CC BY
46
IS
Ю.А. КУЧЕРЯВЫЙ1, к.м.н., Е.А. МАЕВСКАЯ1, д.м.н., МЛ. АХТАЕВА2, Е.А. КРАСНИКОВА3
'Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» 2ГОУ ВПО «Чеченский государственный университет», г. Грозный 'Консультативно-диагностическое отделение ОАО «Лечебный центр», г. Москва
НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ И КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА:
ЕСТЬ ЛИ ПОТЕНЦИАЛ ПРЕБИОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ?
Более 30 лет назад Jürgen Ludwig и соавт. из клиники Mayo (США, Миннесота) впервые при биопсии печени описали признаки, типичные для алкогольного поражения паренхимы печени у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах, но страдающих ожирением и сахарным диабетом II типа. При гистологическом исследовании биоптатов была выявлена не только жировая дистрофия печени, но и баллонирование гепатоцитов вместе с лобулярной
и портальной инфильтрацией лейкоцитами [32]. Полученная морфологическая картина не укладывалась в рамки известных ранее критериев жировой болезни печени, и авторами был впервые предложен термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ), который впоследствии прочно вошел в арсенал как практикующих врачей, так и научных работников. Последующие исследования в разных регионах мира привели к тому, что НАСГ был выделен в качестве отдельной нозологической единицы среди прочих заболеваний печени, протекающих с явлениями воспаления и цитолитического синдрома [21, 30, 48, 51].
Ключевые слова: поражения печени, неалкогольный стеатогепатит, эндотоксемия, лактулоза
В соответствии с современными представлениями НАСГ является формой неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), клинически проявляющейся цитолитическим синдромом (элевацией трансаминаз в сыворотке крови), а гистологически напоминает картину хронического алкогольного повреждения печени (стеатоз, воспалительные клеточные инфильтраты, некроз и др.), с возможным самостоятельным риском развития фиброза и цирроза печени [15, 31]. Так, частота трансформации НАСГ в цирроз печени в течение 10 лет достигает 7% [16, 36], что повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [6, 9, 10, 41]. Действительно, при анализе ряда когортных европейских исследований, проведенных в период с 1992 по 2011 г., D.L. White и соавт. показали, что у больных НАСГ с трансформацией в цирроз печени существует достаточно высокий риск развития гепатоцеллю-лярной карциномы (общая частота ее развития коле-
балась в пределах 2,4% за период 7 лет наблюдения, до 12,8% - в течение всего 3-х лет) [53].
Глобальная эпидемиология НАСГ свидетельствует о высокой распространенности заболевания в популяции стран Запада, достигающей 3% от общей численности всего населения, приводящей к снижению продолжительности жизни таких больных [12, 31]. Судить о распространенности НАСГ в России не представляется возможным ввиду отсутствия статистики по данному заболеванию. Имеются лишь указания на то, что НАСГ в нашей стране чаще болеют женщины (до 65-89%) пременопаузального возраста [3].
Этиопатогенез НАСГ сегодня в значительной степени остается неясным и, вероятнее всего, является мультифакторным. Чаще всего эта патология печени рассматривается как проявление ее поражения в рамках метаболического синдрома в совокупности с его ведущими составляющими: абдоминально-висцеральным ожирением, инсулинорези-стентностью, гиперлипидемией и сахарным диабетом II типа [2 ,6, 10, 11, 34, 41].
Действительно, в странах Западной Европы распространенность НАСГ у лиц с избыточной массой тела достигает 20 и даже 30% [12, 39]. Данные цифры отнюдь не случайны, поскольку доказано наличие прямой корреляции между избыточной массой тела и риском развития НАСГ: стеатогепатит при повышенном индексе массы тела диагностируется в 19% случаев и лишь в 2,7% у лиц с нормальным весом [12]. Используя мультивариативный логистический регрессионный анализ, было определено, что отношение шансов развития НАСГ почти в 3 раза выше у лиц с избыточной массой тела и признаками метаболического синдрома, чем в их отсутствие (2,96; 95% доверительный интервал 1,14— 7,68) [22]. Значимость инсулинрезистентности в развитии НАСГ подчеркивает частая ассоциация с сахарным диабетом II типа в пределах 25-75%. При сочетании диабета и ожирения НАСГ диагностируется значительно чаще - у 90% пациентов [10].
Указанная выше взаимосвязь, а также накопленный опыт последних десятилетий привел ученых к пониманию необходимости выделения первичного и вторичного НАСГ. Как было указано выше, первичный НАСГ наиболее часто ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена (ожирение, сахарный диабет II типа, гипер-липидемия). Вторичный НАСГ, как правило, индуцируется внешними воздействиями и развивается в силу разных причин - длительный прием ряда медикаментов (кортикостероиды, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты, амиода-рон, нифедипин, дилтиазем и др.), синдром мальаб-сорбции, длительное парентеральное питание, синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке [3, 11], среди которых, как мы видим, большая часть принадлежит ассоциированным с кишечником процессам. Учитывая высокую распространенность дисбиотических нарушений в популяции [46] и СИБР [4, 14], можно предполагать, что вторичные механизмы НАСГ могут усугублять течение заболевания с доминирующими метаболическими причинами.
В целом патогенез НАСГ изучен лишь частично и остается не вполне ясным [2, 10, 36]. На сегодняш-
ний день можно считать доказанным, что развитию НАСГ предшествует вариабельное по длительности течение стеатоза печени (жировой дистрофии) [6, 10, 41]. Первоначальные попытки прояснить механизмы, способствующие развитию жировой дистрофии печени у лиц с ожирением с последующим прогрессированием стеатоза до стеатогепатита, привели к разработке известной теории «двух ударов» [13, 43], где были объединены все известные факторы риска НАСГ (рис. 1).
■ Факторами, определяющими развитие воспаления в печени, считают дисфункцию митохондрий гепатоцитов, в основе которой лежит разобщение процессов окисления и фосфорилирования под воздействием избыточного поступления СЖК в гепатоцит
Суть этой теории заключается в том, что прогрессирующая инсулинрезистентность при ожирении определяет значимое увеличение интенсивности липолиза в жировой ткани с последующим избыточным поступлением большого количества свободных жирных кислот (СЖК) в печень, в результате развивается стеатоз - это и есть «первый удар» [34]. Вследствие происходящих дистрофических изменений в гепатоците резко возрастает его восприимчивость ко «второму удару» [10]. Далее в процессе реакции окисления большого количества постоянно поступающих в печень СЖК образуются с избытком продукты перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода, формируя феномен оксидативного стресса и завершая создание основы для надвигающегося «второго удара». Именно в ходе «второго удара» происходит трансформация из стеатоза в стеатогепатит.
Факторами, определяющими развитие воспаления в печени, считают дисфункцию митохондрий гепатоцитов, в основе которой лежит разобщение процессов окисления и фосфорилирования под воздействием избыточного поступления СЖК в гепатоцит [52]. В результате этого процесса электроны могут переноситься непосредственно на
№
молекулу кислорода с образованием его активных форм, которые способны индуцировать ПОЛ и активировать экспрессию провоспалительных цитокинов, вызывая некроз ткани с последующим развитием фиброза.
Рассмотрим механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит более детально. Согласно сказанному выше, в процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. СЖК, которые поступают из крови, кишечника или синтезируются в печени, участвуют в образовании триглицеридов, которые в последующем включаются в липопротеиды очень низкой плотности. Реактивные формы кислорода, образующиеся в процессе ПОЛ, обладают прямой цитотоксичностью и могут провоцировать
Рисунок 1. Патогенез НАСГ (представлена последовательность событий согласно теории «двух ударов», а также потенциальное влияние на развитие и персистирование НАСГ липополисахарида грам-отрицательной микрофлоры желудочно-кишечного тракта, особенно при бактериальной контаминации тонкой кишки (СИБР)
Ожирение
Инсулин-резистентность
Активация липолиза
Высвобождение СЖК
Фон для повреждения, дисфункция митохондрий
Повреждение
«первый удар»
Жировая дистрофия
«второй удар»
Инфильтрация воспалительными клетками
и
Активация ПОЛ
Гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов
Токсичные метаболиты
Фиброз
Активация М-рецепторов звездчатых клеток
Проникновение эндотоксинов кишечной микрофлоры (ЛПС) в систему воротной вены и печень
ЛПС - липополисахарид; СЖК - свободные жирные кислоты; ПОЛ - перекисное окисление липидов; СИБР - синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке.
гибель гепатоцитов и способствовать секреции цитокинов мононуклеарными фагоцитами, потенцирующими указанные патологические процессы. Токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсических метаболитов. В процессе оксидативного стресса происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что в свою очередь увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции перекисного окисления липидов и секрецию цитокинов, включая фактор некроза опухоли - а (ГОТ-а), интерлейкин-6 (И-6) и И-8. Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и усилению воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоци-тов, экспрессия ГОТ-а, И-6, И-8 и другие цитокины провоцируют активность звездчатых клеток Ито, которые ответственны за выработку профибротических и антифи-бротических факторов. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, что при длительном персистировании процесса может приводить к циррозу печени [1, 2].
На сегодняшний день в эксперименте доказана взаимосвязь между воспалением и повреждением в печени, фиброгенезом и бактериальным эндотоксином (рис. 1). При попадании большого количества эндотоксинов бактериальных клеток через систему портального кровотока в печень эндотоксины активируют Го11-рецепторы гепатоцитов, что сопровождается экспрессией провоспалительных цитокинов [45]. Реализация провоспалительного каскада цитокинов с паракринной, а при персистировании процесса -
Захват гепатоцитом
Накопление
В-окисление СЖК
СИБР
Увеличение проницаемости кишечной стенки
и аутокринной активацией звездчатых клеток и индукцией фиброге-неза способны привести к развитию выраженного фиброза и цирроза печени. Выдвигалась гипотеза и о том, что оксидативный стресс как один из ключевых механизмов развития НАСГ может быть вызван в т. ч. и высокими концентрациями эндотоксина ввиду нарушения проницаемости кишечного барьера [19], а не только образованием продуктов ПОЛ и реактивных форм кислорода.
Справедливо отметить, что вопрос эндотоксемии и механизмов ее развития обсуждается далеко не первый день. Самое первое упоминание об эндотоксинах относится к середине XIX в. [27]. Первичным в развитии эндотоксе-мии является последовательность событий, включающих избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, нарушение кишечного барьера и повышение проницаемости стенки кишки для эндотоксинов и бактерий [17, 54] (рис. 2). В данном случае значительную роль играет именно компонент стенки грам-отрицательных микроорганизмов, который способен при определенных условиях проникать в кровоток (липополисахарид грам-отрицательной микрофлоры - ЛПС). В норме ЛПС проникает через кишечный барьер лишь в следовых количествах [42], не вызывая никаких значимых последствий. Однако есть данные, что пациенты с НАЖБП (НАСГ как форма соответственно) имеют повышенную проницаемость кишечной стенки [35], что создает необходимые условия для транслокации эндотоксина через кишечную стенку, попадание его в систему воротной вены и далее непосредственно в паренхиму печени. По мнению У Нал, возможной причиной нарушения целостности кишечной стенки и, следовательно, увеличения ее проницаемости является повреждение плотных белковых контактов эпителиоцитов тонкой кишки
Рисунок 2. Патогенетическая взаимосвязь СИБР и трансформации стеатоза печени в НАСГ (или процесса поддержания активности НАСГ)
СИБР
Продукция гр-флорой ЛПС (эндотоксин)
Замедление перистальтики кишечника
Изменение плотности белковых структур кишечной стенки
Проницаемость кишечной стенки
Избыточное поступление в печень через систему v.portae и системный кровоток
Эндотоксемия
СТЕАТОЗ печени
Стеатогепатит
[23]. Китайскими учеными на опытной модели крыс был выявлен еще один предрасполагающий фактор: при НАСГ наличие СИБР замедляет перисталь-титку кишечника и тем самым провоцирует развитие бактериальной транслокации и усиливает эндо-токсемию [54].
В ряде исследований последних лет, посвященных изучению патогенеза НАСГ [20, 22, 24, 25, 28, 29] у человека, рассматриваются приведенные выше в тексте и частично на рисунках 1, 2 механизмы взаимосвязи метаболического синдрома, жировой дистрофии печени, НАСГ и т. д., однако воспроизвести в клинических исследованиях то, что удалось сделать на экспериментальных моделях, пока труднодостижимо. Несмотря на то, что в последние годы появляется все больше публикаций о взаимосвязи кишечной микрофлоры с заболеваниями печени (включая НАСГ), инсулинрезистентностью и избыточной массой тела [23, 33, 47], мы до сих пор находимся в ожидании старта крупных проспективных исследований, посвященных изучению этого вопроса у человека.
Учитывая предполагаемую значимость вышеуказанных механизмов при НАСГ, потенциально возможным является использование препаратов, способных достаточно быстро и безопасно:
■ снижать проницаемость кишечной стенки,
■ нормализовать пассаж химуса,
■ предупреждать развитие эндотоксемии (восстановить микробиоценоз кишечника, ликвидировать СИБР).
■ Лактулоза является пребиотиком, стимулирующим рост нормальной микрофлоры кишечника, который в то же время способен ингибировать
рост патогенной и условнопатогенной флоры кишки
При этом в связи со слабой доказательной базой препараты, сочетающие в себе подобные свойства, либо отсутствуют, либо только начинают изучаться. На сегодняшний день при лечении НАСГ, как правило, производится коррекция таких патологических изменений, как гиперлипидемия, инсу-линрезистентность, синдром холестаза, синдром цитолиза. Вопрос о необходимости коррекции эндотоксемии на фоне нарушения биоценоза кишечника как причины индукции и/или перси-стирования воспалительного компонента НАСГ только начал звучать.
Поскольку в настоящее время объективно отсутствуют средства, достоверно снижающие проницаемость кишечной стенки для эндотоксина, в качестве перспективных рассматриваются средства, одновременно ускоряющие пассаж и улучшающие биоценоз кишечника.
Одним из таких препаратов может быть лакту-лоза, которая уже в течение 40 лет успешно используется в медицине в основном для лечения печеночной энцефалопатии и констипации, благодаря безопасной структуре и известному, хорошо изученному механизму [38]. Лактулоза считается «бифидофактором», состоящим из галактозы и фруктозы, которые также могут быть получены путем изомеризации молочного сахара лактозы. Человек лишен эндогенной системы ферментиро-
вания лактулозы, что относит его к непереваривае-мым дисахаридам. Этого нельзя сказать об эндогенной микрофлоре, способной ферментировать и утилизировать лактулозу. Таким образом, лактулоза является пребиотиком, стимулирующим рост нормальной микрофлоры кишечника, который в то же время способен ингибировать рост патогенной [40] и условнопатогенной флоры кишки.
Действительно, в экспериментальных исследованиях на опытных моделях подтверждено, что главным механизмом действия лактулозы является стимулирование роста и активности лакто- и бифидо-бактерий, а также грам-положительной флоры, в то время как размножение грам-отрицательных бактерий притормаживается, что сопровождается уменьшением выраженности эндотоксемии [36, 44].
Ферментация лактулозы нормофлорой кишки до молочной и уксусной кислот позволяет поддерживать оптимальный уровень внутрикишечного рН, уменьшить количество аммиака и нормализовать скорость кишечного транзита, тем самым вновь создавая необходимую микросреду для оптимальной жизнедеятельности.
Несмотря на привлекательность теоретических данных, следует признать, что на сегодняшний день плацебо-контролируемых исследований о роли и влиянии пребиотиков, в частности лактулозы, на течение НАСГ у человека нет. Интересны и показательны результаты недавнего экспериментального исследования, которые положительно характеризуют влияние пребиотиков (олигополисахаридов) на течение жировой дистрофии печени [37]. У экспериментальных животных отмечалось снижение уровня триглицеридов крови, количество накопленного холестерина гепатоцитом, достоверно увеличивался рост бифидобактерий [37]. Авторами работ было высказано предположение о возможности пребиотиков моделировать процесс жировой дистрофии печени посредством изменения генной экспрессии в клетках самой печени.
Интересный материал был получен азиатскими учеными, попытавшимися воздействовать на патологически измененную кишечную флору (дисбиоз кишечника) крыс как на одно из звеньев патогенеза НАСГ и проследить последующие изменения лабо-
ifc
раторно и гистологически. Группу из 42 опытных животных случайным образом разделили на модельную группу (24 крысы), группу лечения (12 крыс) и контрольную группу (6 крыс). Крысы модельной и лечебной групп получали высокожировой рацион (>60% жира), контрольная группа -рацион, нормализованный по жирам. После 8-ми недель высокожирового рациона лечебная группа стала получать лактулозу. Часть крыс из модельной группы препарировали уже на 8-й неделе высокожирового рациона. Остальная часть модельной группы, животные лечебной и контрольной групп -на 16-й неделе. Были измерены уровни трансами-наз, проведено гистологическое исследование печени. После 16-й недели в печени всех крыс модельной группы были представлены патологические черты стеатогепатита, выявлены высокие уровни трансаминаз. По сравнению с модельной группой уровни АЛТ, АСТ в лечебной группе в значительной мере сократились и были близки к нормальным, но сохранялись все еще выше, чем в группе контроля. Степень стеатоза в лечебной группе не изменилась в сравнении с модельной группой после 16 недель высокожирового питания. Выводы, которые были сделаны на основе этой экспериментальной работы, говорят о том, что лактулоза на фоне высокожировой диеты способна несколько уменьшить процесс воспаления в клетках печени, но не способна полностью его контролировать,
а следовательно, и гарантированно предотвратить развитие НАСГ [18].
Безусловно, мы понимаем, что ни одна из животных моделей точно не способна воспроизвести генетические, метаболические и биохимические характеристики того или иного заболевания человека [26], однако часть механизма действия все же может быть экстраполирована с животных образцов.
Как было отмечено выше, на сегодняшний день в открытом доступе нет ни одного плацебо-контро-лируемого исследования эффективности лактулозы при НАСГ у человека. Можно отметить лишь одно недавнее пилотное исследование, в котором проводилось сравнение двух режимов ведения больных с НАСГ: 20 мг/кг/сут урсодезоксихолиевой кислоты в виде монотерапии и в комбинации с низкими дозами лактулозы (25 мг/кг/сут) [5]. В данном исследовании было доказано не только пребио-тическое действие низких доз лактулозы, но и отмечено ее слабое, но положительное влияние на течение НАСГ [5].
Таким образом, в свете накопленной на сегодняшней день теоретической базы, результатов экспериментальных исследований, множественных свидетельств безопасности лактулозы при длительном применении дальнейшее исследование эффективности препаратов лактулозы как компонента комплексного лечения при НАСГ у человека является одним из перспективных направлений. гхл
ЛИТЕРАТУРА
1. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. №4. С. 21-25.
2. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2003. №3. С. 2-7.
3. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // РМЖ. 2000. №2. С. 41-45.
4. Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Синдром избыточного бактериального роста // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. №5. С. 63-68.
5. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Морозов С.В. и соавт. Эффективность и переносимость урсодезоксихолиевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой у больных неалкогольным стеатогепатитом // Клин. перспект. гастроэнт., гапатологии. 2012. №2. С. 3-12.
6. Adams L.A., Feldstein A.E. Nonalcoholic steatohepatitis: risk factors and diagnosis // Exp. Rev Gastroenterol. Hepatol. 2010. №4(5). P. 623-635.
7. Alisi A., Ceccarelli S., Panera N., et al. Causative role of gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis // Front Cell Infect. Microbiol. 2012. №2. P. 132.
8. Aller R., de Luis D.A., Izaola O. Influence of visfatin on histopathological changes of non-alcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. Sci. 2009. №54(8). P. 1772-1777.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
