CC BY
19
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ
НАУЧНО ОБОСНОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К СТАНДАРТИЗАЦИИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Л.А. Пирузян, И.В. Голденкова, И.М. Корсунская, А.Л. Пирузян, P.M. Абдеев, Д.Г. Матишов, И.В. Сарвилина, Ю.В. Горшкова, Е.Ф. Шин
Центр теоретичеашх проблем физико-химическои фармакачогии Российской академии паук, Москва; Лаборатория информации и стандартизации в области ле/нцн-твенных технологии, Междисциплинарная аналитическая лаборатория Южно/о научного центра Российской академии наук, г. Ростов-на-Дону
Проведен критический анализ данных .многоцентровых рандо.мизированных плацебо-контролируе.мых исследовании об эффективности и безопасности лекарственных средств, показанных при псориазе, и фар.макоэконо.мичес-ких аспектах терапии. Подчеркивается роль генетических факторов, олигонуклеотидных поли.морфиз.мов, ассоциированных с развитие.4 псориаза, которые должны учитываться при лечении пациентов. Представленные данные .могут использоваться при создании перспективных протоколов ведения больных с псориазо.м и принятии решении о включении лекарств в формулярные перечни._
Ключевые слова: псориаз, стандартизация, </)арм<1Когеномика (/)арм(1Коэпидемиология.
Создание протоколов ведения пациентов с различными заболеваниями должно быть ориентировано на современные диагностические возможности и практическое применение знаний, накопленных в различных областях медицины, в том числе в фармакогеномике. Моле-кулярно-генетические методы обследования пациента необходимы для определения прогноза эффективности и безопасности лекарственной терапии и обеспечения индивидуального подхода к формированию режимов медикаментозной профилактики.
ФАРМАКОГЕНЕТИКА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ПСОРИАЗА
Исследования индивидуальной чувствительности организма к лекарственным средствам с учетом этнической принадлежности пациента были начаты в нашей стране в 70-е гг. прошлого столетия |1, 2]. В медицинской литературе накоплено множество примеров, показывающих, что различия в ответе на лекарственную терапию обусловлены вариантами нуклеотидной
последовательности генов, кодирующих ферменты метаболизма лекарств, молекулы-переносчики лекарств и рецепторы, взаимодействующие с лекарствами [12, 14, 43]. Вклад генетических факторов в вариабельность реакций на лекарственные средства составляет от 20 до 95 % [26].
В геноме человека идентифицировано более 1,4 миллионов однонуклеотидных полиморфизмов, из них более 60 ООО находятся в кодирующих последовательностях генов. Некоторые из них связаны с необычным метаболизмом лекарственных препаратов и используются как диагностические маркеры реакции организма на введение лекарственного вещества [39].
Как для изучения патогенеза нозологии, так и для диагностики и эффективного лечения необходимо скоординировать клинические, генетические и физиологе-биохимические исследования у индивидуумов с полигонной патологией с целью унификации подходов и построения единой информационно-практической системы ведения данной патологии. Проведение фарма-кокинетических и фармакогенетических исследований в разных этнических популяциях пациентов может иметь решающее значение для оптимизации фармакотерапии и создания уникальных протоколов ведения больных с учетом модели заболевания и индивидуальными рекомендациями но режиму дозирования лекарственных средств. Своевременным является создание лабораторий клинической фармакокинетики и фармакогенетики на базе специализированных учреждений здравоохранения и крупных научных центров, оснащенных оборудованием для проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР-диагностики), высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Эти методы, являющиеся «золотым» стандартом биомедицинских исследований во всем мире, позволяют подтвердить или опровергнуть результаты обследования скрининговыми методами на уровне лечебно-профилактических учреждений, выполнить фармакокинетическую и фармакогенетическую диагностику и коррекцию проводимого лечения.
Ярким примером заболевания, генетические механизмы развития которого сегодня интенсивно изучаются, является псориаз. В России до последнего времени отсутствовали фармакоэпи-демиологические исследования при этой патоло-
гии, включающие экогенетические аспекты. Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии Российской академии наук (Москва), Лаборатория функциональной геном пк'п Института общей генетики им. 11.11. Вавилова Российской академии наук (Москва), Лаборатория информации и стандартизации в области лекарственных технологий и Междисциплинарная аналитическая лаборатория Южного научного центра Российской академии наук (г. Ростов-на-Дону), а также дерматологические клиники Москвы и Дагестана с целью устранения такого недопустимого пробела начали совместную работу в этом направлении [8].
Для каждой фармакотерапевтической группы лекарственных средств, применяемых для лечения псориаза, проводился расширенный поиск литературы в базах данных MEDLINE, UpToDate online, M1CROMEDEX, EMBASE, регистре контролируемых исследований Кокра-новской библиотеки и Европейской дермато-эпидемиологической сети (European dermato-epidemiology network), а также в клинических обзорах Управления но контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (Food and drug administration, FDA), ключевых тематических Интернет-сайтах, международных клинических рекомендациях, формулярных перечнях лекарственных средств, предоставленных Службой информации о лекарственных средствах (Drug information service of a pharmacy benefits manager).
Псориаз — это распространенное генетически детерминированное, иммуноопосредованное хроническое заболевание кожи, характеризующееся ее покраснением, истончением, появлением чешуйчатых пластинок, которые являются результатом гиперпролиферации и незаконченной терминальной дифференцировки эпидермиса, нарушением васкуляризации и миграцией активированных нейтрофилов и Т-лимфоцитов в дерму и эпидермис.
Распространенность псориаза в общей популяции составляет от 1 до 3 %. Однако пациенты с мягким и умеренно выраженным течением псориаза не обращаются к врачам, поэтому эти статистические данные несколько занижены. Псориазом поражено около 4,5 млн (2,1 %) жителей США, и еще 1 млн жителей (0,5 %) страдают псориатическим артритом. Около 250 ООО новых случаев псориаза регистрируются в США
ежегодно. Одна треть из 1,5 млн пациентов с диагностированным псориазом страдает заболеванием умеренном и сильной степени выраженности. Однако детальные исследования показали наличие существенных расовых и этнических вариаций в частоте встречаемости этой болезни. Раснространенность псориаза минимальна у китайцев (0,4 %), в Западной Африке (0,3—0,7 %) и у негров Америки (0,7 %). У японцев и индийцев она составляет 0,3—1 и 0,8 % соответственно, в кавказской популяции варьирует от 1 до 5 % [15], в Австралии приближается к 2,5 % [9], в Дании составляет 3 % [7], в Норвегии — 4,8 % [27].
Наблюдается бимодальное распределение распространенности заболевания в зависимости от возраста: первый пик заболеваемости приходится на возраст 15—22 года (наследственная форма), второй — 57—60 лет (спорадическая форма). У 35 % пациентов заболевание манифестирует в возрасте до 20 лет, у 58 % — до 30 лет [24]. У женщин средний возраст возникновения заболевания несколько ниже, чем у мужчин.
В зависимости от возраста начала заболевания и наследования различают 2 тина псориаза, которые по-разному отвечают на лечение. 1 тин псориаза характеризуется возрастом начала заболевания до 40 лет с безусловной наследственностью, выраженными проявлениями и частым выявлением аллели ///.Л Слг*(к О тип псориаза является спорадическим с возрастом начала заболевания старше 40 лет и умеренной степенью выраженности симптомов. Клинические проявления псориаза представлены в табл. 1. Наиболее частой формой псориаза является хронический бляшечный псориаз, который встречается в 80 % случаев. Обычно у одного пациента присутствует 1 форма псориаза, однако возможно сочетание двух форм. Частым осложнением является псориатический артрит, развитие которого типично в возрасте от 30 до 50 лет. Псориаз, как правило, существует в течение 10 лет до появления артрита, однако в редких случаях возможна манифестация артрита без кожных проявлений или одновременное их развитие. Псориаз снижает качество жизни не менее чем гипертензия, сахарный диабет или депрессия. Около 25 % пациентов, страдающих псориазом, отмечают снижение нормальной жизненной активности, у 40 % заболевание влияет на выбор
Таблица 1
Клинические проявления псориаза но морфологическим вариантам и локализации
Морфологический вариант Локализация
Хронический бляшечный псориаз Каплевидный псориаз Пустулезный псориаз Эритродермический псориаз Псориаз волосистой части головы Л а до и но - по до ш ве н и ый псо -риаз Инверсный псориаз Псориаз ногтей, псориатический артрит
одежды, у 36 % отмечается нарушение сна. Национальная организация но изучению псориаза США предлагает стандартные критерии, определяющие степень выраженности псориаза в соответствии с качеством жизни пациентов (табл. 2). Раснространенность проявлений псориаза оценивается с помощью индекса BSA (body surface area ) — по площади пораженной поверхности тела. Оценка степени выраженности болезни должна дополняться оценкой качества жизни пациентов по общему (The dermatology life quality index) и специализированным опросникам (Psoriasis disability index, Psoriasis life stress inventory) [18, 19, 21, 35, 38]. Оценка эффективности лечения проводится по индексу PAS1 (psoriasis area and severity index):
PAS1 = 0,1 (Eh + Ich + Dh)Ah + 0,3 x x (E, + 1, + DJA + 0,4(e| + !, + !),) \,,
где E — эритема, 1 — воспаление, D — десква-мация, оцениваемые но 4-уровневой шкале: 0 — нет псориаза; 1 — легкое течение псориаза;
2 — умеренное течение псориаза; 3 — выраженное; 4 — сильно выраженное; локализация: h (head) — голова, t (trunk) — туловище, u (upper limbs) — верхние конечности, 1 (lower limbs) — нижние конечности; A (area) — область поражения (1 — < 10 %; 2—10 — 29 %;
3 — 30—49 %; 4 — 50—69 %; 5 — 70—89 %; 6 — 90—100 %).
40 % пациентов с псориазом имеют генетические ассоциации. Данные семейных родословных позволяют расценить псориаз как заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования с частичной ненетрантностью. Около 5 % родственников первой степени родства с лицами, страдающими псориазом, также болеют этим дерматозом, по сравнению с 1,2 % лиц, не имеющих прямых родственников с псориазом.
Таблица 2
Характеристика выраженности острого псориаза, основанная на изменении параметров качества жизни (Национальная ассоциация но изучению псориаза, США)
Степень выраженности псориаза Изменение параметров качества жизни
Мягкая Нот изменений в параметрах качества жизни пациента; пациент может переносить болезнь и не нуждается в лечении; лечение селективно не влияет на серьезный риск; BSA < 5 %
Умеренная Некоторое ухудшение параметров качества жизни; пациент нуждается в терапии для улучшения параметров качества жизни; лечение ассоциировано с минимальным риском для здоровья в ближайший или отдаленный сроки; BSA = 2—20 %
Выраженная Серьезное ухудшение качества жизни; заболевание не отвечает на лечение, связанное с минимальным риском; пациент нуждается в приеме лекарственных средств, существенно ухудшающих качество жизни, для уменьшения проявлений болезни или ее исчезновения. Псориатический процесс распространен на руках, ногах, лице; симптомы — боль, кровотечение, острый зуд, присутствует артралгия или артрит.
Примечание. BSA (body surface агеа) — индекс измерения выраженности проявлений псориаза но площади пораженной поверхности тела.
Если у одного из сибсов выявлен псориаз, у другого он возникает в 16 % случаев при условии, что один из родителей болен. Если больны оба родителя и один из сибсов, то у второго псориаз возникает в 50 % случаев. Наличие псориаза у одного из близнецов способствует развитию его у второго в 20 % случаев, а если близнецы однояйцевые — в 73 % случаев. Отсутствие 100 % соответствия в возникновении псориаза у монозиготных близнецов свидетельствует о влиянии триггерных факторов, таких, как эмоциональный стресс, повреждение кожи, инфекция, курение, употребление алкоголя, индекс массы тела, а также прием лекарственных препаратов (ß-адреноблокаторы, антималярийные препараты и препараты лития, ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента).
Выявление генетических факторов развития псориаза представляется трудоемкой задачей. Определение точного фенотипа затруднено в связи с локусной гетерогенностью, что объясняет различную выраженность симптомов заболевания и возраст его начала. Локусные взаимодействия и появление фенокопий осложняют анализы и формируют дополнительное количество индивидуальных реакций на лекарственные средства, применяемые при псориазе [42]. A.A. Кубановой с соавт. [4] приводятся подробный список лекарственных средств для лечения псориаза и схема поэтапного ведения пациентов, которая включает определение клинических признаков и симптомов, диагноз и рекомендуе-
мые клинические исследования, а также общие принципы лечения. Эти рекомендации, не утратившие сегодня своей ценности, позволяют четко определять форму и стадию развития псориаза, а также степень распространения патологического процесса. Однако истинная тяжесть заболевания определяется индивидуальной клинической картиной пациента, которая обусловлена уникальностью процессов метаболизма каждого индивидуума с его генетическим статусом.
Детальное изучение генома пациентов с псориазом в разных странах обнаружило некоторые закономерности, аналогичные исследования в России находятся в самом начале.
Помимо генетической предрасположенности следует учитывать индивидуальный метаболический статус пациентов, определяющий биотрансформацию лекарственных веществ. Ключевым ферментом, метаболизирующим лекарственные препараты, является ^-ацетилтрансфе-раза 2 ( \.\T2). В наших исследованиях для выявления взаимосвязи между фенотипом, генотипом \.\Т2 и предрасположенностью к заболеваниям, для изучения индивидуального ответа пациента на действие лекарственных средств мы применяли биочипы для быстрого анализа клинического материала. Нами разработан био-чип, который позволяет определять 9 участков полиморфизма гена \.\Т2 и выявлять 24 полиморфных аллеля [3].
В медицинской литературе отсутствует информация о влиянии генетических закономер-
постои на чувствительность к проводимой фармакотерапии псориаза. Большую роль в индивидуальной чувствительности организма пациента с псориазом к некоторым лекарственным средствам, применяемым в стандартном лечении, играют белки множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistance proteins, MDK), наиболее ярким представителем которых является Р-гликопротеин — продукт MDR1 гена, расположенного в хромосоме 7q21. Физиологической функцией этого белка является защита организма от ксенобиотиков, в частности, в кишечнике он ограничивает всасывание циклоспорина. Важно, что у человека обнаружены мутации MDR1 гена. Гомозиготы но одной из них — С3435Т в 26 экзоне встречаются в белых популяциях с частотой 28,6 %. Молекулярные механизмы нарушения функции Р-гликопротеина при данной мутации изучаются. Для врача интересным является вывод о снижении выведения циклоспорина при наличии этой мутации, что потребует разработки индивидуального режима дозирования. Мутации MDR1 определяют высокий потенциальный риск развития язвенного колита и, вероятно, зачастую сцепленного с ним псориаза [5]. Следовательно, для создания протоколов ведения пациентов с псориазом необходим тщательный мониторинг этой группы пациентов, включающий дополнительные методы поиска олигоиуклеотидиых полиморфизмов, ассоциированных с действием лекарства, но всему геному на основе применения карты анонимных полиморфизмов при параллельном исследовании генов-кандидатов, основанном на знании механизма действия лекарства и его метаболизма (табл. 3). Такая стратегия яв-
Таблица 3
Рекомендуемые к исследованию генетические полиморфизмы нри псориазе
Наименование Ген Полиморфизм
Р - гл и ко п ротеи н MDR1 С3435Т
Интерлейкин 1(3 1L1B 3953, 511, 31
Интерлейкнн 1а 1L1A 889, 4845
Интерлейкин 6 1L6 564, 172, Рго8/9/10А
Фактор некроза TNFA 308, 863
опухоли а
С-Схемокиновый CCR5 del32, 502, тЗОЗ
рецептор 5
То же CCR 2-64
ляется обоснованной дня решения вопроса о начале лечения и применения агрессивной терапии, которая в связи с побочными эффектами может ухудшить качество жизни пациентов.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПСОРИАЗА
Для лечения обострения хронического бля-шечного псориаза данные контролируемых рандомизированных исследований позволяют рекомендовать следующие препараты: циклоспорин (табл. 4) [10], системные ретиноиды (ацитре-тин, этретинат) [22, 44], комбинация тонического витамина I)., (кальципотриол, такальци-тол) с топическими стероидами [17], фумараты [41]. Неубедительными являются данные, касающиеся применения таких препаратов, как ме-тотрексат [6], гидреа [30], азатиоприн [37], сульфосалазин [23]. Новые терапевтические агенты характеризуются более специфическим воздействием на определенные молекулы-мише-
Таблица 4
Эффективность лечения циклоспорином А но сравнению с плацебо для индукции ремиссии
(ранжированные но дозам)
Исследование Циклоспорин A — доза (mi/кг/день) Число пациентов (циклоспорин А: плацебо) Вес Снижение риска (95 % доверительный интервал)
Meffert, 1997 1,25 41 : 43 303,05 0,05 (-0,06*0,16)
Meffert, 1997 2,5 44 : 43 179,08 0,22 (0,07*0,37)
Guenther, 1991 2,5 12 : 11 73,64 0,83 (0,60*1,06)
Ellis, 1991 3 25 : 25 108,51 0,36 (0,17*0,55)
Engst, 1989 5 6 : 6 15,34 0,33 (-0,17*0,83)
Ellis, 1991 5 20 : 25 87,91 0,65 (0,44*0,86)
Van Joost, 1988 5,5 10 : 10 47,62 0,7 (0,42*0,98)
Ellis, 1991 7,5 15 : 25 93,75 0,8 (0,60*1,00)
Ellis, 1986 14 11 : 10 55,81 0,73 (0,47*0,99)
ни, являющиеся ключевыми факторами формирования патофизиологических процессов при псориазе [36]. К ним относятся одобренные PDA модификаторы биологического ответа (алефацент, эфализумаб), в том числе, ингибиторы TNPa (этанерсепт, инфликсимаб, адали-
ФАРМАКОЭКОНОМИКА ПСОРИАЗА
В России отсутствует комплексная экономическая оценка лечения псориаза, основанная на детальных исследованиях в различных этнических группах пациентов, поэтому нет экономически обоснованной стратегии ведения больных с псориазом. В Великобритании, США, Финляндии проведено несколько исследований, касающихся экономической оценки лечения псориаза по методологии «стоимость болезни», в меньшей степени но методам «затраты — эффективность», «затраты — утилитарность», «затраты — выгода» с оценкой «готовности платить» [17, 32]. Ежегодные расходы на лечение псориаза в США составляют 3 млрд долл., однако эти материальные затраты, но оценкам ученых, не могут существенно улучшить качество жизни пациентов. Как показала экономическая оценка британских ученых, «готовность платить» пациентов с псориазом составляет до 20 ООО фунтов стерлингов. По данным G.G. Krueger с соавт. (1984), затраты на лечение, проведение лабораторных тестов, посеще-
мумаб), воздействующие на специфические молекулярные посредники, вовлеченные в им-мунопатогенез псориаза и являющиеся проявлениями генетических полиморфизмов, ассоциированных с проявлением заболевания [31, 34, 43] (табл. 5).
ние врача составляют 650 долл. США на 1 пациента с псориазом [28]. Стоимость 1 дня стационарного лечения псориаза — 500 долл. США в день, общие затраты на лечение (21 день пребывания в стационаре) — соответственно 10 500 долл. США. В исследовании S.R. Peld-шапп с соавт. (1997), в которое было включено 578 больных с псориазом, показано, что ведение одного пациента в год стоит 800 долл. США [16]. По данным C.N. Ellis с соавт. (1987), терапия этретинатом стоит 2300 долл. в год, в то время как затраты на другие виды лечения псориаза составили 10 000 долл. США [Hill.М. Sander с соавт. (1993) обнаружили, что средняя стоимость лечения пациентов варьирует от 1131 до 6648 долл. США в зависимости от используемых схем терапии [40]. L. Davies с соавт. (1997) продемонстрировали, что стоимость короткого курса лечения циклоспорином А в дозе 5 мг/кг/день (1473 фунтов стерлингов) значительно меньше стоимости ежедневного лечения псориаза (2815 фунтов стерлингов) [8].
Неудовлетворенность стандартным лечением приводит к тому, что огромные суммы денег
Таблица 5
Фармакология модификаторов биологического ответа
Препарат Механизм действия
Алефацепт (alefaeept) Димерный протеин, состоящий из :жетрацеллюлярного CD2-связывающего фрагмента LFA-3, связанного с Ре-фрагментом IgGl. Ингибирует лимфоцитарную активацию, связываясь с CD2 на Т- и NK-клетках. Уменьшает число лимфоцитов и клеток памяти. В большей степени препарат влияет на CD4+- клеток памяти
Эфализумаб (efalizumab) Рекомбинантные человеческие моноклональные антитела к IgGl, которые связывают CDlla (субъединицы LFA-1) и уменьшают 1САМ-1, в результате снижается активация Т-клеток и миграция
Этанерсепт (etanercept) Димерный протеин, состоящий из :жетрацеллюлярного лигаид-связывающего фрагмента рецептора TNF, связанного с Fe-фрагментом IgGl. Он связывает TNF и предупреждает его взаимодействие с рецепторами на поверхности клеток, уменьшая воспалительный процесс
Инфликсимаб (infliximab) Человеческие моноклональные антитела к TNFa, связывающие и уменьшающие активность TNFa, что снижает выброс 1L-1 и 1L-6, ингибирует миграцию лейкоцитов и выброс реактан-тов острой фазы воспаления и повреждающих ткань ферментов
тратятся пациентами на альтернативные методы, которые в большинстве случаен неэффективны. Банка данных побочных эффектов лекарственных средств для лечения псориаза не создано. Регистрация их в российской популяции с учетом этнических особенностей находится в самом начале.
Таким образом, на примере псориаза показана необходимость интегрального подхода, заключающегося в анализе общеклинической, метаболической и генетической информации, который позволит разработать простые критерии для индивидуальной характеристики патогенеза и выбрать наиболее эффективную тактику лечения каждого индивидуума [3]. С целью детального описания патологии псориаза и поиска наибольшего числа клинических и фенотипи-ческих проявлений, выделения групп пациентов с общей клинической картиной, схожим этническим фундаментом, с предположительно общим метаболическим и генетическим статусом, нами были разработаны индивидуальные информационные карты пациентов, включающие широкий спектр критериев (более 40 параметров), проведен сбор и статистический анализ информационного и клинического материала, полученного из двух генетически отличающихся выборок пациентов — московской (гетерогенная) и дагестанской (изолированная) [3]. Данные предварительной экономической оценки показывают, что информативность, универсальность. чувствительность и специфичность молекул л рно-генетического подхода к созданию протоколов ведения пациентов с учетом всех параметров доказательной медицины позволят существенно сократить расходы на лечение конкретного пациента. Разработанный комплексный подход может быть рекомендован для обоснования лечения нацнептов. страдающих другими полигенными заболеваниями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пирузян Л.А. // Вести. РАН. — 2004. — Т. 74. — С. 610—618.
2. Пирузян Л.А. // Изв. АН СССР. Сер. биол. — 1990. — № 2. — С. 302—303.
3. Пирузян Л.А., Пирузян Ан.Л., Голденкова И.В. и др. // ДАН. — 2005. — № 3. — С. 24—27.
4. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передающихся половым путем / Под ред.
А.А. Кубановой, В.И. Киеиной. — М. Изд-во • Лит-терра», 2005.
5. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: Мед. инф. агентство, 2004.
6. Black R.L., O'Brien W.M., Van Scott E.J. et al. // JAMA. — 1964. — Vol. 189. — P. 743—747.
7. Brandrup F., Green A. // Acta Derm. Venereol. (Stoekh). — 1981. — Vol. 61. — P. 344—346.
8. Davies L„ Levell N., Munro C.S., Cork M.J. // Brit. J. Dermatol. — 1997. — P. 137—153.
9. Duffy D.L., Spelman L.S., Martin N.G. // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1993. — Vol. 29. — P. 428—434.
10. Ellis C.N., Fradin M., Messana J.M. et al. // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324. — P. 277—284.
11. Ellis C.N., Hermann R.C., Gorsulowsky D.C. et al. // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1987. — Vol. 17. — P. 787—791.
12. Evans W.E., Johnson J.A. // Ann. Rev. Genomics. Hum. Genet. — 2001. — Vol. 2. — P. 9—39.
13. Evans W.E., McLeod H.L. // N. Eng. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 538—549.
14. Evans W.E., Relling M.V. // Science. — 1999. — Vol. 286. — P. 487—491.
15. Farber E.M., Nail M.L. Epidemiology: Natural History and Genetics / H.H. Roenigk, H.l. Maiibach («Is). Psoriasis Marcel Dekker, Inc. N.-Y., 1991. — P. 209—258.
16. Feklmann S.R., Fleisher А.В., Reboussin D.M. et al. // J Amer. Acad. Dermatol. — 1997. — Vol. 37. — P. 564—569.
17. Feklmann S.R., Garton R., Averrett W. et al. // Expert. Opin. Pharmacother. — 2003. — Vol. 4. — P. 1525—1533.
18. Fin lay A.Y., Coles E.C. // Brit. J. Dermatol. — 1995. — Vol. 132. — P. 236—244.
19. Finiay A.Y., Kelly S.E. // Clin. Exper. Derm. — 1987. — Vol. 12. — P. 8—11.
20. Finiay A.Y„ Khan G.K. // .Ibid. — 1994. — Vol. 19. — P. 210—216.
21. Finiay A.Y., Khan G.K., Luseombe D.K., Saiek M.S. // Brit. J. Dermatol. — 1990. — Vol. 123. — P. 751—756.
22. Griffiths C.E.M., Clark C.M., Chalmers R.J.G. et al. // Health Technology Assessment. — 2000. — Vol. 4. — p. 40—45.
23. Gupta A.K., Ellis C.N., Siegel M.T., Voorhees J.J. // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1989. — Vol. 20. — P. 797—800.
24. Henseier Т., Christophers E. // Ibid. — 1985. — Vol. 13. — P. 450—456.
25. Jem«' G.B., Wuif H.C. // Clin. Exper. Derm. — 1996. — Vol. 21. — P. 177—179.
26. Kalow W., Tang B.K., Endrenyi 1. // Pharmacogenetics. — 1998. — Vol. 8. — P. 283—289.
27. Kavli G., Stenvokl S.E., Vandbakk O. // Acta Derm. Venereol. — 1985. — Vol. 65 (3). — P. 262—263.
28. Krueger G.G., Bergstresser P.R., Lowe N.J. et al. // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1984. — Vol. 11 — P. 937—947.
29. Kurwa H., Unlay A.Y. // Brit. J. Dermatol. — 1995. — Vol. 133.— P. 575—578.
30. Layton A.M., Sheehan-Dare R.A., Goodfield M.J.D., Cotterill J .A. // Ibid. — 1989. — Vol. 121. — P. 647—653.
31. Leonard! C.L., Goffe B., Caro 1. et al. // Poster presented at: American Academy of Dermatology. — 2004. — Washington, DC. Poster 613.
32. Marehelli A., LaPensee K., An P.// Clin. Therapeutics. — 1998. — Vol. 20 (4). — P. 851—869.
33. McLeod H.L., Evans W.E. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2001. — Vol. 41. — P. 101—121.
34. Nestorov 1., Zitnik R. // Poster presented at: American Academy of Dermatology. — 2004. — Washington, DC. Poster 575.
35. Nichol M.I!.. Margoilies J.E., Lippa E. et al. // Pharmaeoeeonomies. — 1996. — Vol. 10. — p. 644—653.
36. Peters B.P., Weissman E.G., Gill M.A. // Amer. J. Health Syst. Pharm. — 2000. — Vol. 57. — P. 645—659.
37. Pinka E.J., Camisa C. // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1998. — Vol. 39. — P. 121—123.
38. Ruta D., Allen S., Herd R., Tidman M. // Quality of Life Research. — 1998. — Vol. 7. — P. 657.
39. Sachidanandam R., Weissman D., Schmidt S.C. et al. // Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 928—933.
40. Sander H.M., Morris L.F., Phillips C.M. et al. // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1993. — Vol. 28. — P. 422—425.
41. Scaria A.M., Schmid U. // Ibid. — 1996. — Vol. 34. — P. 323.
42.Trembath R.C., (¡lough R.L., Roshotham J.L. et al. // Hum. Mol. Genetics. — 1997. — Vol. 6. — P. 813—820.
43. Vaishnaw A.K., TenHoor C.N. // J. Pharmacokin P h armaeody n am. — 2002. — Vol. 29. — P. 415—426.
44. Ward A., Brogden R.N., Heel R.C. et al. // Drugs. — 1983. — Vol. 26. — P. 9—43.
