CC BY
47
© С.Б. Пинский, В.А. Белобородов, В.В. Дворниченко, Ю.К. Батороев, 2019
УДК 616.441-006.6-056.7
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
С.Б. Пинский1, В.А. Белобородов1, В.В. Дворниченко2, Ю.К. Батороев2
1ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Иркутск 2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Иркутск
HEREDITARY MEDULLARY THYROID CANCER
S.B. Pinskiy1, V.A. Beloborodov1, V.V. Dvornichenko2, Yu.K. Batoroev2
Irkutsk State Medical University, Irkutsk
2Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Irkutsk
Пинский Семен Борисович — доктор медицинских наук, профессор кафедры общей хирургии и анестезиологии ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ 664046, г. Иркутск, ул. Байкальская, д. 118, тел. (3952) 70-37-29
Pinskiy S.B. — D. Sc. (Medicine), Professor of General Surgery and Anesthesiology Department of Irkutsk State Medical University 118 Baikalskaya Str., Irkutsk, Russian Federation, 664046, tel. (3952) 70-37-29
Реферат. Медуллярный рак (МР) — единственная опухоль щитовидной железы (ЩЖ), развивающаяся из парафолликуляр-ных С-клеток, которые являются частью диффузной нейроэндокринной системы, синтезируют преимущественно кальци-тонин, а также полипептиды и биологически активные вещества. МР встречается редко и составляет от 2 до 10% от числа больных со злокачественными опухолями ЩЖ. С 2000 по 2018 гг. в Иркутском областном онкологическом диспансере были оперированы 3030 больных по поводу злокачественных опухолей ЩЖ, у 205 (6,8%) из них диагностирован МР. Различают 2 клинические формы МРЩЖ: спорадические и наследственные. Спорадические формы составляют около 70% МР, не имеют генетического происхождения или характерного типа наследования. Дооперационная диагностика МР трудна из-за отсутствия типичных клинических проявлений и недостаточной информативности традиционных методов исследований. Наиболее достоверным и эффективным способом первичной диагностики МР служит определение концентрации каль-цитонина в сыворотке крови, который является специфическим маркером. Удаление ЩЖ до развития МР, выполненное в раннем детстве, на основании положительного генетического исследования имеет лучший клинический исход, чем после тиреоидэктомии по поводу уже развившегося заболевания. Современные методы лучевой и химиотерапии являются малоэффективными при МРЩЖ. Выживаемость больных зависит от размеров опухоли, адекватности операции, наличия или отсутствия метастазов. Комплексное изучение позволяет идентифицировать наследственные варианты, оперативно диагностировать семейные и спорадические формы МР и своевременно выполнить радикальные вмешательства. Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, наследственный, спорадический, мутация в гене RET.
Abstract. Medullary carcinoma (MR) is the only tumor of the thyroid gland (CH), which develops from parafollicular C-cells, which are part of the diffuse neuroendocrine system, which mainly synthesize calcitonin, as well as polypeptides and biologically active substances. MR is rare and ranges from 2 to 10% of the number of patients with malignant thyroid tumors. From 2000 to 2018, 3030 patients were operated on for thyroid cancer in the Irkutsk Regional Oncology Center, 205 (6.8%) of them were diagnosed with MR. There are 2 clinical forms of PH; sporadic and hereditary. Sporadic forms make up about 70% of MR, do not have a genetic origin or a characteristic type of inheritance. Preoperative diagnosis of MR is difficult due to the lack of typical clinical manifestations and the lack of information content of traditional research methods. The most reliable and effective method for the primary diagnosis of MR is the determination of serum calcitonin concentration, which is a specific marker. The removal of the thyroid gland before the development of MR, performed in early childhood, based on a positive genetic study, has a better clinical outcome than after thyroidectomy for an already developed disease. Modern methods of radiotherapy and chemotherapy are not very effective for PHT. Survival of patients depends on the size of the tumor, the adequacy of the operation, the presence or absence of metastases. A comprehensive study allows us to identify hereditary variants, promptly diagnose familial and sporadic forms of MR, and promptly carry out radical interventions.
Key words: medullary thyroid cancer, hereditary, sporadic, RET gene germline mutation.
Медуллярный рак (МР) относят к нейроэндо-кринным опухолям щитовидной железы (ЩЖ). МР является единственной опухолью ЩЖ, развивающейся из парафолликулярных С-клеток, которые являются частью диффузной нейроэн-докринной системы, синтезируют преимущественно кальцитонин, а также различные полипептиды и биологически активные вещества. Эта опухоль является гормонально-активной.
МР встречается относительно редко и составляет от 2 до 10% от числа больных с злокачественными опухолями ЩЖ. Данные отечественных и зарубежных авторов о частоте МР находятся в пределах этих значений [1-3]. В последние два десятилетия отмечается снижение его частоты за счет заметного увеличения высо-кодифференцированных форм (папиллярного и фолликулярного) РЩЖ [3, 4]. В структуре злокачественных опухолей ЩЖ в детском возрасте медуллярная карцинома составляет примерно 5% [5, 6]. С 2000 по 2018 гг. в Иркутском областном онкологическом диспансере были оперированы 3030 больных по поводу злокачественных опухолей ЩЖ, у 205 (6,8%) из них диагностирован МР.
Различают 2 клинические формы МРЩЖ: спорадические и наследственные. Спорадические формы, которые составляют около 70% МР, не имеют четко выявленного генетического происхождения или характерного типа наследования. Наследственные формы относятся к генетическим заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования.
МРЩЖ является основным компонентом наследственного синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН-2), в рамках которого выделяют 3 основных варианта: МЭН-2А. МЭН-2Б и семейный МРЩЖ (СМРЩЖ, FMTC-синдром). На наследственные формы приходится 20-30 случаев МРЩЖ, из них 60-85% пациентов с синдромом МЭН-2А, 5% — с синдромом МЭН-2Б и 10-35% — с СМРЩЖ.
В настоящее время выявлено значение про-тоонкогенов и генов-супрессоров в происхождении МРЩЖ. Генетической основой и маркером МЭН-2 является герминальная мутация RET-протоонкогена, локализованного в центро-мерном участке 10-й хромосомы. При синдроме МЭН-2А и МЭН-2Б у носителей специфических мутаций гена RET МРЩЖ развивается с вероят-
ностью до 100%, при СМРЩЖ — в 80-90%. Соматические мутации гена RET при спорадическом МР отмечены у 40-60% пациентов, из них в 75% диагностирована мутация М918Т, которая является наиболее агрессивной и трансформирующей мутацией RET и является причиной плохого клинического исхода [7, 8].
При синдроме СМРЩЖ отсутствуют феохро-моцитома (ФХ) и первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). Большинство авторов рассматривают СМРЩЖ как клинический вариант МЭН-2А или МЭН-2Б с пониженной специфичностью, при котором МРЩЖ манифестирует в более позднем возрасте и наследуется во многих поколениях [3]. Однако наличие МР на момент постановки диагноза не исключает в дальнейшем возможность развития ФХ и ПГПТ. В литературе приводятся наблюдения, когда в семьях, в которых предполагалось наличие СМРЩЖ, в последующем выявлялись признаки МЭН-2А. Это послужило основанием считать СМРЩЖ фенотипическим вариантов МЭН-2А с более низкой пенетрантно-стью ФХ и ПГПТ [9].
Развитие медуллярной карциномы на фоне гиперплазии С-клеток отличает МР при синдроме МЭН от спорадического. Тиреокальцитонин, вырабатываемый С-клетками ЩЖ, является антагонистом паратгормона околощитовидных желез и оказывает гипокальциемическое действие. С-клетки чувствительны к концентрации кальция в крови и при длительной кальциемии наблюдается их гиперплазия. В связи с этим,определение уровня кальцитонина в сыворотке периферической крови является специфичным показателем функциональной активности С-клеток и ценным диагностическим тестом МР. Прогрессирование гиперплазии к неоплазии С-клеток является отличительной чертой унаследованных форм МРЩЖ.
Медуллярные карциномы могут секрети-ровать АКТГ, что приводит к возможному развитию синдрома Кушинга. Редкость подобных наблюдений объясняется тем, что только 2-3% всего синтезируемого АКТГ обладает биологической активностью. Большинство описанных в литературе наблюдений больных с МРЩЖ АКТГ-эктопический синдром возник при прогрессиро-вании заболевания, часто при наличии отдаленных метастазов [10].
Спорадические формы МР чаще наблюдаются в возрасте более 40-50 лет. При наследственной форме средний возраст примерно в 1,5-2 раза ниже, чем при спорадической. К моменту диагностики заболевания средний возраст больных с наследственным МР при МЭН-2А составляет 20-30 лет [11-13], а при МЭН-2Б — до 10 лет [12, 13]. Манифестация МРЩЖ при семейной форме наступает в более позднем возрасте (между 20 и 40 годами), чем при МЭН-2А [3, 9, 12, 14].
Соотношение женщин и мужчин при МРЩЖ составляет от 1,3:1 до 4,3:1 [2, 14]. При этом, частота встречаемости среди мужчин и женщин не отличается при наследственном МР, а при спорадическом у женщин встречается в 2-3 раза чаще [11].
МРЩЖ обычно является первым клиническим проявлением синдрома МЭН-2. Клинические проявления МР мало чем отличаются от других форм рака ЩЖ и также обусловлены его размерами, локализацией и стадией процесса. Опухоль отличается медленным темпом роста, обычно плотной консистенцией, чаще не инкапсулирована. Наряду с общими проявлениями, характерными для всех опухолей ЩЖ, у 1/3 пациентов отмечается диарея, обусловленная гормональной активностью медуллярной карциномы.
Типичной локализацией МР является средняя треть доли ЩЖ, где в норме больше всего С-клеток [15]. Опухоль протекает безболезненно, варьирует в размерах. Опухоли диаметром менее 1 см называют медуллярными микрокарциномами ЩЖ [11, 16]. Спорадические формы МР характеризуются однофокусным поражением, в 70-80% локализуются в одной доле ЩЖ [1, 13].
Подавляющее большинство наследственных МР представляют собой синхронно или несинхронно развивающиеся двусторонние поражения ЩЖ. При МЭН-синдроме МРЩЖ манифестирует очень рано, в отличие от спорадического характеризуется высокой агрессивностью клинического течения.
Для МР характерна высокая частота метастазов. У 50-75% пациентов в момент обследования выявляются метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи и переднего средостения,
в 10% — отдаленные метастазы (чаще всего в легкие, печень, кости) [17, 18]. Отличительной особенностью МР при МЭН-2, по сравнению со спорадической карциномой, является более быстрое метастазирование в регионарные лимфатические узлы, отдаленные метастазы, прежде всего, возникают в печени, лимфатических узлах средостения и легких. Микрокарциномы МРЩЖ характеризуются высоким уровнем регионарного метастазирования (19%) [11].
Отмечена зависимость частоты метастазирования от объема и формы МР. При мультифо-кальной опухоли метастазы в лимфатических узлах возникают чаще, чем при монофокальных как при спорадических формах МР, так и при наследственных. При многофокусном спорадическом МР метастазы в лимфоузлах отмечены в 90%, а отдаленные — в 50%, при монофокальном спорадическом — соответственно у 41% и у 18% пациентов; при многофокусном наследственном МР — соответственно в 48% и в 17%, при монофокальном — в 14% и в 5% [19]. Наиболее агрессивное течение МР отмечено при синдроме МЭН-2Б и наличии мутации гена М918Т, а более благоприятное — при семейном МРЩЖ и мутации гена RAS [7, 11].
Дооперационная диагностика МР остается трудной из-за отсутствия типичных клинических проявлений и недостаточной информативности обычно используемых и доступных методов исследований. Современные методы ультразвукового и допплерографического исследований, которые вошли в «золотой стандарт» обследования больных с патологией ЩЖ, не являются строго специфическими. При МРЩЖ эхографи-ческая картина характеризуется наличием образования с четкими или неровными контурами, неоднородной эхоструктурой, снижением или отсутствием интранодулярного кровотока, снижением эхогенности с гиперэхогенным фокусом в центральной части.
Новым перспективным методом в установлении локализации МРЩЖ и его метастазов у больных с МЭН-2 является ПЭТ, которая имеет ряд преимуществ по сравнению с РКТ и МРТ. При ПЭТ используются радиофармпрепараты, меченые позитроноактивными изотопами, чаще — 18-Р-фтордезоксиглюкоза. ПЭТ является перспективным в диагностике МР, особенно по-
сле оперативного вмешательства и при угрозе рецидива после операции.
Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) ЩЖ и увеличенных лимфоузлов под контролем УЗИ, которая считается достаточно надежным и эффективным в диагностике тиреоидной патологии, при МР обладает низкой чувствительностью [11]. Многообразие вариантов МРЩЖ и особенности его строения обуславливают сложности при цитологической интерпретации исследуемого материала на светооптическом уровне. По сводным литературным данным, точность цитологической диагностики МР составляет 50-86% [20, 21].
Остается сложной и морфологическая дифференциальная диагностика. Гистологически наследственный МРЩЖ не отличается от спорадического. Гистологическими факторами неблагоприятного прогноза при семейном МРЩЖ считают некроз опухоли, плоскоклеточную метаплазию, наличие менее 50% кальцитонин-экс-прессирующих клеток, иммунореативность к раковому эмбриональному антигену при отсутствии реактивности к кальцитонину.
Наиболее достоверным и эффективным способом первичной диагностики МРЩЖ служит определение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, который является специфическим маркером. Для диагностики определяют базальный уровень кальцитонина и после проведения проб с пентагастрином или внутривенным введением кальция. Определение уровня базального и стимулированного кальцитонина является единственным методом раннего выявления МР на доклинической стадии, хорошо коррелирует с размерами опухоли и наличием метастазов, критерием радикальности выполненного оперативного вмешательства, наличия резиду-альной опухолевой ткани или неудаленных метастазов и хорошим прогностическим фактором при идентификации обследуемых с высоким риском рецидива МР. Важное значение придается определению раково-эмбрионального антигена (РЭА), который наряду с кальцитонином считается отличным маркерами МРЩЖ.
В последние два десятилетия в мировой практике основой диагностики наследственных форм МРЩЖ являются молекулярно-генетические исследования — выявление герминальной мута-
ции гена RET. В последние годы в России появились возможности генетического тестирования на молекулярном уровне [11, 12, 14, 22].
В РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России, на основании комплексного клинико-ге-неалогического, генетико-биологического и молекулярно-генетического изучения семей с МРЩЖ, разработаны фено- и генетические критерии, позволяющие идентифицировать наследственные варианты [12, 20]. В медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба (Обнинск) совместно с Медико-генетическим научным центром (Москва) впервые в России изучены клинико-морфологические особенности наследственного МР и зависимость клинического течения от локализации и типа мутаций гена RET у больных и их родственников [14, 22]. В эндокринологическом научном центре (Москва) изучен спектр герминальных и спорадических мутаций генов RET и RAS и доказано влияние вида мутации на агрессивность течения МРЩЖ [11, 23]. В России впервые проведена дородовая диагностика в семьях с синдромом МЭН-2А и семейного МРЩЖ [12].
Генетические исследования показаны всем лицам с семейной предрасположенностью к МЭН-2, всем больным с МРЩЖ, родственникам первой степени родства с целью установления носителей патологического гена и предрасположенность к развитию МР и включить их в «группы генетического риска» для динамического наблюдения и профилактики этого заболевания.
Основным методом лечения МРЩЖ является хирургический. Дискуссионным остается вопрос о выборе объема операции на первичном опухолевом очаге, сроках проведения профилактической тиреоидэктомии.
В настоящее время сроки проведения операции на доклиническом уровне рекомендуется устанавливать с учетом групп риска по данным RET-мутации.
В 2009 г. Американская тиреоидологическая ассоциация (АТА) по МРЩЖ предложила различать 4 уровня риска (А, В, С, Д), которые зависят от агрессивности течения МР, возраста больных и пенетрантности МРЩЖ, статуса RET-мутации и данных о поврежденном кодоне [24], а в 2015 г. представила обновленный вариант, согласно которому рекомендовано различать 3 уровня ри-
ска — самый высокий (Higest), высокий (High), умеренный (Moderate) и сроки проведения профилактической тиреоидэктомии [3].
Уровень А включает RET-мутации в 768, 790, 791, 804 и 891 кодонах, характеризуется наименьшим агрессивным течением. Уровень В включает мутации RET в 609, 611, 618, 620 и 630 кодонах, имеет низкий уровень агрессивности. Уровень С включает мутации в 634 кодоне, характеризуется существенным риском агрессивного течения. Уровень Д включает мутации в 883 и 918 и 922 кодонах, характеризуется наиболее ранней манифестацией заболевания, самым высоким риском метастазирования и смертности.
Профилактическая тиреоидэктомия считается показанной детям с мутациями уровней Д, С и В. Дискуссионным остается вопрос о сроках и объеме ее проведения.
В 2009 г. АТА рекомендовала проводить профилактическую тиреоидэктомию всем носителям герминальной RET-мутации за исключением ряда случаев, относящихся к уровню А. Детям с мутациями уровня Д профилактическая тиреоидэктомия показана в течение первого года жизни, с мутациями уровня С и В — до 5-летнего возраста, а профилактическую центральную лимфодиссекцию при наличии метастазов в лимфатических узлах, размерах опухоли более 5 мм и базальном уровне кальцитонина более 40 пг/мл. Детям с мутацией уровня А (в ряде случаев уровня В) проведение операции возможно после 5 лет — при условии нормального уровня базального и стимулированного кальцитонина, отсутствии изменений по данным УЗИ шеи (ежегодно) и низкой агрессивности МР в семейном анамнезе [24]. Согласно рекомендациям АТА (2015 г.) при самом высоком риске агрессивности профилактическая тиреоидэктомия показана в первый год жизни, при высоком — до 5-летнего возраста, при умеренном — с 5-летнего возраста [3].
В 2012 г. отечественная экспертная группа [25], а в 2013 г. Российская ассоциация эндокринологов [26] представили проект национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению МРЩЖ, которые согласуются с рекомендациями АТА (2009) по срокам проведения профилактической тиреоидэктомии и лимфо-диссекции.
В отечественной литературе приводятся данные о профилактической тиреоидэктомии на доклинической стадии МР, в том числе и у детей из семей с риском развития синдрома МЭН [22, 27]. В 2016 году представлен первый в России обобщенный опыт РОНЦ им. Н.Н. Блохина и МРНЦ им. А.Ф. Цыба (Обнинск) профилактических ти-реоидэктомий у 10 бессимптомных носителей герминальных мутаций в гене RET из семей с синдромом МЭН-2 (9) и семейным МРЩЖ (1) [22]. С учетом семейных особенностей проявления МРЩЖ авторы рекомендуют проводить профилактическую тиреоидэктомию при наличии мутации в 634-м кодоне (уровень С) - в возрастном интервале от 3 до 9 лет в 620-м кодоне (уровень В) — у детей старше 10 лет при регулярном контроле уровня кальцитонина и УЗИ органов шеи. Авторы отмечают, что удаление ЩЖ до развития МРЩЖ, выполненное в раннем детстве, на основании положительного генетического исследования имеет лучший клинический исход, чем у пациентов после тиреоидэктомии по поводу уже развившегося МРЩЖ.
Современные методы лучевой и химиотерапии являются мало эффективными при МРЩЖ, но в ряде случаев использовали при неоперабельных опухолях и при отдаленном метастази-ровании с паллиативной и симптоматической целью [6, 20].
В последнее десятилетие получила признание таргетная противоопухолевая терапия у пациентов с метастазами МРЩЖ, которая обладает высоким терапевтическим потенциалом и низкой токсичностью по сравнению с традиционной химиотерапией. Используются различные препараты (вандетаниб, кабозантиниб, сорафениб, сунитиниб), которые ингибируют тирозинкиназ-зависимый онкогенез. По мнению многих авторов, вандетаниб является препаратом выбора в лечении неоперабельного и прогрессирующего МРЩЖ у взрослых и у детей [17, 28, 29].
Выживаемость больных зависит от размеров опухоли, адекватности операции, наличия или отсутствия метастазов. Клиническими плохими прогностическими факторами считаются пожилой возраст, мужской пол, экстратиреоидное и экстранодальное распространение опухоли, значительное послеоперационное повышение уровня кальцитонина и отдаленные метаста-
зы [15]. Важную прогностическую роль играют мутации RET (у пациентов с МЭН-2Б МР обычно более агрессивен, чем у пациентов с МЭН-2А). Наиболее благоприятный прогноз отмечен при МР в составе МЭН-2А, наихудшим он оказался при синдроме МЭН-2Б, промежуточное положение занимает спорадический несемейный МРЩЖ. Гистологическими факторами плохого прогноза считают некроз опухоли, плоскоклеточную метаплазию, наличие менее 50% Са-экспрессирующих клеток, иммунореактивность к РЭА [30]. Специфическая выживаемость составляет 65-90% спустя 5-летний период и 45-85% — спустя 10-летний период наблюдения [19, 31].
Спорной остается хирургическая тактика при рецидиве МР после первичного лечения. Большинство авторов считают показанным повторное оперативное вмешательство, несмотря на неизбежно более высокий уровень осложнений [32, 33].
В заключение следует подчеркнуть, что в современных условиях алгоритм диагностики семейных форм МРЩЖ должен включать тщательный анализ семейного анамнеза, анализ ДНК на наличие мутаций RET-протоонкогена. Комплексное клинико-генеалогическое и молекулярно-ге-нетическое изучение семей с МРЩЖ позволяют идентифицировать наследственные варианты, оперативно диагностировать семейные и спорадические формы МР и своевременно выполнить радикальные вмешательства.
Литература
1. Знаменский А.А., Ветшев П.С., Жиовтов В.А., Шпаж-никова Т.И. Хирургическая тактика лечения спорадической формы медуллярного рака щитовидной железы // Рак щитовидной железы. Современные принципы диагностики и лечения. — СПб, 2009. — С. 52-54.
2. Романчишен А.Ф., Лисовский О.В. Выбор тактики лечения больных спорадическим медуллярным раком щитовидной железы // Вестник хирургии. — 2006. — №4. — С. 46-48.
3. Wells S., Asa S., Dralle H. et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma // Thyroid. — 2015. — Vol. 25 (6). — P. 567-610.
4. Хоперия В.Г., Сичинава Р.М., Войтенко В.В., Мельниченко Е.И. Структура рака щитовидной железы
по данным специализированной клиники эндокринной хирургии // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Харьков, 2011. — С. 433-443.
5. Ильин А.А., Румянцев П.О., Медведев В.С. и др. Рак щитовидной железы у детей и подростков // Материалы IV Всероссийского тиреоидологического конгресса. — М., 2007. — С. 62-63.
6. Поляков В.Г., Шишков Р.В., Павловская А.И., Козлова В.М. 30-летний опыт лечения медуллярного рака щитовидной железы у детей и подростков в НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С. 254-256.
7. Elisei R., Barbara C., Romei C. et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutation in sporadic medullary thyroid cancer A 10-year follow-up study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 682-687.
8. Romei C., Ugolini C., Cosci B. et al. Low prevalence of the somatic M918T RET mutation in micro-medullary thyroid cancer // Thyroid. — 2012. — Vol. 22. — P. 476-481.
9. Бельцевич Д.Г., Герасименко О.А., Фадеев В.В. и др. По материалам клинических рекомендаций Американской тиреоидологической ассоциации по медуллярному раку щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2009. — №3. — С. 8-36.
10. Марова Е.И., Рожинская Л.Я., Воронкова И.А. и др. АКТГ-продуцирующий медуллярный рак щитовидной железы. Клинический случай // Проблемы эндокринологии. — 2016. — №4. — С. 45-49.
11. Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г., Тюльпаков А.Н. и др. Прогностические критерии клинического течения и диагностсика медуллярного рака щитовидной железы // Эндокринная хирургия. — 2013. — №4. — С. 4-13.
12. Казубская Т.П., Козлова В.М., Амосенко Ф.А. и др. Современные подходы в диагностике и лечении медуллярного рака щитовидной железы // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22, №3. — С. 64-69.
13. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. — СПб, 2003. — 288 с.
14. Ильин А.А., Румянцев У.В., Васильев Е.В. и др. Результаты генетического скрининга наследственных
форм медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С. 153-154.
15. De Lellis R., Al Ghuzlan A., Albores-Saavedra J. et al. Medullary thyroid carcinoma // In Lloyd R. et al. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. — IARC, Lyon. — 2017. — P. 108-113.
16. Daniels G. Screening for medullary thyroid carcinoma with serum calcitonin measurements in patients with thyroid nodules in the United States and Canada // Thyroid. — 2011. — Vol. 21. — P. 1199-1207.
17. Wells S., Robinson B., Gagel R. et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase trial // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30 (2). — P. 134-141.
18. Rowland K., Moley J. Hereditary thyroid cancer syndromes and genetic testing // J. Surg. Oncol. — 2015. — Vol. 111. — P. 58-60.
19. Machens A., Hauptmann S., Dralle H. Increased risk of lymph node metastasis in multifocal hereditary and sporadic medullary thyroid cancer // World J. Surg. — 2007. — Vol. 31, №10. — P. 1960-1965.
20. Бржезовский В.Ж., Любаев В.А. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, №1. — С. 29-34.
21. Кондратьева Т.Т., Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л. Цитологический метод в диагностике медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С. 184-187.
22. Поляков В.Г., Шишков Р.В., Ильин А.А. и др. Результаты профилактической тиреоидэктомии у носителей герминальной мутации в гене RET в семьях с наследственными формами медуллярного рака щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2016. — Т. 12, №1. — С. 22-33.
23. Румянцева У.В., Ильин А.А., Румянцев П.О. и др. Новые подходы к диагностике и лечению наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы // Российский онкологический журнал. — 2007. — №4. — С. 4-7.
24. Kloss R., Eng C., Evans D. et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association // Thyroid. — 2009. — Vol. 19. — P. 565-612.
25. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы (Проект национальных клинических рекомендаций // Эндокринная хирургия. —
2012. — №1. — С. 5-17.
26. Абдулхабирова Ф.М., Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э. и др. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Эндокринная хирургия. —
2013. — Т. 7, №2. — С. 4-16.
27. Матвеева З.С., Романчишен А.Ф., Гостимский А.В., Вабалайте К.В. Профилактическая тиреоидэктомия у детей из семей с синдромом МЭН как метод предупреждения медуллярного рака щитовидной железы // Педиатр. — 2017. — Т. 8 (5). — С. 5-11.
28. Румянцев П.О., Румянцева У.В. Таргетная терапия вандетанибом медуллярного рака щитовидной железы у детей и подростков // Онкопедиатрия. — 2015. — Т. 2, №2. — С. 115-120.
29. Robinson B. et al. Vandetanib (100 vg) in Patients with locally advanced or mestatic hereditary medullary thyroid cancer // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95 (6). — P. 2664-2671.
30. Казанцева И.А. Современная гистологическая классификация опухолей щитовидной железы и вопросы их дифференциальной диагностики // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Саранск, 2007. — С. 95-98.
31. Ito Y., Miyachi A., Yabuto T. et al. Alternative surgical strategies and favorable outcomes in patients with medullary thyroid carcinoma in Japan: experience of a single institution // World J. Surg. — 2009. — Vol. 13. — P. 58-66.
32. Пинский С.Б., Белобородов В.А., Дворниченко В.В., Батороев Ю.К. Наследственные заболевания с опухолями эндокринных органов. — Новосибирск: Наука, 2019. — 336 с.
33. Tamagnini P., Bernaate P., Piotto A. et al. Reintervention for carcinoma medullary de la thyroid // Fun Surg. — 2004. — Vol. 126. — P. 762-767.
