CC BY
126
Наследственная тромбофилия. Тромбопрофилактика.
Подходы к лечению во время беременности
Курлович И.В.1, Дашкевич Э.В.2, Белуга М.В.1, Зубовская Е.Т.1, Матач Е.А.1, Митрошенко И.В.1, Демидова Р.Н.1, Юркевич Т.Ю.1
Республиканский научно-практический центр«Мать и дитя», Минск, Беларусь
2Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий, Минск, Беларусь
Kurlovich I.V.1, Dashkevich E.V.2, Beluga M.V.1, Zubovskaya ET.1, Matach E.A.1, Mitroshenko I.V.1, Demidova R.N.1, Yurkevich TU.1
'Republican Scientific and Practical Center "Mother and Child", Minsk, Belarus 2Republican Scientific and Practical Center Transfusiology and Medical Biotechnology, Minsk, Belarus
Hereditary thrombophilia. Thromboprophylaxis. Approaches to treatment during pregnancy
Резюме. За 20'7-20'8 годы в результате проведения проспективного исследования отобрана группа из'50 беременных пациенток, которым на этапе амбулаторного звена была диагностирована наследственная тромбофилия. Установлено, что 24 (16%) пациенткам диагноз был выставлен некорректно, в случаях выявления полиморфизмов генов, участвующих в формировании предрасположенности к невынашиванию беременности и патологии плода, а также к различной соматической патологии (сердечно-сосудистой, эндокринной и др. систем). У 9 (6%) беременных выявлена наследственная тромбофилия высокого риска. У '17 (78%) пациенток - наследственная тромбофилия низкого риска (включая пациенток с гомозиготной мутацией в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и гипер-гомоцистеинемией). Тромбоэмболические осложнения развились у'0 (6,7%) пациенток. Тромбопрофилактика и противотромботическая терапия проводились согласно клинической ситуации с учетом наличия у них тромбогенных мутаций и/или дефицита естественных антикоагулянтов, а также сопутствующих факторов риска развития тромбоэмболических осложнений. При адекватном подборе дозы с учетом клинической ситуации и данных лабораторных исследований, гепарин-индуцированных осложнений также не отмечено. Ключевые слова: наследственная тромбофилия, беременность, тромбопрофилактика, низкомолекулярные гепарины.
Медицинские новости. — 2019. — №5. — С. 9—12. Summary. For the period 20'7-20'8 аs a result of the pilot study, a group of '50 pregnant patients was conducted who were presented with the diagnosis of hereditary thrombophilia. It was established that 24 (16%) patients have a diagnosis of hereditary thrombophilia, in which they participate in the formation of a predisposition to miscarriage and fetal pathology, as weli as to somatic pathology (cardiovascular, endocrine, etc. systems). In 9 (6%) of pregnant women revealed high-risk hereditary thrombophilia, '17 (78%) patients had low-risk hereditary thrombophilia, including patients with a homozygous mutation in the methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene and hyperhomocysteinemia. Thromboembolic complications developed in '0 (6.7%) patients. Thromboprophylaxis and antithrombotic therapy was carried out in accordance with the clinical situation, taking into account the presence of thrombogenic mutations and/or deficiency of natural anticoagulants, as well as associated risk factors for the development of a feasibiiity study. With adequate dose selection, taking into account the clinical situation and laboratory data, heparin-induced complications were also not observed. Keywords: hereditary thrombophilia, pregnancy, thromboprophylaxis, low molecular weight heparins. Meditsinskie novosti. - 2019. - N5. - P. 9-12.
В последнее десятилетие пристальное внимание ученых и клиницистов обращено к проблеме наследственной тромбофилии. Если до недавнего времени наследственная тромбо-филия рассматривалась как фактор риска развития преэклампсии, ХФПН, привычного невынашивания, то в настоящий момент убедительных данных о наличии такой связи по результатам мета-анализа не получено. Наследственная тромбофилия рассматривается с точки зрения предрасположенности к тромбозу вследствие генетических дефектов свертывающей или противосвертывающей системы крови [1, 6, 10, 11].
В зависимости от степени риска, согласно классификации American College of Obstetricians and Gynecologists (2013), выделяют тромбофилии высокого
и низкого риска. Данная классификация приведена в таблице 1.
Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности у пациенток с различными
мутациями в генах гемостаза представлен в таблице 2 (согласно Green-top Guideline No37a, April, 2015 «Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium»).
ШЯП Классификация наследственных тромбофилий согласно American College of Obstetricians and Gynecologists (2013)
Низкий риск Высокий риск
Мутация гена фактора V (мутация Лейден), гетерозиготная Дефицит антитромбина III (снижение активности до уровня менее 60%)
Мутация гена протромбина, гетерозиготная Двойная гетерозиготная мутация гена протромбина и фактора V (мутация Лейден)
Дефицит протеина С (снижение активности до уровня менее 50%) Мутация гена фактора V (мутация Лейден), гомозиготная
Дефицит протеина S (снижение активности во II и III триместре беременности до уровня менее 30% и 24% соответственно) Мутация гена протромбина, гомозиготная
НЯНЯ Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) во время беременности у пациенток с различными мутациями в генах гемостаза
Показатель Распространенность в общей популяции (проценты) Риск ВТЭО во время беременности (без ВТЭО) Риск ВТЭО во время беременности (с историей ВТЭО) Процент среди всех ВТЭО во время беременности
Фактор V Лейдена, гетерозигота 1-15 0,5-1,2 10 40
Фактор V Лейдена, гомозигота Менее 1 4 17 2
Мутация в гене протромбина гетерозиготная 2-5 Менее 0,5 Больше 10 17
Мутация в гене протромбина гомозиготная Менее 1 2-4 Более 17 0,5
Сочетание гетерозиготных мутаций в гене протромбина и в гене фактора V Лейдена Менее 1 4-5 Более 20 1-3
Дефицит антитромбина III 0,02 3-7 40 1
Дефицит протеина С 0,2-0,4 0,1-0,8 4-17 14
Дефицит протеина S 0,03-0,13 0,1 0-22 3
Воздействие дополнительных факторов риска у пациентов с тромбогенными мутациями может привести к развитию тромбоза или тромбоэмболии. Поэтому выявление таких факторов крайне важно для выбора правильной тактики ведения и терапии у пациенток с наследственной тромбофилией [2, 8, 9].
Диагноз наследственной тромбо-филии следует выставлять пациентам при наличии у них тромбогенных мутаций (высокого или низкого риска) и/или дефицита естественных антикоагулянтов (антитромбин III (АТ—III), протеины C и S) в сочетании с одним или несколькими факторами риска ВТЭО [3, 5]. Во время беременности таким пациенткам необходимо проведение тромбопрофилактики с учетом степени риска наследственной тромбофилиии [4, 7].
Цель исследования - определить структуру тромбогенных мутаций и/или дефицита естественных антикоагулянтов у беременных с наследственной тромбофилией, оценить эффективность проводимой тромбопрофилактики и противотромботической терапии. Материалы и методы Проведено проспективное исследование, в которое было включено 150 па-
циенток с диагнозом наследственной тромбофилии, находившихся на лечении и родоразрешенных в Республиканском научно-практическом центре «Мать и дитя», и 155 их новорожденных детей.
Результаты и обсуждение
В результате проведенного анализа установлено, что 24 (16%) пациенткам диагноз наследственной тромбофилии был выставлен на амбулаторном этапе некорректно в случаях выявления полиморфизмов генов, участвующих в формировании предрасположенности к невынашиванию беременности и патологии плода, а также к различной соматической патологии сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем. Однако они получали антикоагулянтную терапию в профилактической дозировке, так как имело место наличие состояния тромбо-тической готовности (по результатам клинических и лабораторных данных).
Установлено, что наибольшее число ВТЭО встречается у пациенток с дефицитом АТ-Ш, сочетанием гетерозиготных мутаций в генах протром-
бина и фактора Лейдена (3 случая ВТЭО в анамнезе или в течение настоящей беременности в группе из 9 пациенток), что сопоставимо с данными исследований, на основании которых были разработаны рекомендации Королевского колледжа акушерства и гинекологии по снижению риска тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium, Green-top Guideline No37a. London: RCOG; 2015). По данным проспективного анализа, у 9 (6%) беременных выявлена наследственная тромбофилия высокого риска: у 7 - дефицит АТ-III (в сочетании с гетерозиготной мутацией в гене протромбина, с дефицитом протеина S (PS), с комбинацией гетерозиготных мутаций в генах Лейдена и протромбина, с гомозиготной мутацией гена фактора Лейдена, у 117 (78%) пациенток - наследственная тромбофилия низкого риска. Из них у 40 (26,7% среди всех пациенток с диагнозом наследственной тромбофи-лии) пациенток выявлена гетерозиготная мутация Лейдена, в том числе в 4 случаях отмечено наличие мутации Лейдена в составе комбинированных мутаций: в двух случаях - в сочетании с гомозиготной мутацией в гене MTHFR, в одном случае -с дефицитом PS и в одном случае - как с гомозиготной мутацией в гене MTHFR, так и с дефицитом PS. Мутация в гетерозиготном состоянии в гене протромбина диагностирована у 15 (10%) пациенток. Дефицит PS выявлен в 11 (7,3%) случаях, протеина С (РС) - в единичном случае. Гипергомоцистеинемия лабораторно подтверждена в двух наблюдениях, гомозиготная мутация в гене MTHFR - в 48 (32%). Вклад различных генетических дефектов в развитие наследственной тромбофилии низкого риска представлен на рисунке.
Структура наследственных тромбофилий низкого риска
Мутация Лейдена
ДВИ Исходы беременности и родов у пациенток с наследственными тромбофилиями
Оцениваемый показатель 1руппа пациенток (п=150)
Продолжительность гестации, дни 264±20,1
Срочные роды, п (%) 127 (84,7%)
Преждевременные роды, п (%) 21 (14%)
Прерывание по медицинским показаниям, п (%) 2 (0,9%)
Роды через естественные родовые пути, п (%) 82 (54,6%)
Кесарево сечение, п (%) 66 (44%)
Масса новорожденных, г 3071,8±725,71
Оценка по шкале Апгар, баллы: - в конце 1 минуты - в конце 5 минуты (без учета новорожденных на ИВЛ) 7,9±0,42 8,5±0,50
Объем кровопотери, мл: - при естественных родах - операции кесарева сечения 245,1±43,02 629,1±78,22
Д1ВИ Дозы НМГ, которые пациентки получали в послеродовом/ послеоперационном периоде (п=105)
Суточная доза дальтепарина натрия, МЕ анти-Ха / 0,2 мл п %
2500 11 10,5
5000 10 9,5
Суточная доза надропарина кальция, МЕ анти-Ха / мл п %
2850/0,3 77 73,3
5700/0,6 4 3,8
8550/0,9 1 0,9
11400/1,2 2 1,2
Тромбоэмболические осложнения развились у 10 (6,7%) пациенток (2 пациентки имели ВТЭО в анамнезе, у 2 -ВТЭО отмечены у родственников 1-й линии родства до 50 лет, в 7 случаях - ВТЭО развились до установления диагноза и начала терапии). Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии отмечена в 1 случае - у беременной с мутацией в гене MTHFR, гене ингибитора активатора плазминогена-1 (РАМ) в гомозиготном состоянии. Тромбоз притоков большой подкожной вены (БПВ) нижних конечностей диагностирован у 4 пациенток: с мутацией в гене РА1-1 в гомозиготном состоянии и в генах MTHFR (С), а также в гене ангио-тензинпревращающего фермента (АСЕ) в гетерозиготном состоянии; у пациентки с гипергомоцистеинемией; в 2 случаях у пациенток с гомозиготной мутацией в гене MTHFR (С). Единичный случай фле-ботромбоза илеофеморального, подколенного, берцовых сегментов левой нижней конечности обнаружен у пациентки с дефицитом АТ-111 и у пациентки с сочетанием гетерозиготных мутаций в генах фактора Лейдена и протромбина, 3 случая острого илеофеморального тромбоза - у пациенток с гомозиготной мутацией в гене MTHFR, гетерозиготной мутацией в гене фактора Лейдена и гене протромбина.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) с ранних сроков беременности получали 139 (92,7%) пациенток; у 11 (7,3%) пациенток пролонгирование беременности осуществлялось на фоне приема лекарственных средств для дезагрегантной терапии (дипиридамол - 25 мг 3 раза в сутки, ацетилсалициловая кислота - 75 мг).
На протяжении всей беременности 107 (71,3%) пациенток получали 2500 МЕ анти-Ха дальтепарина натрия или эквивалентные дозы надропарина кальция (0,3 мл), коррекция дозы не требовалась. Остальным пациенткам при динамическом мониторинге состояния системы гемостаза требовалось проведение коррекции антикоагулянтной терапии как в сторону увеличения дозы, так и в сторону снижения (вплоть до отмены).
В 1 случае у пациентки с дефицитом АТ-111 в сроке 8-9 недель был диагностирован флеботромбоз илеофеморального, подколенного, берцовых сегментов левой нижней конечности. Пациентка обследована, консультирована совместно врачами-гематологами и акушерами-гинекологами. Учитывая низкие показатели АТ-111 и его
активности в сыворотке крови, выраженное состояние тромботической готовности, крайне высокие риски рецидивирования тромбозов, выполнено прерывание беременности по медицинским показаниям. С момента постановки диагноза пациентка получала антитромботическую терапию, дальтепарин в дозировке 10000 МЕ анти-Ха. После прерывания беременности на протяжении двух суток - надропарин в дозировке 1,2 мл, далее 0,6 с постепенным переходом на прием новых пероральных антикоагулянтов («Рива роксабан»). Еще 1 беременность завершилась на 21-й неделе путем операции малого кесарева сечения по поводу тотальной отслойки нормально расположенной плаценты, HELLP-синдрома у пациентки с гетерозиготной мутацией Лейдена.
Основными критериями оценки эффективности проведенного лечения являлись исходы беременности и родов для матери и плода. В таблице 3 представлены исходы беременности и родов в проанализированной группе беременных с наследственными тромбофилиями.
Состояние после рождения у 93 (60%) новорожденных от матерей с наследственными тромбофили-ями, находящихся на длительной антикоагулянтной терапии, было удовлетворительным, им выставлен диагноз: период адаптации. На 2-й этап выхаживания были переведены 62 (40%) ребенка, из них 29 - в отделение реанимации, основаниями для перевода служили внутриутробные инфекции, церебральная ишемия. Показатели общего и биохимического анализа крови новорожденных детей от матерей с наследственными тромбофилиями не отличаются от нормативных возрастных показателей. Гепарин-индуцированных осложнений, по данным проведенного исследования, не отмечено.
В послеродовом/послеоперационном периоде антикоагулянтная терапия проводилась 105 (70%) родильницам в среднем на протяжении 5,94±2,21 суток. Дальтепарин натрия в дозировке 5000 МЕ анти-Ха получали 10 пациенток,
в дозировке 2500 МЕ анти-Ха - 11 пациенток, надропарин кальция 0,3 мл -77 пациентки, 0,6 мл - 4 пациентки, 0,9 мл - 1 пациентка, 1,2 мл - 2 пациентки с наследственными тромбофилиями. Дозы НМГ которые женщины получали в послеродовом/послеоперационном периоде, представлены в таблице 4.
Осложнений, связанных с наличием у пациенток наследственной тромбо-филии, в послеродовом периоде не отмечено.
Гепарин-индуцированных осложнений у беременных, рожениц и родильниц не выявлено.
Выводы:
1. В структуре наследственных тром-бофилий преобладают тромбофилии низкого риска (78%), из них чаще всего встречаются гомозиготная мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы и гипергомоцистеинемия (43% от их общего числа), а также гетерозиготная мутация в гене фактора V Лейдена (34%).
2. Проведение скрининга на наследственные тромбофилии всем беременным нецелесообразно.
3. Необходимо учитывать наличие сопутствующих факторов риска разви-
тия тромбоэмболических осложнений, особенно наличие тромбозов в анамнезе у самой пациентки и у родственников первой линии родства до 50 лет.
4. Наличие у пациентки тромбоэм-болических осложнений в анамнезе и/или в течение настоящей беременности является показанием для диагностики наследственных тромбофилий.
5. Диагностика наследственной тромбофилии не меняет тактику лечения тромбоза в остром периоде, однако позволяет определить длительность и интенсивность профилактики ВТЭО, выбрать наиболее эффективный и безопасный антикоагулянт, тактику ведения последующих беременностей, тактику при ситуациях, обусловленных высоким риском тромбозов (оперативные вмешательства, прием гормональных препаратов).
6. При адекватном подборе дозы с учетом клинической ситуации и данных лабораторных исследований не отмечено гепарин-индуцированных осложнений, требующих оказания медицинской помощи, ни у пациенток, длительно получавших терапию НМГ ни у их новорожденных детей.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бицадзе В.О. // Практическая мед. - 2012. -№60. - С.9-22.
2. Дмитриев В.В. Практические вопросы клинической коагулологии. - Минск, 2017. - 278 с.
3. Курлович И.В., Белуга М.В., Дашкевич Э.В. и др. // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2017. - Т.7, №5. - С.927-930.
4. Курлович И.В., Белуга М.В., Юркевич Т.Ю., Зубовская Е.Т., Митрошенко И.В., Демидова Р.Н., Бобович А.А. // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2017. - Т.7, №5. - С.925-927.
5. Курлович И.В., Дашкевич Э.В., Белуга М.В., и др. // Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. - 2017. - Т.3, №4. - С.986-987.
6. Момот А.П. // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - №2 (1). - С.36-48.
7. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. // Акушерство и гинекология. - 2013. - №2. - С.4-9.
8. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. - 2015. - Т.9, вып.2. - С.31-33.
9. Croles FN., Nasserinejad K., Duvekot J.J., Kruip M.J., Meijer K., Leebeek FW. // BMJ. - 2017. -Vol.26. - P.359.
10. Gerhardt А., Scharf R.E., Greer I.A., Zotz R.B. // Blood. - 2016. - Vol.10, N128. - P.2343-2349.
11. Silver Robert M. Mathernal-Fetal Evidence Based Guidelines. Third edition. Edited by Vivchenco Berghella. - Philadelphia, 2017. - P.260-268.
Поступила 21.01.2019 г.
Психоневрологические исходы у недоношенных детей
Девялтовская М.Г., Крамко Д.А., Винокурова И.А., Симченко А.В., Шумская Н.В.
Республиканский научно-практический центр«Мать и дитя», Минск, Беларусь
Devyaltovskaya M.G., Kramko D.A., Vinokurova I.A., Simchenko A.V., Shumskaya N.V.
Republican Scientific and Practical Center«Mother and Child», Minsk, Belarus
Psychoneurological outcomes in premature infants
Резюме. В ходе анализа медицинских карт 200детей первого года жизни, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела, установлено, что у обследуемых младенцев в течение неонатального периода самым распространенным диагнозом была энцефалопатия смешанного генеза (70,5%). Внутричерепные кровоизлияния выявлены у каждого третьего ребенка - 31,5%, внутренняя гидроцефалия - у '7,5% детей. Детский церебральный паралич к годовалому возрасту диагностирован у 23,0% младенцев. При прогнозировании психоневрологических исходов одним из определяющих факторов является гестационный возраст при рождении. Ключевые слова: внутричерепные кровоизлияния, гестационный возраст, гидроцефалия, дети, экстремально низкая и очень низкая масса тела при рождении, энцефалопатия.
Медицинские новости. - 2019. - №5. - С. 12-15. Summary. ^s a result of the analysis of medical records of 200 children of the first year of life, who were born with extremely low and very low body mass, it was found that in the examined babies during the neonatal period encephalopathy of mixed origin was the most common diagnosis (70.5%). Intracranial hemorrhages were detected in every third child - 3'.5%, internal hydrocephalus - in '7.5% of children. Cerebral palsy by one year old was diagnosed in 23.0% of infants. The gestational age at birth is one of the determining factors, when predicting neuropsychiatry outcomes.
Keywords: intracranial hemorrhage, gestational age, hydrocephalus, children, extremely low and very low birth weight, encephalopathy. Meditsinskie novosti. - 2019. - N5. - P. 12-15.
В Республике Беларусь на фоне рекордно низкого показателя младенческой смертности детская инвалидность не имеет тенденции к
снижению. Наиболее высокая частота патологии нервной системы, приводящей к инвалидности, наблюдается у недоношенных новорожденных. По
данным О.В. Ремневой, в Российской Федерации пре- и перинатальные поражения центральной нервной системы, являющиеся основной причиной детской
