Натализум-абассоциированная прогрессирующая мультифокальная лейко-энцефалопатия у пациентов с рассеянным склерозом: пути снижения риска, тактика ведения и возможности последующей иммунорегуляции

Хачанова Н.В.; Бойко А.Н.; Шумилина М.В.; Смагина И.В.; Малкова Н.А.; Сиверцева С.А.; Попова Е.В.; Хайбуллин Т.И.

научный обзор

Натализумаб-ассоциированная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у пациентов с рассеянным склерозом: пути снижения риска, тактика

ведения и возможности последующей иммунорегуляции

Н.В. Хачанова1, А.Н. Бойко12, М.В. Шумилина3, И.В. Смагина4, Н.А. Малкова5'6, С.А. Сиверцева7, Е.В. Попова18, Т.И. Хайбуллин9

1ФГАОУВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия; 2ФГБУ «Федеральный центр цереброваскулярной патологии и инсульта», Москва, Россия;

3ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31, Санкт-Петербург, Россия; 4ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет», Барнаул, Россия; 5ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет», Новосибирск, Россия; 6ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», Новосибирск, Россия; 7АО «Медико-санитарная часть „Нефтяник"», Тюмень, Россия; 8ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия; 9ГАУЗ «Республиканский клинический неврологический центр», Казань, Россия

Риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) является одним из факторов, ограничивающих широкое применение натализумаба (НТЗ). В качестве стратегии потенциального снижения частоты НТЗ-ассоциированной ПМЛ при сохранении высокой эффективности терапии в дополнение к широко используемой стратификации риска, основанной на индексе антител к JC-вирусу и длительности терапии, было предложено введение НТЗ с расширенным интервалом дозирования. В отношении эффективности плазмафереза, в случае подтверждения диагноза ПМЛ, существуют разные мнения. Наиболее сложным решением является дальнейшая тактика ведения пациентов, перенесших ПМЛ, и выбор последующей терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза.

Ключевые слова: рассеянный склероз, натализумаб, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, плазмаферез, расширенные интервалы дозирования.

Адрес для корреспонденции: 127015, Россия, Москва, ул. Писцовая, д. 10. E-mail: voroba.nat@mail.ru. Хачанова Н.В.

Для цитирования: Хачанова Н.В., Бойко А.Н., Шумилина М.В., Смагина И.В., Малкова Н.А., Сиверцева С.А., Попова Е.В., Хайбуллин Т.И. Натализумаб-ассоциированная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у пациентов с рассеянным склерозом: пути снижения риска, тактика ведения и возможности последующей иммунорегуляции. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019; 13(4): 46-53.

DOI: 10.25692/ACEN.2019.4.7

Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: risk reduction, management and possibilities for subsequent immunoregulation

Natalia V. Khachanova1, Alexey N. Boyko12, Maria V. Shumilina3, Inna V. Smagina4, Nadezhda A. Malkova56, Stella A. Sivertseva7, Ekaterina V. Popova8, Timur I. Khaibullin9

'Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 2Federal Center for Cerebrovascular Pathology and Stroke, Moscow, Russia; 3City Clinical Hospital No. 31, St. Petersburg, Russia; Altai State Medical University, Barnaul, Russia; 5Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia; 6State Novosibirsk Regional Clinical Hospital, Novosibirsk, Russia; 7Health Unit «Neftyanik», Tyumen, Russia; 8City Clinical Hospital No. 24, Moscow, Russia; 9Republican Clinical Neurological Center, Kazan, Russia

The risk ofprogressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is one of the factors limiting the widespread use of natalizumab (NTZ). As a strategy for potentially reducing the frequency of the NTZ-associated PML, while maintaining the high therapy efficacy, in addition to the widely-used risk stratification strategy based on anti-JC virus antibody index and therapy duration, we propose the administration of NTZ with an extended dosing interval. Opinions vary on the effectiveness of plasmapharesis in confirmed cases of PML. The most challenging problem is how to manage patients, who develop PML, and what MS disease-modifying therapy should be considered for the subsequent use.

Keywords: multiple sclerosis, natalizumab, progressive multifocal leukoencephalopathy, plasmapheresis, extended dosing intervals.

For correspondence: 127015, Russia, Moscow, Pistsovaya sir., 10. E-mail: voroba.nat@mail.ru. Khachanova N.V.

For citation: Khachanova N.V., Boyko A.N., Shumilina M.V., Smagina I.V., Malkova N.A., Sivertseva S.A., Popova E.V., Khaibullin T.I. [Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: risk reduction, management and possibilities for subsequent immunoregulation]. Annals of clinical and experimental neurology 2019; 13(4): 46-53. (In Russ.)

DOI: 10.25692/ACEN.2019.4.7

Введение

Современные подходы к терапии агрессивного или быстро прогрессирующего рассеянного склероза (РС) направлены на раннее назначение высокоэффективных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), для быстрого достижения контроля над активностью заболевания и предотвращения раннего накопления неврологического дефицита [1]. Одним из ПИТРС, широко назначаемым подобным пациентам, является натализумаб (НТЗ). Благодаря механизму действия НТЗ достигается быстрое подавление нарушенной проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), уменьшение радиологической активности по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и выраженное снижение частоты обострений [2, 3]. Тем не менее необходимо помнить о том, что лечение НТЗ ассоциируется с риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) [4]. Оценка риска ПМЛ является очень важным этапом фармако-надзора, а также принятия взвешенного решения начала и продолжения терапии со стороны как лечащего врача, так и пациента.

Возможности снижения риска ПМЛ_

ПМЛ — подострое прогрессирующее демиелинизирующее инфекционное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), связанное с поражением олигодендроцитов и астроцитов JC-вирусом ТСУ) [5]. Для ПМЛ характерно поражение субкортикального (юкстакортикального) и глубинного белого вещества полушарий большого мозга, а также вовлечение коркового и глубокого серого вещества головного мозга [6]. Поражение коркового серого вещества зафиксировано у 50% пациентов с ПМЛ на доклинической стадии [6]. В апреле 2016 г. Европейское медицинское агентство (ЕМА) опубликовало обновленную стратификацию риска ПМЛ, согласно которой пересмотрен план управления рисками и выработаны четкие рекомендации

по ведению пациентов, получающих НТЗ [7-9]. ПМЛ вызывается оппортунистической инфекцией, которая почти исключительно связана с иммуносупрессией. Хотя точные биологические механизмы формирования повышенного риска ПМЛ не достаточно поняты, некоторые исследователи полагают, что препарат обладает уникальными характеристиками, вероятно, изменяющими надзорную функцию собственной иммунной системы в ЦНС, что позволяет JCV закрепиться в мозге и при определенных обстоятельствах вызвать ПМЛ [10, 11].

Наличие антиТСУ антител (АТ) у пациентов с РС, получающих НТЗ, — хорошо изученный фактор риска ПМЛ. Однако он имеет наибольшую ценность в стратификации риска, когда положительный результат анализа используется в комбинации с другими идентифицированными факторами риска. В связи с этим, согласно рекомендациям ЕМА, анализ сыворотки крови на наличие антиТСУ АТ с определением индекса антиТСУ АТ необходимо выполнить всем новым пациентам в течение первого месяца терапии [8]. Пациенты с индексом антиТСУ АТ<1,5 обладают более низким риском ПМЛ по сравнению с общей популяцией серопозитивных пациентов, а для пациентов с индексом антиТСУ АТ<0,9 риск составляет 0,1/1000 пациентов в течение 2 лет терапии и остается низким при продолжении терапии в течение 4 лет и более [9]. В случае серопозитив-ного статуса антиТСУ АТ после 24 инфузий НТЗ необходимо повторно провести исследование индекса антиТСУ АТ для правильной оценки риска и принятия решения о возможности продолжения терапии. Повышенный риск НТЗ-ассоциированной ПМЛ также связан с увеличением продолжительности лечения и значительно повышается у пациентов, получающих терапию НТЗ более 2 лет при значениях индекса антиТСУ АТ>1,5 [8].

Еще одним независимым фактором, повышающим риск развития НТЗ-ассоциированной ПМЛ, является предшествующая иммуносупрессивная терапия вне зависимо-

сти от препарата, дозы, длительности терапии и сроков ее окончания [4]. Таким образом, риск ПМЛ выше у JCV-позитивных пациентов с индексом анти^СУ АТ>1,5, после 24 инфузий НТЗ, и у тех, кто ранее получал иммуносупрес-сивную терапию [8, 12]. При этом даже у серонегативного на момент исследования пациента имеется риск развития ПМЛ из-за возможной сероконверсии, поэтому таким пациентам исследование на статус анти^СУ АТ следует проводить каждые 6 мес терапии НТЗ [8].

В ранней диагностике ПМЛ большое значение имеет регулярное клиническое наблюдение, оптимально с тестированием когнитивных функций, для исключения ранних проявлений ПМЛ. Однако решающий вклад в диагностику ПМЛ вносит визуализация головного мозга [5]. Чувствительность МРТ при выявлении очагов ПМЛ сделала его методом выбора в мониторинге пациентов с РС, получающих НТЗ и относящихся к группе повышенного риска, для раннего выявления ПМЛ [13]. Интересными представляются данные ретроспективного анализа размеров очагов ПМЛ, частоты МРТ контроля и исходов в итальянской когорте пациентов с НТЗ-ассоциированной ПМЛ: пациенты, которым МРТ проводилось не реже одного раза в 4 мес, имели меньший объем поражения (медиана: 664 (392-963) против 2567 мм3 (883-3583); />=0,006) и страдали меньшей степенью инвалидности по сравнению с теми, кому МРТ проводилось реже [14].

В соответствии с рекомендациями ЕМА, МРТ головного мозга серонегативным пациентам или пациентам с индексом анти^СУ АТ<1,5, находящимся на терапии НТЗ менее 2 лет, должно проводиться не реже 1 раза в год по расширенному протоколу с контрастным усилением; пациентам с индексом анти^СУ АТ>1,5 и длительностью терапии НТЗ более 2 лет МРТ головного мозга следует проводить каждые 3-6 мес по сокращенному протоколу [8]. Возможно, пациентам с индексом анти^СУ АТ>1,5, получающим НТЗ менее 2 лет, МРТ головного мозга также следует проводить каждые 6 мес по сокращенному протоколу. Однако в случае выявления изменений, которые могут соответствовать ПМЛ, протокол МРТ должен быть расширен и включать постконтрастные Т1-взвешенные изображения с целью выявления характерных проявлений, а также возможного сосуществования ПМЛ и воспалительного синдрома восстановления иммунитета [9].

МРТ также внесла свой вклад в наше понимание клинических стадий ПМЛ, которые зависят от степени поражения головного мозга и состояния иммунного ответа на оппортунистическую инфекцию. Результаты ретроспективного анализа пациентов с ПМЛ, которым часто проводилась МРТ головного мозга, показали, что поражение вещества мозга развивается за несколько месяцев до появления симптомов [15]. Ретроспективный анализ МРТ-изображений 41 пациента с ПМЛ показал, что очаги ПМЛ выявлялись в доклинической стадии уже у 32 (78%) пациентов; объем очага увеличивался на 62,8% каждый месяц «предиаг-ностической» стадии, длительность которой составляла 150,8±74,9 дня; выявляемые изменения, характерные для ПМЛ, уже наблюдались до 24-го месяца терапии у 31,7% пациентов [16].

Раннее выявление атипичного очага на МРТ, отличающегося по сигнальным характеристикам от очагов РС, до появления развернутой клинической картины ПМЛ позволило говорить об «асимптомной» ПМЛ [16-18]. Важно

понимать, что МРТ-картина поражения головного мозга при ПМЛ активно «развивается» при повторной визуализации, либо потому что болезнь, вызванная JCV, прогрессирует, либо потому что иммунный ответ, контролирующий инфекцию, приводит к эволюции характеристик изображения. Таким образом, отсутствие динамики касательно размеров очагов на повторной МРТ помогает исключить ПМЛ, в то время как увеличение в размерах атипичного очага на последующей МРТ согласуется с диагнозом ПМЛ. Тем не менее ПМЛ не может быть подтверждена без дополнительного вирусологического анализа цереброспинальной жидкости на ДНК JCV [5]. Лечащим врачам при МРТ-мониторинге для исключения «асимптомной» ПМЛ рекомендуется информировать радиологов о том, что МРТ проводится не только для оценки эффективности терапии, но и в целях обеспечения ее безопасности. Радиологам всегда следует проявлять настороженность в отношении ПМЛ при обследовании пациентов, получающих НТЗ.

Благодаря накопленному клиническому опыту известно, что после прекращения терапии НТЗ клиническая активность наблюдается у 9-80% пациентов и достигает пика через 4-7 мес, тогда как возобновление радиологической активности наблюдается у 7-87% пациентов, начиная с 6-й недели после отмены препарата [19, 20]. Это время может указывать на то, что насыщение рецепторов НТЗ в большей степени связано с механизмом его действия, чем с концентрацией НТЗ в сыворотке крови [21].

Фармакологический анализ выявил нелинейную фарма-кокинетику НТЗ, в результате чего рекомендованная фиксированная доза 300 мг вводится внутривенно капельно каждые 4 нед и обеспечивает непрерывное максимальное насыщение а4р1-интегринового рецептора [22]. Считается, что 80% насыщение рецептора обеспечивает оптимальный иммуносупрессивный эффект в ЦНС для лечения РС [23]. После однократного введения НТЗ концентрация в сыворотке крови быстро повышается, а затем наступает длительная заключительная фаза, в течение которой концентрация в сыворотке крови снижается до значений около 3 мкг/мл в течение 4 нед [22]. Полная десатурация рецепторов, определяемая как насыщение ниже 50%, происходит более чем через 8 нед после введения препарата, когда концентрация НТЗ в сыворотке крови ниже 1 мкг/мл [24, 25]. Спустя 12 мес терапии у подавляющего большинства пациентов уровень НТЗ превышает 10 мкг/мл на момент следующей инфузии, что может привести к насыщению рецепторов, достигающему почти 100% [23, 26, 27].

Предлагались различные стратегии для минимизации риска как ПМЛ при продолжении терапии НТЗ после 24 инфу-зий, так и возобновления активности у JCV-позитивных пациентов с РС в случае ее прекращения. В числе таких стратегий было предложено расширение интервала дозирования (РИД) НТЗ от 6 до 8 нед [28-30]. Гипотеза РИД основана на том, что менее частое дозирование НТЗ может привести к субмаксимальному насыщению рецепторов а4р1-интегрина, адекватному для того, чтобы исключить проникновение аутореактивных Т-клеток в ЦНС (РС-протективный эффект), но не менее достаточному для того, чтобы у нормальных лимфоцитов была возможность предотвратить JCV-инфицирование мозга (ПМЛ-протективный эффект) [28].

С использованием данных регистра TOUCH® была проведена оценка риска ПМЛ у пациентов, получавших терапию

НТЗ в стандартном интервале дозирования (СИД) и РИД [31]. Средний интервал между введениями препарата для СИД был принят в диапазоне от 3 до 5 нед, а для РИД — от 5 до 12 нед. В анализ были включены только пациенты с положительным статусом антиТСУ АТ, пациенты с интервалом дозирования <3 нед или >12 нед были исключены.

В работе проводилось несколько видов анализа:

1) оценка влияния истории применения НТЗ в последние 18 мес терапии на риск ПМЛ (первичный анализ);

2) оценка влияния РИД в течение периода лечения (6 последовательных месяцев или <10 инфузий в год) на риск ПМЛ (вторичный анализ);

3) общая оценка влияния РИД на риск развития ПМЛ (третичный анализ).

В ходе первичного анализа была проведена оценка 13 132 случаев применения НТЗ в режиме СИД и 1988 случаев применения НТЗ в режиме РИД; в ходе вторичного анализа была проведена оценка 15 424 случаев в режиме СИД и 3331 случая в режиме РИД; в ходе третичного анализа была проведена оценка 23 168 случаев в режиме СИД и 815 случаев в режиме РИД.

Большинство пациентов, принимавших НТЗ в режиме РИД, до перехода на данный режим дозирования получали лечение в режиме СИД на протяжении более 2 лет [31]. Отношение рисков (ОР) развития ПМЛ, полученное при первичном анализе, составило 0,06 (95% ДИ; 0,01-0,22; р<0,001), при вторичном анализе — 0,12 (95% ДИ; 0,05-0,29; р<0,001), при третичном анализе при применении РИД случаев ПМЛ зарегистрировано не было (логранговый критерий Каплана-Майера, р=0,02) [32]. С целью изучения влияния РИД на течение РС был проведен ретроспективный обзор 203 пациентов с РС, получавших лечение НТЗ с октября 2006 по декабрь 2009 г. [32]. По усмотрению лечащего врача и по согласованию с пациентом у 91 больного интервал между инфузиями препарата был удлинен с 4 до 5-6 нед. На момент сбора данных 84 пациента получали лечение в течение более 12 мес и 28 пациентов — в течение более 24 мес. Всем пациентам проводилось МРТ головного мозга, результаты которого показали, что отрицательная динамика отмечалась у 8 из 26 пациентов, получавших терапию в режиме СИД, и лишь у 4 из 85 пациентов, получавших терапию в режиме РИД [32].

D. Сюсапи и соавт. провели оценку клинической и радиологической эффективности по введению НТЗ в режиме РИД во время пострегистрационного применения препарата у пациентов со стабильным течением ремитти-рующего РС на фоне не менее 2 лет терапии [33]. Пациенты получали НТЗ с августа 2007 г. по март 2017 г. (п=52 в режиме РИД с 5-недельным интервалом в течение 20,6±15 мес; п=18 в режиме РИД с 6-недельным интервалом в течение 18,7±12 мес). Пациенты были переведены с режима СИД на режим РИД после стандартного ежемесячного введения препарата в течение 2 лет. Долгосрочные данные по введению НТЗ в режиме РИД продемонстрировали отсутствие статистически значимых различий в среднегодовой частоте обострений, уровню инвалидизации по шкале EDSS, среднему количеству очагов на Т2-взвешенных изображениях, подтвердив, что расширенный интервал дозирования НТЗ с интервалами 5 или 6 нед не влияет на клиническую или радиологическую эффективность препарата [33].

R. Bomprezzi и соавт. провели ретроспективный анализ

всех пациентов с РС, получавших НТЗ в двух центрах по лечению РС в США, которым было предложено перейти на режим РИД с введением препарата каждые 6 или 8 нед после завершения 12-24 мес терапии в стандартном режиме дозирования [34]. В общей сложности 361 пациент получал НТЗ в течение 22±13 мес (минимальная продолжительность 6 мес), из которых 96 пациентов получали НТЗ в режиме РИД в течение 20±11 мес (минимальная продолжительность 6 мес). На протяжении всего периода исследования не было зарегистрировано значимых различий в среднегодовой частоте обострений между пациентами, получавшими НТЗ в режиме РИД или СИД [34].

Несколько фармакодинамических и фармакокинетических исследований с РИД НТЗ показали, что при использовании СИД НТЗ его концентрация в сыворотке крови возрастала даже после первых 6 мес лечения, а особенно высокие концентрации чаще наблюдались при его длительном применении. Удлинение интервала между введениями препарата с 31 до 48 дней эффективно снижало концентрацию НТЗ в сыворотке крови и, по-видимому, также уменьшало нарастание концентрации с течением времени, которое наблюдалось при использовании СИД [35, 36].

Поскольку представленные данные были получены в рамках пострегистрационных когортных исследований, то переход с СИД на РИД с введением НТЗ каждые 5-6 нед можно рассматривать как вариант ведения пациентов, завершивших 2-летний курс терапии, но желающих продолжить лечение. Кроме того, переход на РИД может быть использован у серопозитивных пациентов с индексом антиТСУ АТ>1,5, получивших 12 инфузий НТЗ и более. В настоящее время проводится рандомизированное открытое контролируемое исследование эффективности, безопасности и переносимости НТЗ в режиме РИД (ЖТ03689972; clinicaltrials.gov).

Тактика ведения пациента с ПМЛ и возможности последующей иммунорегуляции_

Специфической антиТСУ-терапии для лечения ПМЛ в настоящее время не существует. Летальность от НТЗ-ассоциированной ПМЛ составляет около 24% [37, 38]. Пожилой возраст, высокая инвалидность до развития ПМЛ, большое количество копий ТСУ в цереброспинальной жидкости, результаты МРТ, согласующиеся с мультифокаль-ным повреждением головного мозга, и худшие баллы по шкале Карнофски на момент диагностики ПМЛ являются предикторами плохого исхода [39].

На сегодняшний день нет единого мнения о том, как бороться с ПМЛ, главным образом, из-за отсутствия проспективных исследований по лечению и недостатка ретроспективных исследований, направленных на изучение роли различных методов терапии ПМЛ [40, 41]. В случае НТЗ-ассоциированной ПМЛ быстрое прерывание лечения считается обязательным для восстановления иммунного надзора, что имеет решающее значение для выживания [40]. Хотя эффективность плазмафереза (ПФ) и оптимальная схема лечения никогда систематически не изучались, стандартной практикой для ускорения клиренса НТЗ, биологическая активность которого в противном случае сохранялась бы до 3 мес после последней инфузии, стало применение именно высокообъемного ПФ [24, 42]. Несмотря на то, что благодаря ПФ происходит быстрое очищение плазмы крови от препарата, ПФ может вызывать чрезмерно быстрое восстановление иммунного надзора в ЦНС, ухудшая

в итоге клиническое течение ПМЛ и воспалительное поражение головного мозга, повышая вероятность развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) [41].

В ретроспективном анализе публикаций о 219 случаях НТЗ-ассоциированной ПМЛ, из которых 184 (84%) пациентам был проведен ПФ (ПФ+), снижение летального риска или вероятности неблагоприятных исходов не отмечено [43]. С другой стороны, в исследуемой когорте было выявлено 13 асимптомных пациентов на момент диагностики ПМЛ, при этом 8 был проведен ПФ (информация по 1 пациенту отсутствовала). Анализ исходов в этой «асимптомной» подгруппе показал, что 5 из пролеченных ПФ пациентов оставались бессимптомными, в то время как состояние 3 пациентов ухудшилось, как и у 4 пациентов, которым ПФ не проводился (ПФ-). Летальных исходов в «асимптомной» подгруппе не было. В работе также отмечено, что у 80% пациентов как в группе ПФ+, так и в группе ПФ-, развился ВСВИ. Интервал между диагностикой ПМЛ и появлением ВСВИ был почти в 2 раза короче у пациентов с ПФ+ (27,5 дня) по сравнению с пациентами ПФ- (45 дней) (р=0,14), однако сравнение тяжести ВСВИ в подгруппах не проводилось [43].Таким образом, несмотря на общий анализ, который не показал положительного влияния ПФ на исходы ПМЛ, исключить гипотезу о преимуществах ПФ в подгруппе пациентов, у которых восстановление иммунитета, индуцированное ПФ, является защитным, а не деструктивным, однозначно нельзя. И наоборот, более медленное восстановление иммунокомпетентности после отмены НТЗ (без проведения ПФ) может быть более перспективной стратегией у пациентов с распространенной инфекцией на момент постановки диагноза ПМЛ, учитывая повышенный риск ВСВИ, связанный с ПФ, и длительный интервал между инфицированием олигодендроцитов и их лизисом [43]. Однако, по мнению K. Tyler с соавт., проведенный анализ не учел, что выбор в пользу ПФ не был рандомизированным, а проводился по усмотрению лечащего врача; пациенты, которым не проводился ПФ, имели меньшее число ДНК-копий JCV в ЦСЖ, и у них был другой паттерн лейкоэнцефалопатии на МРТ по сравнению с теми, кому был проведен ПФ [44]. Кроме того, помимо ПФ, пациенты этой подгруппы получали дополнительно терапию мефлокином или миртазапином, которые хотя и не обладают доказанным эффектом против ПМЛ, но могут повлиять на ее исход [44].

В другом ретроспективном исследовании итальянской когорты пациентов с ПМЛ, находившихся под наблюдением в течение 12 мес после установления диагноза, проводился анализ влияния ПФ и времени применения стероидов (профилактически или с лечебной целью) на долгосрочное течение ПМЛ и развитие ВСВИ [45]. Результаты показали, что проведение ПФ не ассоциировалось с задержкой развития ПМЛ-ВСВИ (0Р=1,05; p=0,92), но после появления ВСВИ его продолжительность была значительно больше у пациентов, перенесших ПФ (101 у ПФ+ против 54 дней у ПФ-пациентов; p=0,028). Профилактическое применение стероидов при сравнении с терапевтическим использованием не ассоциировалось с задержкой развития ВСВИ (0Р=0,67; p=0,39) или его продолжительностью (p=0,95). Но у пациентов, получивших стероиды профилактически, наблюдалось более значимое нарастание уровня EDSS во время ПМЛ по сравнению с пациентами, пролеченными стероидами во время развития ВСВИ [45]. Авторы сделали заключение, что полученные данные не свидетельствуют

в пользу ПФ при диагностике ПМЛ, а профилактическое назначение стероидов с целью предупреждения развития ВСВИ негативно влияет на долгосрочное течение инвалидности. Таким образом, по нашему мнению, решение о проведении ПФ следует принимать в зависимости от тяжести состояния пациента, уровня вирусологической нагрузки в цереброспинальной жидкости, МРТ-картины ПМЛ и времени после последней инфузии НТЗ. Профилактическое назначение стероидов не показано, целесообразно проводить частый МРТ-мониторинг за развитием радиологических признаков ПМЛ и своевременную диагностику начала и течения ВСВИ с целью ранней диагностики появления объемного воздействия (отека) для инициации стероидной терапии. Другие методы терапии ПМЛ продолжают изучаться [46, 47].

Выбор последующей терапии ПИТРС у пациентов с РС, перенесших ПМЛ, является сложной задачей и остается предметом дискуссий. Поскольку НТЗ показан пациентам с высокой активностью РС, то в среднем через 7 мес после диагностики ПМЛ примерно у 50% пациентов возобновляется активность РС [48].

В настоящее время имеются единичные описания клинических случаев подбора ПИТРС у пациентов с перенесенной ПМЛ. Е. МаШа11; и соавт. [49] описали 23 случая НТЗ-ПМЛ, когда пациентам после ПМЛ была назначена терапия ПИТРС. Препаратами первого выбора были глати-рамера ацетат (п=10), диметилфумарат (п=3), интерферон-в-1а (п=4), финголимод (п=3), интерферон-в-1Ъ (п=3). Среднее время инициации терапии ПИТРС составило 7,43 мес после прекращения НТЗ. Клинического ухудшения симптомов ПМЛ, оцениваемого по стабильности EDSS на последнем этапе наблюдения, не наблюдалось (изменение EDSS -0,2 балла); во время последующего наблюдения летальных исходов не было. На фоне терапии финголимодом и диметилфумаратом на протяжении периода наблюдения обострения отсутствовали. У 3 пациентов, получавших глатирамера ацетат в качестве первого лечения, наблюдалась стойкая радиологическая активность РС через 18 мес, а у 1 пациента эта активность сохранялась и через 12 мес после перехода на финголимод. Анализ динамики размеров очагов ПМЛ показал, что в 13 случаях отмечалось их уменьшение и в 10 случаях — стабилизация, контрастного усиления не наблюдалось.

Еще два случая назначения финголимода после НТЗ-ПМЛ описаны французскими коллегами [50]. В обоих случаях после ПМЛ-ВСВИ у пациентов развилось обострение РС, послужившее основанием для начала терапии препаратами интерферона-в спустя 4 и 5 мес после диагностики ПМЛ. У обоих пациентов на фоне терапии наблюдалась клиническая активность, в связи с чем через 16 и 9 мес соответственно пациенты были переведены на финголимод. В течение 14 и 19 мес наблюдения у пациентов обострений и ухудшений МРТ-характеристик очагов ПМЛ не было, однако у одного больного отмечалось появление 3 новых Т2-очагов [50].

Две другие публикации описывают проведение терапии ритуксимабом у пациентов, перенесших ПМЛ [51, 52]. В обоих случаях после ПМЛ-ВСВИ у пациентов наблюдалось возобновление активности РС с нарастанием неврологического дефицита, приведшее к назначению сначала финголимода, а затем проведения инфузий ритуксимаба. Длительное наблюдение в 1 из случаев на протяжении 26

мес с проведением в общей сложности 8 инфузий ритук-симаба продемонстрировало отсутствие как реактивации ПМЛ, так и проявлений клинической и радиологической активности РС [52].

Таким образом, использование высокоэффективного препарата НТЗ в лечении высокоактивных и быстропрогрес-

сирующих форм РС обосновано клиническим течением РС, но требует тщательного соблюдения новых требований фармаконадзора, включая клинико-МРТ-мониторинг для снижения риска развития ПМЛ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare that there is no conflict of interest.

Список литературы

1. Diaz C., Zarco L., Rivera D.M. Highly active multiple sclerosis: An update. Mult Scler Relat Disord 2019; 30: 215-224. DOI: 10.1016/j.msard.2019.01.039. PMID: 30822617.

2. Polman C.H., O'Connor P.W., Havrdova E. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899-910. DOI: 10.1056/NEJMoa044397. PMID: 16510744.

3. Miller D., Soon D., Fernando K. et al. MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology. 2007; 68 (17): 1390-401. DOI: 10.1212/01.wnl.0000260064.77700.fd. PMID: 17452584.

4. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C. et al. Risk of natalizumab-asso-ciated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012; 366: 1870-80. DOI: 10.1056/NEJMoa1107829. PMID: 22591293.

5. Berger J, Aksamit A, Clifford D et al. PML diagnostic criteria: Consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology 2013; 80: 1430-1438. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31828c2fa1. PMID: 23568998.

6. Wattjes MP, Richert ND, Killestein J, et al. The chameleon of neuroinflammation: magnetic resonance imaging characteristics of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Mult Scler 2013; 19: 1826-1840. DOI: 10.1177/1352458513510224. PMID: 24192217.

7. McGuigan C., Craner M., Guadagno J. et al. Stratification and monitoring of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy risk: recommendations from an expert group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87:117-125. DOI: 10.1136/jnnp-2015-311100EMA. PMID: 28850992.

8. European Medicines Agency. European Medicines Agency confirms recommendations to minimise risk of brain infection PML with Tysabri [Internet]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/tysabri-ar-ticle-20-procedure-ema-confirms-recommendations-minimise-risk-brain-in-fection-pml-tysabri_en.pdf

9. Хачанова Н.В., Давыдовская М.В., Евдошенко Е.П. Обновленная стратификация риска и план минимизации рисков развития натализумаб-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефало-патии. РМЖ 2017; 13: 3-7.

10. Major E.O., Yousry T.A., Clifford D.B. Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy and risks associated with treatments for multiple sclerosis: a decade of lessons learned. Lancet Neurol 2018; 17: 467-480. DOI: 10.1016/ S1474-4422(18)30040-1. PMID: 29656742.

11. Meira M., Sievers C., Hoffman F. et al. Natalizumab-induced POU2AF1/SpiB upregulation: a possible route for PML development. Neurol Neuroimmunol Neu-roinflamm 2016; 3: e223. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000223. PMID: 27088119.

12. Sorensen P., Bertolotto A., Edan G. et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Mult Scler 2012; 18: 143-152. DOI: 10.1177/1352458511435105. PMID: 22312009.

13. Ayzenberg I., Lukas C., Trampe N. et al. Value of MRI as a surrogate marker for PML in natalizumab long-term therapy. J Neurol 2012; 259: 1732-1733. DOI: 10.1007/s00415-012-6426-5. PMID: 22289971.

14. Scarpazza C., Signoi A., Cosottini M. et al. Should frequent MRI monitoring be performed in natalizumab-treated MS patients? A contribution to a recent debate. Mult Scler 2019: 1352458519854162. DOI: 10.1177/1352458519854162. PMID: 31144589.

15. Linda H., von Heijne A. Presymptomatic diagnosis with MRI and adequate treatment ameliorate the outcome after natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Front Neurol 2013; 4: 11. DOI: 10.3389/ fneur.2013.00011. PMID: 23423248.

16. Scarpazza C., Signori A., Prosperini L. et al. Early diagnosis of progressive multifocal leucoencephalopathy: longitudinal lesion evolution. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; 90: 261-267. DOI: 10.1136/jnnp-2018-319208. PMID: 30389778.

17. Fabis-Pedrini M.J., Xu W., Burton J. et al. Asymptomatic progressive multifocal leukoencephalopathy during natalizumab therapy with treatment. J Clin Neu-rosci 2016; 25: 145-147. DOI: 10.1016/j.jocn.2015.08.027. PMID: 26541323.

18. McGovern E.M., Hennessy M.J. Asymptomatic progressive multifocal leukoencephalopathy associated with natalizumab. J Neurol 2013; 260: 665-667. DOI: 10.1007/s00415-012-6759-0. PMID: 23212753.

19. Prosperini L., Kinkel R.P., Miravalle A.A. et al. Post-natalizumab disease reactivation in multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. Ther Adv Neurol Disord 2019; 12: 1-17. DOI: 10.1177/1756286419837809. PMID: 30956686.

20. Fox R.J., Cree B.A., De Sèze J. et al. MS disease activity in RESTORE: A randomized 24-week natalizumab treatment interruption study. Neurology 2014; 82: 1491-1498. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000355. PMID: 24682966.

References