CC BY
90
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Натуральный микронизированный прогестерон в комплексной терапии угрожающих преждевременных родов
Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Ломова Н.А.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Микронизированный натуральный прогестерон является действующим веществом препарата Ипрожин, применяемого для профилактики преждевременных родов (ПР) в европейских странах уже более 20 лет. В России препарат зарегистрирован с 2011 г. Эффективность и безопасность поддерживающей терапии препаратами прогестерона при угрожающих ПР и истмико-цервикальной недостаточности доказана в многочисленных контролируемых клинических исследованиях. Лекарственная форма препарата удобна для применения - мягкая желатиновая капсула может применяться как перорально, так и интравагинально, в том числе в качестве средства профилактики ПР. Метаанализы исследований прогестерона демонстрируют его эффективность у пациенток с высоким риском ПР, включая снижение частоты рождения недоношенных детей, неонатальной заболеваемости и смертности.
Препарат Ипрожин содержит натуральный микронизированный прогестерон, идентичный эндогенному прогестерону человека. Прогестерон в составе препарата характеризуется высокой биодоступностью. Ипрожин может считаться препаратом выбора для профилактического токолиза и использования в комбинации с адреномиметиками и селективными блокаторами кальциевых каналов II класса.
Необходимы дальнейшие исследования для углубленного анализа применения препаратов микронизи-рованного прогестерона в качестве средства профилактики ПР.
Ключевые слова:
преждевременные роды, прогестерон, токолиз
Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 2. С. 83-87.
Статья поступила в редакцию: 10.03.2018. Принята в печать: 25.04.2018.
Natural micronized progesterone in complex therapy of threatened preterm labor
Kan N.E., Tyutyunnik V.L., V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical
Lomova N.A. Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Natural micronized progesterone is an active ingredient of Iprogin, which is used in prevention of preterm birth in European countries for more than 20 years. In Russia, the drug has been registered since 2011. Efficiency and safety of supporting therapy with progesterone in case of threatened preterm
Labor and cervical weakness has been demonstrated in a Large number of controlled clinical trials. The pharmaceutical form is easy to administer, softgel capsules can be used either per os or intravaginally also it can be used to prevent preterm labor. Metaanalyses of progesterone studies demonstrate its effectiveness in patients at high risk of preterm birth, including preterm birth rate, neonatal morbidity and mortality reduction.
Iprogin contains natural micronized progesterone which is identical to human endogenous progesterone. Progesterone in this drug is characterized by high bioavailability. Iprogin can be considered to be a drug of choice for prophylactic tocolysis and usage combined with adrenoceptor agonists and selective calcium channel blockers (Class II).
Further studies are needed for in-depth analysis of micronized progesterone preparations usage for prevention of preterm labor.
Keywords:
preterm labor, progesterone, tocolysis
Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; (2): 83-7.
Received: 10.03.2018. Accepted: 25.04.2018.
Преждевременными (ПР) считаются роды в сроке от 22 полных до 36 нед беременности. ПР - одна из важнейших медико-социальных проблем акушерской практики, перинатальной медицины и общественного здоровья в целом. ПР являются причиной 75-80% всех смертей новорожденных и неонатальной заболеваемости [2].
В последние годы отмечается снижение числа ПР в США и странах Европейского союза (ЕС). Это можно объяснить появлением в арсенале врачей лекарственных препаратов, содержащих прогестерон, влияющий на сократительную активность матки. Эффективность прогестерона для профилактики ПР была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях, в первую очередь у пациенток с высоким риском ПР [3-6].
Среди этиологических факторов ПР большое значение имеет истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) как одна из главных причин прерывания беременности в сроке 22-28 нед. По данным разных авторов, частота данной патологии в популяции беременных составляет 15-20%, а среди женщин с привычным невынашиванием - 18-37% [6-11]. Кроме случаев с явно выраженными клиническими признаками ИЦН и данных анамнеза с указанием на наличие привычного невынашивания, особенно в поздние сроки беременности, в настоящее время возросло число беременных, которых можно отнести к группе риска по развитию данной патологии. Среди них - женщины с многоводием (на фоне хронического инфицирования), многоплодием (увеличение частоты успешного экстракорпорального оплодотворения с развитием многоплодной беременности), макросомией плода, врожденной недифференцированной дисплазией соединительной ткани с нарушением органической структуры шейки матки за счет патологии коллагена и, как следствие, снижением запирательной функции внутреннего зева [1, 2, 4, 6, 7, 9].
С целью диагностики ИЦН наиболее значимыми методами являются пальпаторная оценка состояния шейки матки при вагинальном исследовании беременной (расположение,
длина, консистенция, состояние наружного зева - наличие старых разрывов, степень его раскрытия) и ультразвуковая диагностика трансвагинальным доступом [8-10, 12]. В дополнение к указанной методике с целью ранней диагностики у пациенток с высоким риском развития ИЦН правомочно применение ультразвукового цервикального стрессового теста: при трансвагинальном ультразвуковом исследовании в течение 15-30 с рукой умеренно надавливают на дно матки по ее оси в направлении влагалища. Тест считается положительным при уменьшении длины шейки матки (ШМ) на >2 мм, расширении внутреннего зева ШМ до >5 мм ( E.R. Guzman и соавт.).
Согласно международным рекомендациям FIGO 2015 г., длина цервикального канала при трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии <35 мм свидетельствует об угрозе ПР, <25 мм - о высоком риске ПР в ближайшее время. Расширение внутреннего зева до >5 мм, особенно до 10 мм, также указывает на высокий риск ПР.
Согласно рекомендациям конгресса FIGO 2012 г. и резолюции Экспертного совета в рамках 16-го Всемирного конгресса по вопросам репродукции человека 2015 г., показано использование вагинального прогестерона для профилактики ПР при одноплодной беременности при длине шейки матки <25 мм при трансвагинальной эхографии на сроке гес-тации 19-24 нед.
Токолитический эффект прогестерона известен с 1960-х гг. Прогестерон ограничивает производство стимулирующих сократительную активность простагландинов и ингибирует экспрессию генов, продуцирующих белки, связанные с сокращением в пределах миометрия [12].
Прогестерон в зависимости от концентрации может вызывать релаксирующее действие на спонтанную сократительную активность миометрия [13, 14]. Прогестерон модулирует активность калиевых каналов, что приводит к прямому инги-бированию сократительной активности. В дополнение этого эффекта на миометрий прогестерон сенсибилизирует ткани матки, улучшая результаты токолиза [4]. Показана большая эффективность использования прогестерона вместе с нифе-дипином и индометацином для предотвращения ПР [15].
Прогестерон относительно быстро метаболизируется, однако его активные метаболиты (20-а-гидроксипрогестерон и 17-а-гидроксипрогестерон) продлевают физиологическое действие гормона. В тканях головного мозга прогестерон превращается в физиологические нейростероиды - пре-гнанолон и аллопрегнанолон, обладающие некоторым се-дативным и анксиолитическим действие, что формирует охранительную доминанту психоэмоционального состояния женщины.
На поздних сроках беременности восстановленные 5а-и 5р-метаболиты прогестерона могут значительно влиять на стабильность беременности, обеспечивать защиту против эксайтотоксичности вследствие острого гипоксического стресса, а также на восприятие боли у матери и плода (М. ШИ и соавт., 2011).
Достаточная концентрация прогестерона и его рецепторов обеспечивает функционирование механизмов, участвующих в подавлении тонуса матки и ее сократительной активности. Так, прогестерон снижает синтез простагландинов в матке, а основной метаболит прогестерона - 5а-прегнандиол, блокируя окситоциновые рецепторы, снижает чувствительность миометрия к ок-ситоцину и простагландину F2а, уменьшает количество а-адренорецепторов в миометрии. Происходит ингибиро-вание а-адренорецепторов без одновременной их модификации, в результате чего экспрессия р-адренорецепторов доминирует. Это обстоятельство на фоне применения прогестерона позволяет существенно снижать дозы используемых Р2-адреномиметиков, что важно в практическом отношении, так как дает возможность избежать характерных для Р2-адреномиметиков побочных эффектов при сохранении их терапевтических преимуществ.
Не менее важно, что достаточные уровни прогестерона обеспечивают поддержание соответствующей ультраструктурной организации миометрия - предупреждается формирование в нем межклеточных щелевых соединений, через которые передаются импульсы. Тем самым затрудняется возможность генерализации сокращения отдельных мышечных волокон в сокращении всей матки в ответ на различные виды ее стимуляции.
Применение прогестерона при ИЦН имеет принципиальное значение и обусловлено двумя основными причинами: необходимостью снижения тонуса матки при укорочении ее шейки и создания благоприятных условий для формирования адекватного эпителиального слоя во влагалище за счет его утолщения и увеличения эластичности клеток промежуточного слоя, что создает необходимую среду для существования и размножения лактобактерий [16, 17].
В исследовании S. СИашапраШооп (2011) беременные с угрожающими ПР получали терапию прогестероном совместно с нифедипином. Полученные данные указывают на снижение количества ПР при использовании данной схемы лечения [18, 21, 29].
Сочетание прогестерона с другими препаратами для терапии угрожающих ПР на сегодняшний день является наиболее перспективным [22, 28]. Эта комбинация снижает потребность в высокой концентрации р-агонистов, которые могут иметь значительные и потенциально опасные побочные эффекты.
Метаанализ 5 рандомизированных исследований показал, что женщины, получавшие вагинальный прогестерон для поддерживающей терапии после предотвращения ПР, достоверно реже имели рецидивы заболевания и были ро-доразрешены на более поздних сроках беременности по сравнению с пациентками, не получавшими поддерживающую терапию прогестероном [23].
Препарат Ипрожин в качестве действующего вещества содержит натуральный микронизированный прогестерон, выпускается итальянской фармацевтической компанией «Италфармако» (Милан, Италия), полный цикл производства препарата осуществляется во Франции (производитель фармацевтическая компания Каталент Франс Бейнхейм С.А./ Капсуджель Плоэрмель для Лаборатории Эффик), зарегистрирован как в Российской Федерации, так и в ЕС. Производимый препарат в основном реализуется в странах ЕС и одним из первых появился на европейском рынке.
Использование в препарате Ипрожин арахисового масла с самой высокой вязкостью (75,9 мм2/с) обеспечивает высокую биодоступность натурального прогестерона [30]. При вагинальном пути введения удается быстро создать необходимые концентрации прогестерона в тканях матки. BuLLetti и соавт. подробно описали механизм первичного прохождения через матку (непосредственная прямая доставка прогестерона из влагалища в матку), что объясняет преимущество таргетного действия при вагинальном применении. Это позволяет добиться максимальной эффективности прогестерона при минимальных побочных эффектах. Уникальный состав препарата Ипрожин способствует максимальной биодоступности прогестерона при интравагинальном введении, а эффективная концентрация поддерживается более стабильно и продолжительно.
Во второй половине 1970-х гг. было показано, что уменьшение размера частиц посредством микронизации существенно повышает биодоступность прогестерона. Препараты микронизированного прогестерона широко применяются в гинекологической практике начиная с 1980 г. Необходимо отметить, что благодаря длительному применению препаратов микронизированного прогестерона установлена их высокая эффективность и безопасность при применении по зарегистрированным показаниям, терапия хорошо переносится большинством пациенток.
Микронизация прогестерона с внесением его в липо-сферы увеличивает степень абсорбции и решает проблему биодоступности прогестерона.
Препараты микронизированного прогестерона хорошо изучены и с точки зрения безопасности, опыт применения прогестерона для профилактики ПР превышает 30 лет.
Ни в одном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании не установлено негативного влияния микронизированного прогестерона на неонатальную заболеваемость и смертность. Наблюдение за детьми до 2-летнего возраста не изменило выводов о безопасности прогестерона (Norman et aL., 2016).
Показано, что препараты микронизированного прогестерона не оказывают негативное влияние на массу тела, жировой и углеводный обмен, коагуляционный потенциал крови и артериальное давление.
Заключение
Большое количество научных исследований, посвященных изучению влияния прогестерона на сократительную активность матки, указывают на несомненно важную роль данного препарата в борьбе с ИЦН и ПР.
Высокая биодоступность препарата Ипрожин открывает большие перспективы в российской акушерско-гинеко-логической практике и репродуктивной медицине. Применение препарата Ипрожин как в монотерапии, так и совместно с другими препаратами из группы адреномиметиков,
селективных блокаторов кальциевых каналов II класса показано для проведения длительной поддерживающей терапии. Данная схема позволит добиться наилучших результатов в борьбе с угрожающими ПР и снизить частоту побочных эффектов. Препарат Ипрожин сочетает высокую эффективность применения с доказанной в клинических исследованиях и широкой практике безопасностью.
Накопленный международный опыт на сегодняшний день указывает на необходимость проведения дальнейших исследований в данном направлении.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кан Наталья Енкыновна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая акушерским отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)
E-mail: kan-med@mail.ru Researcher ID B-2370-2015 https://orcid.org/0000-0001-5087-5946
Тютюнник Виктор Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий 1-м акушерским физиологическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: tioutiounnik@mail.ru Researcher ID B-2364-2015 https://orcid.org/0000-0002-5830-5099
Ломова Наталья Анатольевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник акушерского отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)
E-mail: n_lomova@oparina4.ru
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Hamilton B., Martin J., Osterman M., Curtin S. Preliminary data for 2014. National Vital Statistics Reports. 2015; 64.
2. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet. 2008; 371:75-84.
3. Meis P.J., Klebanoff M., Thom E., et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med. 2003; 348: 2379-85.
4. da Fonseca E.B., Bittar R.E., Carvalho M.H., Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Obstet Gynecol. 2003; 188: 419-24.
5. O'brien J., Adair C., Lewis D., et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:.687-96.
6. Hassan S., Romero R., Vidyadhari D., et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011; 38:.18-31.
7. Navathe R., Berghella V. Tocolysis for acute preterm labor: where have we been, where are we now, and where are we going? Am J Perinatol. 2016; 33: 229-35.
8. Fuchs F., Stakemann G. Treatment of threatened premature labor with large doses of progesterone. Obstet Gynecol. 1960; 79: 172-6.
9. Hayes E.J., Paul D.A., Stahl G.E., et al. Effect of antenatal corticosteroids on survival for neonates born at 23 weeks of gestation. Obstet Gynecol. 2008; 111: 921-6.
10. Roberts D., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2006; 19: CD004454.
11. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee on Practice Bulletins - Obstetrics. ACOG practice bulletin no. 127: Management of preterm labor. Obstet Gynecol. 2012; 119: 1308-17.
12. Norwitz E.R., Robinson J.N., Challis J.R. The control of labor. N Engl J Med. 1999; 341: 660-6.
13. Vivat V., Cohen-Tannoudji J., Revelli J.P., et al. Progesterone transcriptionally regulates the beta 2-adrenergic receptor gene in pregnant rat myometrium. J Biol Chem. 1992; 267: 7975-8.
14. Gaspar R., Ducza E., Mihalyi A., et al. Pregnancy-induced decrease in the relaxant effect of terbutaline in the late-pregnant rat myometrium: role of G-protein activation and progesterone. Reproduction. 2005; 130: 113-22.
15. Baumbach J., Shi S., Shi L., et al. Inhibition of uterine contractility with various tocolytics with and without progesterone: in vitro studies. Am J Obstet Gynecol. 2012; 206: 254.e1-254.e5.
16. Romero R., et al. Ultrasound Obstet Gynecol; 2016 [in press].
17. Johnson J.W., Austin K.L., Jones G.S., et al. Efficacy of 17a-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature labor. N Engl J Med. 1975; 293: 675-80.
18. Chawanpaiboon S., Pimol K., Sirisomboon R. Comparison of success rate of nifedipine, progesterone, and bed rest for inhibiting uterine contraction in threatened preterm labor. J Obstet Gynaecol Res. 2011; 37: 787-91.
19. Erny R., Pigne A., Prouvost C., et al. The effects of oral administration of progesterone for premature labor. Obstet Gynecol. 1986; 154: 525-9.
20. Martinez de Tejada B., Karolinski A., Ocampo M., et al. Prevention of preterm delivery with vaginal progesterone in women with preterm labour (4P): randomised double-blind placebo-controlled trial. BJOG. 2015; 122: 80-91.
21. Tan P.C., King A.S.J., Vallikkannu N., Omar S.Z. Single dose 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate in preterm labor: a randomized trial. Arch Gynecol Obstet. 2012; 285: 585-90.
22. Noblot G., Audra P., Dargent D., et al. The use of micronized progesterone in the treatment of menace of preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1991; 40: 203-9.
23. Suhag A., Saccone G., Berghella V. Vaginal progesterone for maintenance tocolysis: a systematic review and metaanalysis of randomized trials. Obstet Gynecol. 2015; 213: 479-87.
24. Palacio M., Cobo T., Antolin E., et al. Vaginal progesterone as maintenance treatment after an episode of preterm labour (PROMISE)
study: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. BJOG. 2016.
25. Saccone G., Suhag A., Berghella V. 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate for maintenance tocolysis: a systematic review and metaanalysis of randomized trials. Obstet Gynecol. 2015; 213: 16-22.
26. Choudhary M., Suneja A., Vaid N.B., et al. Maintenance tocolysis with oral micronized progesterone for prevention of preterm birth after arrested preterm labor. Int J Gynecol Obstet. 2014; 126: 60-3.
27. Su L., Samuel M., Chong Y. Progestational agents for treating threatened or established preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2014.
28. Arikan I., Barut A., Harma M., Harma I.M. Effect of progesterone as a tocolytic and in maintenance therapy during preterm labor. Gynecol Obstet Invest. 2011; 72: 269-73.
29. Серов В.Н., Баранов И.И. Растворы гидроксиэтилированного крахмала в акушерско-гинекологической практике // РМЖ. 2006. Т. 14, № 1. С. 21-24 [Serov V.N., Baranov I.I. Solutions of hydroxyethylated starch in obstetric-gynecological practice. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2006; 14 (1): 21-4. (in Russian)]
30. Joshi J.T. A Review on Micronization Techniques. J Pharm Sci Technol. 2011; Vol. 3 (7): 651-81.
