Научная статья на тему 'Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома'

Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
211
36
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома»

© A.B. Калинин, Г.М. Такмулина, 2009 УДК 616.36:616.36-003.826

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ КАК КОМПОНЕНТ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

А.В. Калинин, Г.М. Такмулина

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ

Метаболический синдром (МС) — широко распространенное состояние, характеризующееся снижением биологического действия инсулина (инсулинорезистент-ность — ИР), нарушением углеводного обмена (сахарный диабет 2-го типа — СД 2-го типа), ожирением центрального типа в сочетании с дисбалансом липопротеинов плазмы — увеличением триглицеридов (ТГ), а также снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышением липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови и артериальной гипертензией (АГ).

В последнее десятилетие значительно возрос интерес к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и ожирения с ростом сердечнососудистых заболеваний. Ожирение и СД 2-го типа признаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с их широкой распространенностью среди населения, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. По данным ВОЗ, около 30% жителей планеты страдают избыточной массой тела. Из них 16,0% составляют женщины и 14,9% - мужчины. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10%.

Экспертами ВОЗ (1997) предложена классификация степени ожирения в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) и риска развития сопутствующих заболеваний (табл. 1).

В 60-80-е годы для обозначения взаимосвязи ожирения с повышенным риском развития СД 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, атеросклероз) и их осложнений стали использовать термины «полиметаболический синдром», «метаболический трисиндром», «синдром изо-

Калинин Андрей Викторович, д. м. н.,профессор кафедры гастроэнтерологии. Тел.: 8-910-460-02-29

билия». В 1988 г. G.H. Reaven высказал предположение о центральной роли ИР в патогенезе всех клинических проявлений и осложнений данного синдрома и предложил термин «метаболический синдром», который включал: инсулинрезис-тентность, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, повышенный уровень ЛПНП и триглицеридов, артериальную гипертонию.

Экспертами Национального института здоровья США предложены критерии для диагностки МС - АТР III (the National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel - АТР III). Согласно этим критериям MC диагностируется при наличии любых трех и более из пяти симптомов (табл. 2).

По мнению И.Е. Чазова и В.Б. Мычка (2004) критерии, рекомендованные АТР III, являются наиболее адаптированными к клинической практике.

Неалкогольные поражения печени начали изучать еще в XIX в. В 1884 г. Frerichs описал изменения в печени у больных «сахарной болезнью». В 70-х годах XX века установлена возможность развития ЦП вследствие жировой дистрофии. Понятие «неалкогольный стеатогепатит» впервые сформулировали Ludwig и соавт. в 1980 г., изучая изменения в печени у больных ожирением и СД 2-го типа без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах.

Метаболические поражения печени при МС, главным образом по типу неалкогольной жировой болезни (НЖБП) развиваются, когда более 5% массы органа составляет жир, накапливаемый в гепатоцитах в виде триглицеридов. О влиянии ожирения на этот процесс беспристрастно свидетельствует статистика: если средняя распространенность НЖБП составляет 23% и колеблется от 3 до 58%, то среди тучных людей достигает 74-90 -100%, преимущественно за счет стеатоза, а у 20-47% диагностируется стеа-тогепатит (СГ). С повышением степени ожирения и тяжести инсулинорезистентности возрастает риск развития НЖБП. Предикторами тяжелого

Таблица 1

Классификация ожирения по ИМТ и риск сопутствующих заболеваний (ВОЗ, 1997)

Тип МТ ИМТ (кг/м 2) Риск сопутствующих заболеваний

Дефицит массы тела Менее 18,5 Низкий риск других заболеваний

Нормальная масса тела 18,5-24,9 Обычный

Избыток массы тела 25,0-29,9 Повышенный

Ожирение I степени 30,0-34,9 Высокий

Ожирение II степени 35,0-39,9 Очень высокий

Ожирение III степени Более 40 Чрезвычайно высокий

течения заболевания считают возраст старше 45 лет, патологическое ожирение, СД 2-го типа, женский пол, генетические факторы - по большей части основные стигмы МС. Таким образом, подтверждается тесная связь НЖБП с развитием МС.

Согласно современным представлениям НАЖБП рассматривается как «поражение печени в рамках метаболического синдрома». НАЖБП

- самостоятельная нозологическая единица, которой присущи две основные формы: жировая дистрофия (ЖД) печени; неалкогольный (или метаболический) стеатогепатит (НАСГ), различающийся по тяжести клинического течения, с возможным исходом в цирроз печени ЦП.

В качестве современной модели патогенеза НАЖБП предложена теория «двух ударов»: первый удар - жировая дистрофия, второй удар

- стеатогепатит. Стеатоз печени («первый удар») обусловлен: повышением поступления жирных кислот в гепатоцит, нарушением В-окисления жирных кислот в митохондриях. Стеатогепатит («второй удар») - перекисным окислением ли-

пидов. Активные формы кислорода (АФК) образуются в микросомах (индукция СУР 2Е1) и в митохондриях. Источники АФК: альдегиды, ке-тоны, пищевые нитрозамины (СУР 2Е1), жирные кислоты (митохондрии). На этом фоне нарастает выработка ТЫР-а, который наряду с дикарбок-сильными кислотами и дериватами микросо-мольного окисления способствует в конечном итоге-некрозу и апоптозу гепатоцитов. Развитие воспалительной реакции в печени обусловлено продукцией провоспалительных субстанций (цитокинов, эйкозаноидов, оксида азота) в условиях окислительного стресса. Продукты ПОЛ и вещества, выделяемые клетками-участниками воспаления, стимулируют превращение звездчатых клеток печени в миофибробласты, выработку ими коллагена и образование телец Мэллори (агрегатов фибрилл цитокератина).

Диагностика НАЖБП представляет определенные трудности, поскольку для неё не характерна яркая симптоматика. Пациенты, страдающие ЖД, как правило, не предъявляют каких-либо жалоб. Проявления НАСГ неспецифичны и не коррелируют со степенью его активности. В большинстве

Критерии МС, рекомендованные АТР III

Таблица 2

Факторы риска Диагностические критерии

Абдоминальное ожирение (окружность талии) Мужчины >102 см Женщины >88 см

Триглицериды >150 мг/дл (>1,69 ммоль/л)

ХС ЛПВП Мужчины < 40 мг/дл (<1,04 ммоль/л) Женщины < 50 мг/дл (<1,29 ммоль/л)

АД >130/85 мм рт.ст.

Уровень глюкозы натощак >100 мг/дл (>6,1 ммоль/л)

Таблица 3

Различия АСГ и НАСГ (естественное течение)

АСТ НАСГ

Чаще мужчины Улучшение при абстиненции Прогрессирование воспаления и фиброза - 40-60% Цирроз - 20-40% Выживаемость: - 5-летняя - 38% - 10-летняя - 15% Чаще женщины - 65-80% Спонтанное улучшение - 3% Прогрессирование воспаления и фиброза - 5-43% Цирроз - 15-20% Выживаемость: - 5-летняя - 67% - 10-летняя - 59%

случаев поражение печени обнаруживается при обследовании по поводу других проявлений метаболического синдрома.

У 50-75% больных увеличена печень. Диспепсические явления, кожный зуд, желтуха, «печеночные знаки», признаки портальной гипертен-зии (увеличение селезенки, асцит) выявляются редко, преимущественно на стадии ЦП.

Определенные трудности возникают при дифференциальной диагностике АСГ и НАСГ. Гистологическая картина АСГ и НАСГ практически идентична: жировая дистрофия (крупно- и мелкокапельная); воспалительная инфильтрация (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги); фиброз (преимущественно перивенулярный); дополнительные признаки: тельца Мэллори, фокальные центролобулярные некрозы, отложение железа.

Определенную помощь могут оказать лабораторные методы. Лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50-90% больных НАСГ. Как правило, активность сывороточных аминотранс-фераз стабильная и составляет не более 4 норм. Чаще активность АлАТ превышает таковой показатель у АсАТ. У 30-60% больных НАСГ повышена активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глута-милтранспептидазы (ГГТП), как правило, не более чем 2-кратное.

При АСГ, особенно после алкогольных эксцессов, активность сывороточных аминотрансфераз значительно повышается, причем активность АсАТ чаще превышает показатель АлАТ. Для АСГ характерны высокие цифры ГГТП и наличие неспецифических маркеров алкогольной интоксикации - повышение показателей безуглеводистого (углевододефицитного) трансферрина, иммуноглобулина А, увеличение среднего объема эритроцитов.

Длительное время считалось, что НЖБП протекает доброкачественно, однако в последние годы доказано, что у четверти (27%) пациентов в течение 9 лет развивается фиброз, у каждого пятого (19%) - цирроз различной степени выраженности.

Однако имеются определенные различия в течении АСГ и НАСГ (табл. 3).

Хотя нозологическая самостоятельность АБП и НАСГ сомнения не вызывает, следует учитывать, что этиология стеатогепатита может быть смешанной, поскольку больные с МС нередко

злоупотребляют алкоголем. Сочетание этих факторов существенно сказывается на частоте обнаружения стеатоза печени (Tiribelli C., 2003), что отражено в табл. 4.

В этих случаях принципиальное значение для дифференциальной диагностики имеет оценка потребления пациентом алкоголя, что требует тщательного сбора анамнеза, в том числе семейного, и использования специальных опросников (опросников института наркологии, Европейской гастроэнтерологической ассоциацией (CAGE), тестов, разработанных специалистами ВОЗ «идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя»).

Первичный неалкогольный стеатоз печени и стеатогепатит как часть МС следует отличать от вторичной НАЖБП, развивающейся на фоне факторов, действие которых предрасполагает к жировой дистрофии гепатоцитов и сопутствующей реакции повреждения и воспаления в печени. К ним относятся:

- прием лекарственных препаратов - амио-дарона, глюкокортикоидов, синтетических эстрогенов, тамоксифена, пергексилина малеа-та, метотрексата, тетрациклина, нестероидных противовоспалительных средств (аспирина, ибупрофена и др.);

- синдром мальабсорбции как следствие наложения илеоеюнального анастомоза, билиар-но-панкреатической стомы, проведения гаст-ропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки, глютеновой энтеропа-тии (?), болезни Уиппла (?);

- быстрое похудание, в том числе при неадекватном лечении ожирения;

- длительное (свыше 2 нед.) парентеральное питание, особенно не содержащее жиров или не сбалансированное по содержанию углеводов и жиров;

- смешанные нарушения - синдром избыточного бактериального роста в кишечнике (на фоне дивертикулеза тонкой кишки и пр.);

- липодистрофия конечностей;

- болезнь Вебера-Крисчена;

- болезнь Вильсона-Коновалова.

Распространенность вторичного стеатоза и

статогепатита существенно ниже, чем метаболического стеатоза и стеатогепатита.

Поскольку в большинстве случаев НАЖБП ха-

Таблица 4

Стеатоз печени - распространенность

Группы %

Контрольная группа (лица без факторов риска) 16

Употребляющие >60 г этанола в сутки 46

Лица с ожирением 76

Лица с двумя факторами риска (алкоголь + ожирение) 95

рактеризуется благоприятным течением, необходимость активного лечения возникает только при прогрессировании болезни или высоком его риске. Разумно предположить, что лечение и (или) профилактика состояний, ассоциированных с развитием НАЖБП (ожирение, СД 2-го типа, гиперлипидемия), приведет к улучшению состояния печени. Это прежде всего коррекция массы тела: а) питание; б) физические нагрузки.

А. Питание

•Уменьшение калорийности пищи.

•Изменение пищевого рациона:

- снижение содержания жиров и легкоусваи-ваемых углеводов,

- повышение содержания полиненасыщенных жирных кислот.

Б. Физические нагрузки

•400 ккал/занятие.

•Аэробные упражнения:

•3 раза в неделю по 45 мин. или 30 мин. ежедневно.

Следует учитывать, что быстрое снижение массы тела закономерно повышает активность НАСГ: несмотря на отсутствие нарастания сте-атоза гепатоцитов, развиваются центральные некрозы, усиливаются портальное воспаление и перицеллюлярный фиброз.

Снижение же массы тела на 10-20 кг в год положительно влияет на выраженность стеатоза, воспаления и степень фиброза печени. Эффективным и безопасным признано снижение массы тела не более чем на 1,6 кг/нед., что достигается при калорийности пищи 25 кал./кг/сут. и активных физических упражнениях.

Учитывая, что соблюсти грань безопасного снижения массы тела сложно, альтернативой активному похуданию может служить фармакотерапия.

Применяемые для лечения НАСГ, ассоциированного с СД 2-го типа, инсулиновые сенситай-зеры бигуаниды (метформин) и тиазолидинеди-оны (глитазоны) продемонстрировали весьма высокую эффективность и безопасность.

Логично предположить, что фармакологические средства, снижающие степень инсулиноре-зистентности, могут с успехом использоваться в лечении больных НАСГ.

Исследование П.О. Богомолова с соавт. (2004) показало, что назначение инсулиновых сенси-тайзеров у больных НАСГ, не страдающих СД 2-го типа или нарушением толерантности к глюкозе, можно оценить как эффективный и безопасный вариант фармакотерапии. Было установлено,

что применение метформина в течение 12 мес. в дозе 1500 мг/сутки позволяет уменьшить степень инсулинорезистентности у 86,6% больных НАСГ. Благодаря этому вторично корригируются и другие проявления синдрома инсулинорезис-тентности:

- снижается масса тела больных;

- оптимизируется компонентный состав тканей тела за счет уменьшения содержания жировой ткани в организме;

- снижается АД.

В итоге снижалась активность аминотрансфе-раз у 80% больных, в том числе происходила их нормализация - у 63,3%. Коррекция дислипиде-мии была достигнута у 46,6 % больных.

Гистологическое исследование биоптатов печени до и после курса лечения демонстрировало уменьшение на фоне терапии выраженности стеатоза печени, баллонной дистрофии гепатоцитов, тенденцию к снижению выраженности не-кровоспалительных изменений в печени. Однако отсутствовало влияние терапии метформином на стадию фиброза печени.

Тиазолидинедионы глитазоны, инсулиновые сенситайзеры - недавно появившийся класс препаратов, селективно повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов.

Глитазоны. Путем связывания с ядерным рецептором пероксисомальным пролифератором у индуцируют пероксисомальные ферменты, окисляющие СЖК, подавляют синтез жирных кислот в печени, повышают активность клеточного транспортера глюкозы. Вследствие этого улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижается концентрация глюкозы, инсулина, триглицеридов и СЖК в крови.

Благодаря применению глитазонов второго поколения (пиоглитазон, росиглитазон) у больных НАСГ в течение 3-12 мес. достоверно улучшаются биохимические показатели крови, уменьшаются стеатоз и выраженность некровоспалитель-ных изменений в печени. Особенность действия пиоглитазона - перераспределение (ремоде-лирование) жировой ткани за счет уменьшения центрального ожирения.

При назначении пиоглитазона (30 мг/сут.) в течение 12 мес. улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижается глюконе-огенез в печени, содержание в крови СЖК и ТЫР-а, чем и обусловлен его эффект при НАСГ.

Характеризуя эффективность инсулиновых сенситайзеров, необходимо отметить, что положительная биохимическая динамика на фоне

приема глитазонов развивается только после коррекции гиперинсулинемии, то есть на 3-4-м месяце терапии. Причем наблюдается не только снижение уровня сывороточного инсулина и С-пептида, но и стойко нормализуется активность печеночных ферментов.

С целью купирования явлений воспаления, торможения фиброза используют:

•Урсодезоксихолевую кислоту.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

•Адеметионин.

•Эссенциальные фосфолипиды.

•Орнитин-аспартат.

Применение препаратов с антиоксидантной активностью (витамина Е, бетаина, ацетилцис-теина) может быть оправданным с точки зрения патогенеза НАЖБП, однако такие аспекты, как правильный выбор антиоксиданта, необходимая доза и продолжительность лечения, требуют дальнейшего исследования. На основании опыта их применения можно заключить, что положительное влияние антиоксидантов на биохимические показатели не сопровождается достоверными гистологическими изменениями в печени.

Литература

1. Богомолов, П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004.

- №3. - С. 20-27.

2. Богомолов, П.О. Применение Метформина при неалкогольном стеатогепатите / П.О. Богомолов, Т.В. Павлов, Г.В. Цодиков, И.Г. Никитин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004. - №6.

- С.11-14.

3. Корочина, И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома / И.Э. Корочина // Рос. жур. гастроэнт., гепатол., ко-лопроктолог. - 2008. - №1. - С. 26-37.

4. Хорошева, Г.А. Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня / Г.А. Хорошева, Г.А. Мельниченко // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 11. - С. 517-522.

5. Чазова, И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. - М.: Медиа Медика, 2004. - 168 с.

6. Angulo, P. GI Epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // Aliment. Pharmacologic Ther. - 2007. - Vol. 25. - P. 883-889.

7. Brunt, E.M. Non-alcoholic steatohepati-tis: a proposal for grading and staging the histological lesions / E.M. Brunt // Amer. J. Gastroenterol. -1999. - Vol. 94. - P. 2467-2477.

8. Parech, S. Abnormal Lipid and Glucose Metabolism in Obesity: Implications for Nonalcoholic Fatty Liver Disease / S. Parech, F.A. Ana-nia // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P 2191-2207.

9. Reaven, G.M. Role of insulin resistence in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. - 1988.

- Vol. 37, №12. - P. 1595-1607.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.