Научная статья на тему 'Неалкогольный стеатогепатит и кишечная микрофлора: есть ли потенциал пребиотических препаратов в лечении?'

Неалкогольный стеатогепатит и кишечная микрофлора: есть ли потенциал пребиотических препаратов в лечении? Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

CC BY
207
44
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ / НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ / ЭНДОТОКСЕМИЯ / ЛАКТУЛОЗА / LIVER LESIONS / NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS / ENDOTOXEMIA / LACTULOSE

Аннотация научной статьи по ветеринарным наукам, автор научной работы — Кучерявый Ю. А., Маевская Е. А., Ахтаева М. Л., Краснякова Е. А.

Более 30 лет назад Jurgen Ludwig и соавт. из клиники Mayo (США, Миннесота) впервые при биопсии печени описали признаки, типичные для алкогольного поражения паренхимы печени у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах, но страдающих ожирением и сахарным диабетом II типа. При гистологическом исследовании биоптатов была выявлена не только жировая дистрофия печени, но и баллонирование гепатоцитов вместе с лобулярной и портальной инфильтрацией лейкоцитами [32]. Полученная морфологическая картина не укладывалась в рамки известных ранее критериев жировой болезни печени, и авторами был впервые предложен термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ), который впоследствии прочно вошел в арсенал как практикующих врачей, так и научных работников. Последующие исследования в разных регионах мира привели к тому, что НАСГ был выделен в качестве отдельной нозологической единицы среди прочих заболеваний печени, протекающих с явлениями воспаления и цитолитического синдрома [21, 30, 48, 51].

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Nonalcoholic steatohepatitis and intestinal microflora: the question of potential of prebiotic medicines

More than 30 years ago, Jurgen Ludwig et al. from Mayo Clinic (USA, Minnesota) for the first time at biopsy described typical signs of parenchyma lesions in alcoholic liver disease in patients who did not consume hepatotoxic doses of alcohol but were suffering from obesity and type II diabetes. Histological examination of biopsy specimens revealed not only fatty liver, but also hepatocyte ballooning with concurrent lobular and portal leukocyte infiltration [32]. The resulting morphological picture did not fit into the earlier defined criteria for fatty liver disease; the term "non-alcoholic steatohepatitis" (NASH) was first proposed by the researchers, which subsequently secured its place in the vocabulary of both practitioners and scholars. Further studies in different regions of the world led to separating NASH as a nosological entity in the structure of liver diseases characterized by inflammation and cytolytic syndrome [21, 30, 48, 51].

Текст научной работы на тему «Неалкогольный стеатогепатит и кишечная микрофлора: есть ли потенциал пребиотических препаратов в лечении?»

IS

Ю.А. КУЧЕРЯВЫЙ1, к.м.н., Е.А. МАЕВСКАЯ1, д.м.н., МЛ. АХТАЕВА2, Е.А. КРАСНИКОВА3

'Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» 2ГОУ ВПО «Чеченский государственный университет», г. Грозный 'Консультативно-диагностическое отделение ОАО «Лечебный центр», г. Москва

НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ И КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА:

ЕСТЬ ЛИ ПОТЕНЦИАЛ ПРЕБИОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ?

Более 30 лет назад Jürgen Ludwig и соавт. из клиники Mayo (США, Миннесота) впервые при биопсии печени описали признаки, типичные для алкогольного поражения паренхимы печени у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах, но страдающих ожирением и сахарным диабетом II типа. При гистологическом исследовании биоптатов была выявлена не только жировая дистрофия печени, но и баллонирование гепатоцитов вместе с лобулярной

и портальной инфильтрацией лейкоцитами [32]. Полученная морфологическая картина не укладывалась в рамки известных ранее критериев жировой болезни печени, и авторами был впервые предложен термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ), который впоследствии прочно вошел в арсенал как практикующих врачей, так и научных работников. Последующие исследования в разных регионах мира привели к тому, что НАСГ был выделен в качестве отдельной нозологической единицы среди прочих заболеваний печени, протекающих с явлениями воспаления и цитолитического синдрома [21, 30, 48, 51].

Ключевые слова: поражения печени, неалкогольный стеатогепатит, эндотоксемия, лактулоза

В соответствии с современными представлениями НАСГ является формой неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), клинически проявляющейся цитолитическим синдромом (элевацией трансаминаз в сыворотке крови), а гистологически напоминает картину хронического алкогольного повреждения печени (стеатоз, воспалительные клеточные инфильтраты, некроз и др.), с возможным самостоятельным риском развития фиброза и цирроза печени [15, 31]. Так, частота трансформации НАСГ в цирроз печени в течение 10 лет достигает 7% [16, 36], что повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [6, 9, 10, 41]. Действительно, при анализе ряда когортных европейских исследований, проведенных в период с 1992 по 2011 г., D.L. White и соавт. показали, что у больных НАСГ с трансформацией в цирроз печени существует достаточно высокий риск развития гепатоцеллю-лярной карциномы (общая частота ее развития коле-

балась в пределах 2,4% за период 7 лет наблюдения, до 12,8% - в течение всего 3-х лет) [53].

Глобальная эпидемиология НАСГ свидетельствует о высокой распространенности заболевания в популяции стран Запада, достигающей 3% от общей численности всего населения, приводящей к снижению продолжительности жизни таких больных [12, 31]. Судить о распространенности НАСГ в России не представляется возможным ввиду отсутствия статистики по данному заболеванию. Имеются лишь указания на то, что НАСГ в нашей стране чаще болеют женщины (до 65-89%) пременопаузального возраста [3].

Этиопатогенез НАСГ сегодня в значительной степени остается неясным и, вероятнее всего, является мультифакторным. Чаще всего эта патология печени рассматривается как проявление ее поражения в рамках метаболического синдрома в совокупности с его ведущими составляющими: абдоминально-висцеральным ожирением, инсулинорези-стентностью, гиперлипидемией и сахарным диабетом II типа [2 ,6, 10, 11, 34, 41].

Действительно, в странах Западной Европы распространенность НАСГ у лиц с избыточной массой тела достигает 20 и даже 30% [12, 39]. Данные цифры отнюдь не случайны, поскольку доказано наличие прямой корреляции между избыточной массой тела и риском развития НАСГ: стеатогепатит при повышенном индексе массы тела диагностируется в 19% случаев и лишь в 2,7% у лиц с нормальным весом [12]. Используя мультивариативный логистический регрессионный анализ, было определено, что отношение шансов развития НАСГ почти в 3 раза выше у лиц с избыточной массой тела и признаками метаболического синдрома, чем в их отсутствие (2,96; 95% доверительный интервал 1,14— 7,68) [22]. Значимость инсулинрезистентности в развитии НАСГ подчеркивает частая ассоциация с сахарным диабетом II типа в пределах 25-75%. При сочетании диабета и ожирения НАСГ диагностируется значительно чаще - у 90% пациентов [10].

Указанная выше взаимосвязь, а также накопленный опыт последних десятилетий привел ученых к пониманию необходимости выделения первичного и вторичного НАСГ. Как было указано выше, первичный НАСГ наиболее часто ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена (ожирение, сахарный диабет II типа, гипер-липидемия). Вторичный НАСГ, как правило, индуцируется внешними воздействиями и развивается в силу разных причин - длительный прием ряда медикаментов (кортикостероиды, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты, амиода-рон, нифедипин, дилтиазем и др.), синдром мальаб-сорбции, длительное парентеральное питание, синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке [3, 11], среди которых, как мы видим, большая часть принадлежит ассоциированным с кишечником процессам. Учитывая высокую распространенность дисбиотических нарушений в популяции [46] и СИБР [4, 14], можно предполагать, что вторичные механизмы НАСГ могут усугублять течение заболевания с доминирующими метаболическими причинами.

В целом патогенез НАСГ изучен лишь частично и остается не вполне ясным [2, 10, 36]. На сегодняш-

ний день можно считать доказанным, что развитию НАСГ предшествует вариабельное по длительности течение стеатоза печени (жировой дистрофии) [6, 10, 41]. Первоначальные попытки прояснить механизмы, способствующие развитию жировой дистрофии печени у лиц с ожирением с последующим прогрессированием стеатоза до стеатогепатита, привели к разработке известной теории «двух ударов» [13, 43], где были объединены все известные факторы риска НАСГ (рис. 1).

■ Факторами, определяющими развитие воспаления в печени, считают дисфункцию митохондрий гепатоцитов, в основе которой лежит разобщение процессов окисления и фосфорилирования под воздействием избыточного поступления СЖК в гепатоцит

Суть этой теории заключается в том, что прогрессирующая инсулинрезистентность при ожирении определяет значимое увеличение интенсивности липолиза в жировой ткани с последующим избыточным поступлением большого количества свободных жирных кислот (СЖК) в печень, в результате развивается стеатоз - это и есть «первый удар» [34]. Вследствие происходящих дистрофических изменений в гепатоците резко возрастает его восприимчивость ко «второму удару» [10]. Далее в процессе реакции окисления большого количества постоянно поступающих в печень СЖК образуются с избытком продукты перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода, формируя феномен оксидативного стресса и завершая создание основы для надвигающегося «второго удара». Именно в ходе «второго удара» происходит трансформация из стеатоза в стеатогепатит.

Факторами, определяющими развитие воспаления в печени, считают дисфункцию митохондрий гепатоцитов, в основе которой лежит разобщение процессов окисления и фосфорилирования под воздействием избыточного поступления СЖК в гепатоцит [52]. В результате этого процесса электроны могут переноситься непосредственно на

молекулу кислорода с образованием его активных форм, которые способны индуцировать ПОЛ и активировать экспрессию провоспалительных цитокинов, вызывая некроз ткани с последующим развитием фиброза.

Рассмотрим механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит более детально. Согласно сказанному выше, в процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. СЖК, которые поступают из крови, кишечника или синтезируются в печени, участвуют в образовании триглицеридов, которые в последующем включаются в липопротеиды очень низкой плотности. Реактивные формы кислорода, образующиеся в процессе ПОЛ, обладают прямой цитотоксичностью и могут провоцировать

Рисунок 1. Патогенез НАСГ (представлена последовательность событий согласно теории «двух ударов», а также потенциальное влияние на развитие и персистирование НАСГ липополисахарида грам-отрицательной микрофлоры желудочно-кишечного тракта, особенно при бактериальной контаминации тонкой кишки (СИБР)

Ожирение

Инсулин-резистентность

Активация липолиза

Высвобождение СЖК

Фон для повреждения, дисфункция митохондрий

Повреждение

«первый удар»

Жировая дистрофия

«второй удар»

Инфильтрация воспалительными клетками

и

Активация ПОЛ

Гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов

Токсичные метаболиты

Фиброз

Активация М-рецепторов звездчатых клеток

Проникновение эндотоксинов кишечной микрофлоры (ЛПС) в систему воротной вены и печень

ЛПС - липополисахарид; СЖК - свободные жирные кислоты; ПОЛ - перекисное окисление липидов; СИБР - синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

гибель гепатоцитов и способствовать секреции цитокинов мононуклеарными фагоцитами, потенцирующими указанные патологические процессы. Токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсических метаболитов. В процессе оксидативного стресса происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что в свою очередь увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции перекисного окисления липидов и секрецию цитокинов, включая фактор некроза опухоли - а (ГОТ-а), интерлейкин-6 (И-6) и И-8. Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и усилению воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоци-тов, экспрессия ГОТ-а, И-6, И-8 и другие цитокины провоцируют активность звездчатых клеток Ито, которые ответственны за выработку профибротических и антифи-бротических факторов. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, что при длительном персистировании процесса может приводить к циррозу печени [1, 2].

На сегодняшний день в эксперименте доказана взаимосвязь между воспалением и повреждением в печени, фиброгенезом и бактериальным эндотоксином (рис. 1). При попадании большого количества эндотоксинов бактериальных клеток через систему портального кровотока в печень эндотоксины активируют Го11-рецепторы гепатоцитов, что сопровождается экспрессией провоспалительных цитокинов [45]. Реализация провоспалительного каскада цитокинов с паракринной, а при персистировании процесса -

Захват гепатоцитом

Накопление

В-окисление СЖК

СИБР

Увеличение проницаемости кишечной стенки

и аутокринной активацией звездчатых клеток и индукцией фиброге-неза способны привести к развитию выраженного фиброза и цирроза печени. Выдвигалась гипотеза и о том, что оксидативный стресс как один из ключевых механизмов развития НАСГ может быть вызван в т. ч. и высокими концентрациями эндотоксина ввиду нарушения проницаемости кишечного барьера [19], а не только образованием продуктов ПОЛ и реактивных форм кислорода.

Справедливо отметить, что вопрос эндотоксемии и механизмов ее развития обсуждается далеко не первый день. Самое первое упоминание об эндотоксинах относится к середине XIX в. [27]. Первичным в развитии эндотоксе-мии является последовательность событий, включающих избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, нарушение кишечного барьера и повышение проницаемости стенки кишки для эндотоксинов и бактерий [17, 54] (рис. 2). В данном случае значительную роль играет именно компонент стенки грам-отрицательных микроорганизмов, который способен при определенных условиях проникать в кровоток (липополисахарид грам-отрицательной микрофлоры - ЛПС). В норме ЛПС проникает через кишечный барьер лишь в следовых количествах [42], не вызывая никаких значимых последствий. Однако есть данные, что пациенты с НАЖБП (НАСГ как форма соответственно) имеют повышенную проницаемость кишечной стенки [35], что создает необходимые условия для транслокации эндотоксина через кишечную стенку, попадание его в систему воротной вены и далее непосредственно в паренхиму печени. По мнению У Нал, возможной причиной нарушения целостности кишечной стенки и, следовательно, увеличения ее проницаемости является повреждение плотных белковых контактов эпителиоцитов тонкой кишки

Рисунок 2. Патогенетическая взаимосвязь СИБР и трансформации стеатоза печени в НАСГ (или процесса поддержания активности НАСГ)

СИБР

Продукция гр-флорой ЛПС (эндотоксин)

Замедление перистальтики кишечника

Изменение плотности белковых структур кишечной стенки

Проницаемость кишечной стенки

Избыточное поступление в печень через систему v.portae и системный кровоток

Эндотоксемия

СТЕАТОЗ печени

Стеатогепатит

[23]. Китайскими учеными на опытной модели крыс был выявлен еще один предрасполагающий фактор: при НАСГ наличие СИБР замедляет перисталь-титку кишечника и тем самым провоцирует развитие бактериальной транслокации и усиливает эндо-токсемию [54].

В ряде исследований последних лет, посвященных изучению патогенеза НАСГ [20, 22, 24, 25, 28, 29] у человека, рассматриваются приведенные выше в тексте и частично на рисунках 1, 2 механизмы взаимосвязи метаболического синдрома, жировой дистрофии печени, НАСГ и т. д., однако воспроизвести в клинических исследованиях то, что удалось сделать на экспериментальных моделях, пока труднодостижимо. Несмотря на то, что в последние годы появляется все больше публикаций о взаимосвязи кишечной микрофлоры с заболеваниями печени (включая НАСГ), инсулинрезистентностью и избыточной массой тела [23, 33, 47], мы до сих пор находимся в ожидании старта крупных проспективных исследований, посвященных изучению этого вопроса у человека.

Учитывая предполагаемую значимость вышеуказанных механизмов при НАСГ, потенциально возможным является использование препаратов, способных достаточно быстро и безопасно:

■ снижать проницаемость кишечной стенки,

■ нормализовать пассаж химуса,

■ предупреждать развитие эндотоксемии (восстановить микробиоценоз кишечника, ликвидировать СИБР).

■ Лактулоза является пребиотиком, стимулирующим рост нормальной микрофлоры кишечника, который в то же время способен ингибировать

рост патогенной и условнопатогенной флоры кишки

При этом в связи со слабой доказательной базой препараты, сочетающие в себе подобные свойства, либо отсутствуют, либо только начинают изучаться. На сегодняшний день при лечении НАСГ, как правило, производится коррекция таких патологических изменений, как гиперлипидемия, инсу-линрезистентность, синдром холестаза, синдром цитолиза. Вопрос о необходимости коррекции эндотоксемии на фоне нарушения биоценоза кишечника как причины индукции и/или перси-стирования воспалительного компонента НАСГ только начал звучать.

Поскольку в настоящее время объективно отсутствуют средства, достоверно снижающие проницаемость кишечной стенки для эндотоксина, в качестве перспективных рассматриваются средства, одновременно ускоряющие пассаж и улучшающие биоценоз кишечника.

Одним из таких препаратов может быть лакту-лоза, которая уже в течение 40 лет успешно используется в медицине в основном для лечения печеночной энцефалопатии и констипации, благодаря безопасной структуре и известному, хорошо изученному механизму [38]. Лактулоза считается «бифидофактором», состоящим из галактозы и фруктозы, которые также могут быть получены путем изомеризации молочного сахара лактозы. Человек лишен эндогенной системы ферментиро-

вания лактулозы, что относит его к непереваривае-мым дисахаридам. Этого нельзя сказать об эндогенной микрофлоре, способной ферментировать и утилизировать лактулозу. Таким образом, лактулоза является пребиотиком, стимулирующим рост нормальной микрофлоры кишечника, который в то же время способен ингибировать рост патогенной [40] и условнопатогенной флоры кишки.

Действительно, в экспериментальных исследованиях на опытных моделях подтверждено, что главным механизмом действия лактулозы является стимулирование роста и активности лакто- и бифидо-бактерий, а также грам-положительной флоры, в то время как размножение грам-отрицательных бактерий притормаживается, что сопровождается уменьшением выраженности эндотоксемии [36, 44].

Ферментация лактулозы нормофлорой кишки до молочной и уксусной кислот позволяет поддерживать оптимальный уровень внутрикишечного рН, уменьшить количество аммиака и нормализовать скорость кишечного транзита, тем самым вновь создавая необходимую микросреду для оптимальной жизнедеятельности.

Несмотря на привлекательность теоретических данных, следует признать, что на сегодняшний день плацебо-контролируемых исследований о роли и влиянии пребиотиков, в частности лактулозы, на течение НАСГ у человека нет. Интересны и показательны результаты недавнего экспериментального исследования, которые положительно характеризуют влияние пребиотиков (олигополисахаридов) на течение жировой дистрофии печени [37]. У экспериментальных животных отмечалось снижение уровня триглицеридов крови, количество накопленного холестерина гепатоцитом, достоверно увеличивался рост бифидобактерий [37]. Авторами работ было высказано предположение о возможности пребиотиков моделировать процесс жировой дистрофии печени посредством изменения генной экспрессии в клетках самой печени.

Интересный материал был получен азиатскими учеными, попытавшимися воздействовать на патологически измененную кишечную флору (дисбиоз кишечника) крыс как на одно из звеньев патогенеза НАСГ и проследить последующие изменения лабо-

ifc

раторно и гистологически. Группу из 42 опытных животных случайным образом разделили на модельную группу (24 крысы), группу лечения (12 крыс) и контрольную группу (6 крыс). Крысы модельной и лечебной групп получали высокожировой рацион (>60% жира), контрольная группа -рацион, нормализованный по жирам. После 8-ми недель высокожирового рациона лечебная группа стала получать лактулозу. Часть крыс из модельной группы препарировали уже на 8-й неделе высокожирового рациона. Остальная часть модельной группы, животные лечебной и контрольной групп -на 16-й неделе. Были измерены уровни трансами-наз, проведено гистологическое исследование печени. После 16-й недели в печени всех крыс модельной группы были представлены патологические черты стеатогепатита, выявлены высокие уровни трансаминаз. По сравнению с модельной группой уровни АЛТ, АСТ в лечебной группе в значительной мере сократились и были близки к нормальным, но сохранялись все еще выше, чем в группе контроля. Степень стеатоза в лечебной группе не изменилась в сравнении с модельной группой после 16 недель высокожирового питания. Выводы, которые были сделаны на основе этой экспериментальной работы, говорят о том, что лактулоза на фоне высокожировой диеты способна несколько уменьшить процесс воспаления в клетках печени, но не способна полностью его контролировать,

а следовательно, и гарантированно предотвратить развитие НАСГ [18].

Безусловно, мы понимаем, что ни одна из животных моделей точно не способна воспроизвести генетические, метаболические и биохимические характеристики того или иного заболевания человека [26], однако часть механизма действия все же может быть экстраполирована с животных образцов.

Как было отмечено выше, на сегодняшний день в открытом доступе нет ни одного плацебо-контро-лируемого исследования эффективности лактулозы при НАСГ у человека. Можно отметить лишь одно недавнее пилотное исследование, в котором проводилось сравнение двух режимов ведения больных с НАСГ: 20 мг/кг/сут урсодезоксихолиевой кислоты в виде монотерапии и в комбинации с низкими дозами лактулозы (25 мг/кг/сут) [5]. В данном исследовании было доказано не только пребио-тическое действие низких доз лактулозы, но и отмечено ее слабое, но положительное влияние на течение НАСГ [5].

Таким образом, в свете накопленной на сегодняшней день теоретической базы, результатов экспериментальных исследований, множественных свидетельств безопасности лактулозы при длительном применении дальнейшее исследование эффективности препаратов лактулозы как компонента комплексного лечения при НАСГ у человека является одним из перспективных направлений. гхл

ЛИТЕРАТУРА

1. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. №4. С. 21-25.

2. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2003. №3. С. 2-7.

3. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // РМЖ. 2000. №2. С. 41-45.

4. Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Синдром избыточного бактериального роста // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. №5. С. 63-68.

5. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Морозов С.В. и соавт. Эффективность и переносимость урсодезоксихолиевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой у больных неалкогольным стеатогепатитом // Клин. перспект. гастроэнт., гапатологии. 2012. №2. С. 3-12.

6. Adams L.A., Feldstein A.E. Nonalcoholic steatohepatitis: risk factors and diagnosis // Exp. Rev Gastroenterol. Hepatol. 2010. №4(5). P. 623-635.

7. Alisi A., Ceccarelli S., Panera N., et al. Causative role of gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis // Front Cell Infect. Microbiol. 2012. №2. P. 132.

8. Aller R., de Luis D.A., Izaola O. Influence of visfatin on histopathological changes of non-alcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. Sci. 2009. №54(8). P. 1772-1777.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.