CC BY
26В помощь практическому врачу
Неалкогольная жировая болезнь печени и ее редкие формы
И.Л. Кляритская, Е.В. Максимова, Шахбазиди Г., Е.И. Стилиди, Ю.А. Мошко
Nonalcoholic fatty liver disease and its rare forms
I.L. Kliaritskaia, E.V. Maksimova, G. Shakhbazidi, E.I. Stilidi, Y.A. Moshko
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, метаболический синдром, инсулинорезистентность, дефицит лизосомной кислой липазы
Резюме
Цель обзора: представить современные данные об эпидемиологии, этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), а также познакомить практикующих врачей с редко диагностируемым заболеванием — наследственным дефицитом лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ), которое может протекать под «маской» НАЖБП Основные положения. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — широко распространенное заболевание: в среднем НАЖБП встречается в 20-33% случаев у взрослого населения. НАЖБП включает в себя стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Некоторые авторы предлагают считать НАЖБП одной из составляющих метаболического синдрома (МС). Наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП являются дислипидемия- 75,9% пациентов, артериальная гипертензия - 69,9% и гиперхолестеринемия - 68,8%. Дифференциальный диагноз НАЖБП следует проводить с редко диагностируемым заболеванием - наследственным дефицитом лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ). Клинически ДЛКЛ может протекать в двух формах: в виде болезни Вольмана у детей до года и в виде болезни накопления эфиров холестерина в более старших возрастных группах.
Заключение: Своевременное выявление больных с НАСГ и ДЛКЛ и адекватная терапия могут предотвратить развитие ассоциированного с этим заболеваниями цирроза печени, а также сердечнососудистых осложнений.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, метаболический синдром, инсулинорезистентность, дефицит лизосомной кислой липазы.
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»; главный внештатный федеральный гастроэнтеролог по Республике Крым и г. Севастополю Министерства здравоохранения Российской Федерации. Контактная информация: klira3@yandex.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: HeIenMaKsimovatt@maiI.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Шахбазиди Георгия, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: stylian@mail.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: aleandreeva1@gmail.com, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Мошко Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: crimtj@mail.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Abstract
Aim of review: To present recent data on the epidemiology, etiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), as well as to acquaint general practitioners with rarely diagnosed disease - the hereditary deficiency of the lysosomal acid lipase (DLAL), which can occur under the «mask» of NAFLD.
Summary. Nonalcoholic fatty liver disease is a widespread disease: an average NAFLD occurs in 20-33% of cases in the adult population. NAFLD includes steatosis, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and liver cirrhosis. Some authors suggest NAFLD one of the components of metabolic syndrome (MS). The most common risk factors of NAFLD in the population are dislipidemiya - 75.9% of patients, hypertension -69.9% and hypercholesterolemia - 68.8%. The differential diagnosis of NAFLD should be conducted with a rare disease - the hereditary deficiency of the lysosomal acid lipase. Clinically DLAL can occur in two forms: as Wolman disease in children under one year and in the form of cholesterol ethers storage disease in the older age groups.
Conclusion. Early detection of DLAL and NAFLD patients and
their adequate treatment can prevent development of the liver cirrhosis associated to these disease, as well as cardio-vascular complications.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, metabolic syndrome, insulin resistance, deficiency of lysosomal acid lipase
Согласно рекомендациям Российского общества по изучению печени (РОПИП) по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает в себя стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Важным критерием, отличающим НАЖБП от алкогольной болезни печени, служит отсутствие употребления пациентами алкоголя в гепатотоксич-ных дозах, т.е. более 40 граммов чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 граммов - для женщин. Большая часть случаев НАЖБП ассоциирована с метаболическим синдромом. Некоторые авторы предлагают считать НАЖБП одной из составляющих метаболического синдрома (МС) [1].
В среднем НАЖБП встречается в 20-33% случаев у взрослого населения и варьирует в различных странах. В Российской Федерации частота НАЖБП составляла 27% в 2007 г., а в 2014 г. - 37,1% (прирост составил более 10%), что выводит ее на первое место среди заболеваний печени - 71.6% [2]. Наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП являются дислипидемия (2-го типа по Фри-дриксену) - 75,9% пациентов, артериальная гипер-тензия - 69,9% и гиперхолестеринемия - 68,8% [3].
Сведения о частоте НАЖБП в Российской Федерации получены из популяционных исследований DIREG 1, DIREG_L_01903 и DIREG 2. Сведения о частоте НАЖБП в Российской Федерации получены из популяционных исследований DIREG 1, DIREG_L_01903 и DIREG 2. В исследование DIREG_L_01903 было включено всего 30 754 человек, их них женщины составили 56% (17208 человек), средний возраст участников исследования - 47,8 ± 16,4 лет. Согласно полученным данным, распространенность НАЖБП среди лиц, обращающихся за амбулаторной терапевтической помощью, составляло 27,0%, при этом лишь 2,9% пациентов имели заболевание на цир-ротической стадии, у 80,3% был отмечен стеатоз,
у 16,8% - стеатогепатит. Чаще всего НАЖБП выявлялась в следующих возрастных группах: 50-59 лет (31,1%), 40-49 лет (23,6%), 60-69 лет (18,1%) [4]. Недавно в РФ завершилось масштабное эпидемиологическое исследование СHREG II, согласно результатам которого распространенность НАЖБП среди взрослого населения страны составляет 33%.
Патогенез НАЖБП рассматривается в рамках нарушения баланса между синтезом и утилизацией триглицеридов и других производных холестерина. Потенциальные патофизиологические механизмы развития НАЖБП включают следующие процессы: повреждение митохондрий продуктами бета-перок-сисомного окисления жирных кислот, повышение синтеза эндогенных жирных кислот или снижение высвобождения и утилизации их из печени, нарушение высвобождения триглицеридов из клеток печени в форме липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [2,3,5,6].
Группы риска и скрининга. Известно, что не у всех пациентов с НАЖБП развивается стеатогепатит. При выявлении НАЖБП необходимо тщательно оценивать антропометрические параметры и метаболические факторы, а также наличие заболеваний. Скрининговое обследование для выявления НАЖБП показано среди пациентов с наличием доказанных ассоциированных состояний: сахарный диабет (СД) 2-го типа, ожирение, метаболический синдром, дислипидемия. Кроме того, повышать риск НАЖБП могут другие ассоциированные заболевания: синдром поликистозных яичников, синдром обструктивного апноэ сна, гипопитуитаризм, гипогонадизм, гипотиреоз, панкреатодуоденальная резекция, дефицит витамина D [7].
К диагностически значимым отклонениям, характерным для НАЖБП в рамках метаболического синдрома относятся повышение содержания триглице-ридов > 1,7 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПВП) менее
0,9 ммоль/л у мужчин и менее 1,0 ммоль/л у женщин [1,7,8].
УЗИ имеет преимущества при диагностике НАЖБП на стадии цирроза печени, особенно у пациентов без клинических симптомов поражения печени (1B). Ультразвуковыми признаками НАЖБП считаются: диффузная гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры, дис-тальное затухание эхо-сигнала, нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка, более высокая эхогенность печени в сравнении с корковым веществом почек [8].
В диагностике НАЖБП возможно применение компьютерной и магнитно-резонансной томографии (КТ и МРТ). МРТ печени с фазовым контрастированием позволяет количественно оценить степень жировой инфильтрации. Очаги снижения интенсивности на Т1-взвешенных изображениях могут свидетельствовать о локальном накоплении жира (2C). КТ и МРТ не могут использоваться в дифференцировании стеатоза печени от НАСГ [8].
При проведении КТ печени основными признаками НАЖБП служат: снижение рентгеноплотности печени на 3-5 HU, которая в норме составляет 50-75 HU, более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен в сравнении с печеночной тканью (2C), более низкая рентгено-плотность печени в сравнении с селезенкой [1,9].
Дополнительное обследование, в частности, проведение пункционной биопсии печени, показано: при наличии неинвазивных критериев выраженного фиброза печени по данным эластометрии (плотность ткани печени > 9,3 кПа с использованием XL-датчика (или >9.6 кПа для обычного датчика)) или расчетных индексов (FIB-4, APRI, Hepascore и др.), при отсутствии положительной динамики уровня АЛТ, АСТ и ГГТ при адекватном снижении веса и физических нагрузках у пациентов с ожирением, при болезненности печени при пальпации, при немотивированной слабости у пациентов с признаками стеатоза печени (1B). Биопсия печени - современный «золотой стандарт» диагностики стеатоза, воспаления и стадии фиброза при НАЖБП. Данный метод позволяет с высокой степенью достоверности подтвердить наличие НАЖБП, провести дифференциальный диагноз между стеатозом и НАСГ, оценить стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключить другие причины поражения печени (1B) [10].
Принципиальным вопросом в тактике ведения пациентов с НАЖБП является выявление продвинутой стадии заболевания - выраженного фиброза/ цирроза печени. С этой целью в настоящее время предложены 2 расчетных показателя [7,11]:
• Шкала оценки фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score), показатель рассчитывается по формуле (онлайн калькулятор http://www.nafldscore. com/) (1B): -1.675 + 0.037 - возраст (годы) + + 0.094 - ИМТ (кг/м2) + 1.13 х гипергликемия натощак (или
СД)* + 0.99 х АСТ/АЛТ - 0.013 х количество тромбоцитов (х109/л) - - 0.66 х альбумин (г/дл).
При наличии одного из вариантов нарушения углеводного обмена (СД диагностируется при повышении уровня глюкозы > 7,0 ммоль/л или пациент получает гипогликемическую терапию; гипергликемией считает уровень глюкозы 5,6-7,0 ммоль/л (100-125 мг/дл) натощак) индекс равен 1, в противном случае - 0. Значение NAFLD firbrosis score - 1,455 и ниже позволяет исключить наличие выраженного фиброза печени. Показатель более 0,676 свидетельствует в пользу F3-стадии фиброза.
• Шкала BARD (0-4 балла) состоит из 3 показателей: отношения АСТ/АЛТ >0.8 = 2 балла, ИМТ >28 кг/м2 = 1 балл, наличие сахарного диабета = 1 балл.
При несоответствии каждому из перечисленных критериев показатель равен 0. Количество баллов 0-1 с высокой вероятностью указывает на отсутствие выраженного фиброза печени (предсказательная ценность отрицательного результата - 96%).
Диагноз НАЖБП считается сомнительным в случае мелкокапельного стеатоза, преобладания портального воспаления и/или фиброза над лобу-лярным, признаков поражения желчных протоков, веноокклюзионной болезни (синдром обструкции синусоидов). Таким образом, специфичных морфологических признаков НАЖБП/НАСГ нет, однако, характерными находками, позволяющими заподозрить алкогольную этиологию стеатоза, являются следующие: неоднородность стеатоза ткани, признаки холестаза, тельца Меллори (гиалин), алкогольная гидропическая дистрофия, перивенуляр-ный склероз [1,8,10].
Неинвазивные методы диагностики НАЖБП
Тест ФиброМакс включает 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей, которые позволяют оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции: а-2-макроглобулин, аполипопротеин А1, гаптоглобин, гамма-ГТ, общий билирубин. С помощью Теста Фи-бромакс можно дифференцировать фиброз (F1— F3) от цирроза печени (F4) (1B).
Тест ФиброМетр включает 5 показателей биохимического и клинического анализов крови, позволяющих оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции: а-2-макроглобулин, тромбоциты, гамма-ГТ, мочевину, протромбиновый индекс (ПТИ).
Эластометрия проводится на аппарате «FibroScan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластоме-трии возможно на всех стадиях фиброза (F0—F4).
К преимуществам метода относятся: неинвазив-
ность; воспроизводимость; больший, чем при биопсии (в 100-200 раз), оцениваемый объем ткани печени; быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин); немедленный ответ; оценка эффективности терапии; возможность обследования детей. Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях: избыточной массы тела (ИМТ>35 кг/м2); выраженного стеатоза печени; значительной активности АЛТ и АСТ выше верхней границы нормы в 3 и более раз. К критериям успешного результата исследования относятся: интерквартильный коэффициент (IQR) не более 30% показателя эластичности; не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования; не менее 60% успешных измерений (1B) [7, 9, 11, 12].
Диагностика инсулинорезистентности
Уровень инсулина в плазме натощак. Значение показателя больше 18 мкед/мл расценивается как базальная гиперинсулинемия; одновременное выявление повышенного уровня С-пептида подтверждает полученный результат.
Гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности: расчет показателя HOMA-IR (HomeostasisModelAssessment- InsulinoResistance).
HOMA-IR = инсулин плазмы натощак (мкед/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5.
Значение НОМА-IR > 2,77 указывает на инсули-норезистентность. Необходимо помнить о том, что диагностическая точность теста резко снижается у пациентов с сахарным диабетом.
Индекс Саго - отношение глюкозы (ммоль/л) к уровню инсулина натощак (мкед/мл). При инсулинорезистентности индекс < 0,33 [11-14].
Дифференциальная диагностика
Проводится с заболеваниями печени другой этиологии.
Алкогольная болезнь печени (АБП), развивающаяся при употреблении алкоголя в количестве более 40 г чистого этанола в день для женщин и более 60 г чистого этанола в день для мужчин. Учитывая сходство морфологической картины НАЖБП и АБП, особое внимание следует уделить уточнению алкогольного анамнеза, выявлению стигм систематического избыточного приёма алкоголя; в ряде случаев для прояснения ситуации возможно применение специализированных вопросников (CAGE, AUDIT), иногда полезна беседа с родственниками больного.
Дифференциальный диагноз с инфицированием вирусами гепатита В и С проводится путем исследования крови на маркеры к вирусным гепатитам (HBsAg, anti-HCV).
Диагностика аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза у женщин проводится с помощью оценки уровня гамма-глобулинов при
электрофорезе белков сыворотки крови, иммуноглобулинов класса G, антинуклеарного фактора (ANA), антител к микросомам печени и почек 1 типа (anti-LKM-1), антител к гладкой мускулатуре (ASMA) и, соответственно, уровня сывороточных иммуноглобулинов класса M и антимитохондриаль-ных антител (AMA-M2) (1B).
Наследственный гемохроматоз диагностируется путем исследования уровня сывороточного железа, процента насыщения трансферрина железом/общей железосвязывающей способности сыворотки и ферритина, генетического исследование - обнаружения мутации в гене HFE, окраски на железо по Перлсу при морфологическом исследовании печени (1B).
Дифференциальная диагностика с болезнью Вильсона проводится у пациентов моложе 4S лет (исследование сывороточного церулоплазмина, суточной экскреции меди с мочой, осмотр офтальмологом с целью выявления кольца Кайзера-Флей-шера, генетическое исследование - мутации в гене АТР7В) (1B) [1].
Также необходимо тщательно проанализировать возможную связь признаков заболевания печени с предшествующим приемом лекарств и помнить о возможности отсроченных реакций - 2 месяца и более от момента приема лекарства. Удобным инструментом оценки риска лекарственного поражения печени является шкала CIOMS/RUCAM (Councils for International Organizations of Medical Sciences/ Roussel Uclaf Causality Assessment Method), учитывающая целый ряд клинических и временных факторов (1B).
Недостаточность альфа-1-антитрипсина диагностируется при определении уровня а-глобулинов при электрофорезе белков сыворотки крови, сывороточного альфа-1-антитрипсина, проведении изоэлектрической фокусировки (IEF) белков сыворотки, генетическом исследование - обнаружении мутации в гене A1AT (1B) [1].
Кроме того, дифференциальный диагноз НАЖБП следует проводить с редко диагностируемым заболеванием - наследственным дефицитом лизосом-ной кислой липазы (ДЛКЛ), которое может протекать под «маской» НАЖБП. Клинически ДЛКЛ может протекать в двух формах: в виде болезни Вольмана у детей до года и в виде болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХС) в более старших возрастных группах. Эти заболевания впервые были описаны в 19S6 г. и 1963 г., соответственно [14].
Болезнь Вольмана - редко наблюдающееся заболевание, при котором активность ЛКЛ составляет менее 1% от нормы, что обычно приводит к манифестации в возрасте 2-4 нед. в виде гепатосплено-мегалии, желтухи, рвоты, диареи, прогрессирующей анемии, субфебрилитета, задержки физического и психомоторного развития, гиперрефлексии. У больных развивается истощение, и большинство из них умирает, не прожив и года. У половины больных выявляют кальцификацию надпочечников [1S]. Пре-
натально заболевание может быть заподозрено при обнаружении у плода асцита.
В норме триглицериды и эфиры холестерина разрушаются в лизосомах, а образующиеся жирные кислоты и холестерин усваиваются организмом до более простых молекул для строительства новых клеток и для пополнения энергии. При ДЛКЛ фермент лизосомная кислая липаза (ЛКЛ) в значительной степени или полностью не активен, что приводит к накоплению в клеточных органеллах, лизосо-мах (лизосомы принимают участие в разрушении различных молекул, в том числе и жиров), тригли-церидов и эфиров холестерина. У пациентов с ДЛКЛ из-за недостатка активности ЛКЛ клетки настолько переполняются лизосомами с неразрушенными молекулами, что они перестают выполнять свои функции. Больше всего таких нефункционирующих клеток находится в печени, селезенке, стенках кровеносных сосудов, надпочечниках, но поражаются также и другие органы и ткани. Со временем, например, печень, значительно увеличивается в размерах, перестает функционировать, после чего орган зарастает соединительной тканью с переходом в цирроз. А повышение уровня холестерина в крови сопряжено с повышенным риском заболеваний сердца, а также рядом других заболеваний, вызванных нарушением проходимости артерий [14,17].
Поскольку ДЛКЛ (БНЭХС) не имеет патогномо-ничных симптомов и большинство врачей не осведомлено о его существовании, установить истинную распространенность заболевания пока сложно.
Медиана появления первых симптомов заболевания составляет 5 лет, но возможна манифестация и в возрасте 68 лет, однако установить правильный диагноз большинству пациентов удается лишь к 20 годам.
Клиника ДЛКЛ включает в себя следующие симптомы:
• Гепатомегалия
• Увеличение активности АлАТ и АсАТ
• Гиперхолестеринемия
• Увеличение концентрации ХС ЛПНП
• Снижен уровень ХС ЛПВП
• Повышение уровня основного аполипопротеи-на ЛПНП — апоВ
• При развитии цирроза печени у больных выявляют желтуху, асцит, варикозное расширение вен пищевода и другие осложнения этого заболевания
• Получены сообщения о 2 случаях развития ге-патоцеллюлярной карциномы на фоне болезни накопления эфиров холестерина
• Кальцификация надпочечников
• Вследствие раннего развития атеросклероза у больных часто наблюдаются ИБС, аневризма аорты и ОНМК в раннем возрасте.
• Единственным патогенетическим методом лечения является длительная ферментная замес-
тительная терапия препаратом Себелипаза альфа, представляющей рекомбинантную кислую лизо-сомную липазу человека
• Себелипаза альфа, в дозе 1 мг/кг через неделю в течение 20 нед.
• В клинических исследованиях продемонстрировано улучшение морфологической картины в би-оптатах печени, липидного профиля, нормализация уровня активности трансаминаз, а также увеличения выживаемости пациентов [18].
При отсутствии патогенетической терапии возможна симптоматическая поддержка, направленную в первую очередь на профилактику цирроза печени [19].
В отдельных случаях имели положительный эффект трансплантации костного мозга и печени.
При нарушении всасывания и задержки развития необходима консультация диетолога с подбором парентерального питания.
Для коррекции липидного профиля возможно применение статинов и специализированная диета.
При развитии надпочечниковой недостаточности назначается заместительная гормонотерапия, при выраженной анемии и тромбоцитопении переливание крови, при выраженном увеличении селезенки проводят спленэктомию.
Литература
1. Ивашкин В.Т. Kлиническиерекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов // РЖГГВ. - 2016. - M 2. - С. 24-42.
2. Mc Cullough AJ. The epidemiology and risk factors of NASH // Hepa-tology. - 2013. - Vol. 58, N 5. - P.1644-54.
3. Masarone M, Frederico, Abenavoli L, Persico M. Non Alcoholic Fatty Liver. Epidemiology and Natural history.// Rev Recetn Clin Trials. - 2014. - Vol. 9, N 3. - P. 126-33
4. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования наблюдения DIREGL 01903) // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. - 2014. - Т. 24. - M 4. - С.32-38.
5. Пальгова Л-.K. Генетические факторьг патогенеза НАЖБП: фундаментальные и прикладные аспекты. Есть ли пути решения. Consilium medicum. Гастроэнтерология, 2014.^1.-С.18-23.
6. Kляритская ИЛ.., Максимова Е.В., Цапяк ТА. Современный взгляд на проблему неалкогольной жировой болезни печени // R^bm^m терапевтический журнал — 2006. — M1. — С. 49-54
J. Chalasani N. Who should be screenedfor NASH? // Ann N Y Acad Sei. - 2013. - Vol. 1281. - P. 106-22.
8. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Диагностика неалкогольной жировой болезни печени с использованием методов неинвазивного скрининга населения // Врач.- 2010. - M 12. - С.13-19.
9. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Шульпекова Ю. О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (методическиерекомендации) // - М.: ООО «Издательский дом <М-Вести», 2009. - 20 С.
10. ¡Сомова А.Г., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе. // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол - 2014. -Т.24.- M5. - С. 36-41.
11. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Диагностика неалкогольной жировой болезни печени с использованием методов неинвазивного скрининга населения // Врач. - 2010. - M 12. - С.13-19.
12. Павлов Ч.С., Koнoвалoва О.Н., Ивашкин В.Т. и др. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре // ^инте^ая медицина. - 2009. - Т. 8J, M 11. - С.40-44.
13. Martínez SM, Crespo G, Navasa M, Forns X. Noninvasive assessment of liver fibrosis // Hepatology. - 2011. - Vol. 53, N 1: P.325-35.
14. Wiernsperger N. Treatment Strategies For Fatty Liver Diseases // Rev
Recent Clin Trials. - 2014. - Vol. 9, N 3. - P.185-94
15. Grabowski GA, Charnas L., Du H. Lysosomal acid lipase deficiencies: the Wolman disease/cholesteryl ester storage disease spectrum. in: Scriver Valle D., Beaudet A.L., Vogelstein B, Kinder K.W., Antonarakis S.E., Ballabio A., editors. Metabolic and molecular bases of inherited disease — OMMBID. New York: McGraw-Hill; 2012, www.ommbid.com.
16. ThelwallP.E., Smith F.E., LeavittM.C., Cany D, Hu W, Hollingsworth K.G., et al. Hepatic cholesteryl ester accumulation in lysosomal acid lipase deficiency: non-invasive identification and treatment monitoring by magnetic resonance. J Hepatol 2013; 59:543-9.
17. Abello F., Guardamagna O, Baracco V., Bonardi R. The treatment of cholesteryl storage disease (CESD) by ezetimibe monotherapy. Atheroscler Suppl 2010; 11:28.
18. Burton B.K.1, Balwani M., Feillet F., Bari с I., Burrow TA, et al. A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency. N Engl J Med 2015 Sep 10; 373(11)1010-20.
19. Кляритская И.Л, Максимова Е.В., Стилиди Е.И. Возможности канцеропревенции с применением урсодезоксихолевой кислоты // Крымский терапевтический журнал. - 2015. № 2 (25). С. 18-23.
