., Zhang Y.N. Effects of sevoflurane before cardiopulmonary bypass on cerebral oxygen balance and early postoperative cognitive dysfunction. NeurolSci. 2013;34(12):2123-9. PMID: 23525738. https://doi.org/10.1007/s10072-013-1347-3

86. Schoen J. Husemann L., Tiemeyer C., Lueloh A., Sedemund-Adib B., Berger K.U., Hueppe M., Heringlake M. Cognitive functione after sevoflurane- vs propofol- based anaesthesia for on-pump cardiac surgery: a randomized controlled trial. Br. J. of Anaesth. 2011;106(6):840-850. PMID: 21518736. https://doi.org/10.1093/bja/aer091

87. Singh S.P., Kapoor P.M., Chowdhury U., Kiran U. Comparison of S100ß levels, and their correlation with hemodynamic indices in patients undegoing coronary artery bypass grafting with three different anesthetic techniques. Ann Card Anaesth. 2011;14:197-202. PMID: 21860192. https://doi. org/10.4103/0971-9784.83998

88. Борисов К.Ю., Шайбакова В.Л., Черпаков P.A., Левиков Д.И., Гребенчиков О.А., Лихванцев В.В. Кардио и нейропротек-ция ингаляционными анестетиками в кардиохирургии. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2014;18(3):5-11. [Borisov K.Yu., Shaibakova V.L., Cherpakov R.A., Levikov D.I., Grebenchikov O.A., Likhvantsev V.V. Cardio and

neuroprotection with inhalation anesthetics in cardiac surgery. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya = Circulation Pathology and Cardiac Surgery. 2014;18(3):5-11. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.21688/1681-3472-2014-3-5-11

89. Chen F., Duan G., Wu Z., Zuo Z., Li H. Comparison of the cerebroprotective effect of inhalation anaesthesia and total intravenous anaesthesia in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2017;7:e014629. PMID:29025825. http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2016-014629

90. Sindhvananda W., Phisaiphun K., Prapongsena P. No renal protection from volatileanesthetic preconditioning in open heart surgery. J Anesth. 2013;27:48-55.

91. Yoo Y.-C., Shim J.-K., Song Y., Yang S.-Y., Kwak Y.-L. Anesthetics influence the incidence of acute kidney injury following valvular heart surgery. Kidney Int. 2014;86(2):414-422. PMID: 24429400. http://dx.doi.org/10.1038/ki.2013.532

92. Li H., Weng Y., Yuan S., Liu W., Yu H., Yu W. Effect of sevoflurane and propofol on acute kidney injury in pediatric living donor liver transplantation. Ann Transl Med. 2019;7(14):340. PMID: 31475210. https://doi.org/10.21037/atm.2019.06.76

93. Uhlig C., BluthT., Schwarz K., Deckert S., Heinrich L., De Hert S., Landoni G., Serpa Neto A., Schultz M.J., Pelosi P., Schmitt J., Gama de Abreu M. Effects of volatile anesthetics on mortality and postoperative pulmonary and other complications in patients undergoing surgery: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology. 2016;124(6):1230-45. PMID: 27065094. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000001120

94. Grabitz S.D., Farhan H.N., Ruscic K.J., Timm F.P., Shin C.H., Thevathasan T., Staehr-Rye A.K., Kurth T., Eikermann M. Dose-dependent protective effect of inhalational anesthetics against postoperative respiratory complications: a prospective analysis of data on file from three hospitals in New England. Crit Care Med. 2017;45(1):e30-39. PMID: 27635768. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002015

95. Jabaudon M., Boucher P., Imhoff E., Chabanne R., Faure J.S., Roszyk L., Thibault S., Blondonnet R., Clairefond G., Guérin R., Perbet S., Cayot S., Godet T., Pereira B., Sapin V., Bazin J.E., Futier E., Constantin J.M. Sevoflurane for sedation in acute respiratory distress syndrome. a randomized controlled pilot study. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(6):792-800. PMID: 27611637. https://doi.org/10.1164/rccm.201604-06860C

96. Kim R. Effects of surgery and anesthetic choice on immunosuppression and cancer recurrence. J Transl Med. 2018;16(1 ):8. PMID: 29347949. https://doi.org/10.1186/ s12967-018-1389-7

97. Gottschalk A., Sharma S., Ford J., Durieux Marcel E., Tiouririne M. Review Article: the role of the perioperative period in recurrence after cancer surgery. Anesth Analg. 2010;110(6):1636-1643. PMID: 20435944. https://doi. org/10.1213/ANE.0b013e3181de0ab6

98. Yan T., Zhang G.-H., Wang B.-N., Sun L., Zheng H. Effects of propofol/remifentanil-based total intravenous anesthesia versus sevoflurane-based inhalational anesthesia on the release of VEGF-C and TGF-ß and prognosis after breast cancer surgery: a prospective, randomized and controlled study. BMC Anesthesiol. 2018;18( 1 ):131. PMID: 30243294. https://doi.org/10.1186/s12871-018-0588-3

Non-anaesthetic effects of modern halogen-containing anaesthetics

Oleg A. Grebenchikov 1, Yuri V. Skripkin 2, Oleg N. Gerasimenko 2, Kristina K. Kadantseva 1, Aleksey L. Bachinskiy 2, Levan B. Berikashvili 2, Valery V. Likhvantsev 2

1 Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, Moscow, Russian Federation

2 Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow, Russian Federation Corresponding author. Kristina K. Kadantseva, [email protected]

Many patients undergo surgery under general anaesthesia each day. One of the high-priority tasks for an anesthesiologist is to protect tissues from a systemic inflammatory reaction or oxidative distress (including ischaemia/reperfusion). This review aims to demonstrate the anti-inflammatory and antioxidant properties of general anaesthesia in experimental and clinical studies.

Halogenated anaesthetics lead to the inactivation of glycogen synthase kinase-3£ (GSK-3P), a key enzyme in the implementation of cellular damage mechanisms and systemic inflammatory response syndrome (SIRS). These mechanisms are implemented through the transcription factor nuclear factor (NF)-kB. As a result of NF-kB activation, gene expression responsible for proinflammatory cytokine synthesis follows, activating leukocytes and disrupts endothelial cell junctions, leading to a disruption of the endothelial barrier, leukocyte infiltration into tissues, and the development of SIRS. Furthermore, GSK-3P phosphorylation causes an increase in the level in neuronal cells and hepatocytes of transcription factor Nrf2, which is a master regulator of enzyme levels of antioxidant defence in the cell.

Thus, halogenated anaesthetics interfere with different elements responsible for the implementation of SIRS and oxidative distress in addition to limiting disturbing factors during the development of multiorgan failure and endothelial dysfunction in experimental sepsis and a model of ischaemia/reperfusion. Understanding these processes can help to reduce many complications during the post-operative period.

Keywords: anaesthetic pre-conditioning; isoflurane; halogenated anaesthetics; organ protection; oxidative stress; sevoflurane; systemic inflammatory response syndrome

Received 9 January 2020. Revised 6 April 2020. Accepted 7 April 2020.

Funding: The study did not have sponsorship.

Conflict of interest: Authors declare no conflict of interest.

ORCID ID

O.N. Grebenchikov, https://orcid.org/0000-0001-9045-6017 Y.V. Skripkin, https://orcid.org/0000-0002-6747-2833 O.N. Gerasimenko, https://orcid.org/0000-0002-6151-430X K.K. Kadantseva, https://orcid.org/0000-0002-6593-8580 A.L. Bachinskiy, https://orcid.org/0000-0003-1693-7036 L.B. Berikashvili, https://orcid.org/0000-0001-9267-3664 V.V. Likhvantsev, https://orcid.org/0000-0002-5442-6950 Author contributions

Conception and study design: O.A. Grebenchikov, Y.V. Skripkin, V.V. Likhvantsev

Drafting the article: O.A. Grebenchikov, Y.V. Skripkin, O.N. Gerasimenko, K.K. Kadantseva, A.L. Bachinskiy, L.B. Berikashvili, V.V. Likhvantsev

Critical revision of the article: O.A. Grebenchikov, K.K. Kadantseva

Final approval of the version to be published: O.A. Grebenchikov, Y.V. Skripkin, O.N. Gerasimenko, K.K. Kadantseva, A.L. Bachinskiy, L.B. Berikashvili, V.V. Likhvantsev

Copyright: © 2020 Grebenchikov et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 License.

How to cite: Grebenchikov O.A., Skripkin Y.V., Gerasimenko O.N., Kadantseva K.K., Bachinskiy A.L., Berikashvili L.B., Likhvantsev V.V. Non-anaesthetic effects of modern halogen-containing anaesthetics. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya = Circulation Pathology and Cardiac Surgery. 2020;24(2):26-45. (In Russ.) http://dx.doi.org/10.21688/1681-3472-2020-2-26-45