CC BY
171
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРИРОДА ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
© В.В.Лютов, Е.Д.Ефремова, В.Ю.Шанин
Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Ключевые слова____________.__________________________
гипертоническая болезнь, наследственность, гены
Лютое В.В., Ефремова Е.Д., Шанин В.Ю. Наследственная природа гипертонической болезни // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. — 2004. — Т. 3. — № 1. —
С. 24-33.
Гипертоническая болезнь — это наследственное заболевание, которое представляет собой результат экспрессии генотипа человека разумного под действием условий болезни, принадлежащей урбанизированному постиндустриальному обществу. В этой связи особое значение имеет система популяционной профилактики заболевания на его донозологическом этапе. Библ. 94 назв.
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРИРОДА ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
В начале девяностых годов прошлого века были опубликованы два сообщения, на основании которых многие пришли к выводу, что найден ген гипертонической болезни, а также других заболеваний сердца и сосудов. Речь идет о публикациях Cell и Nature и других сообщениях (Cambien F., Poirier О., Lecerf L., Evans A., Cambou J.P., Arveiler D., Luc G., Bard Ü.M., Bara L., Ricard S., Tiret L., Amouyel P., Alhenc-Gelas F., SoubrierF., 1992; HarrapS.B., Davidson H.R., Connor J.M., SoubrierF., Corvol P., FraserR., Foy C.J., WattG.C., 1993; Hilbert P., Lindpaintner K., Beckmann J.S., Serikawa T., SoubrierF., DubayC., CartwrightP, DeGouyon B., JulierC., Takahasi S., Vincent M., Ganten D., Georges M., Lath-rop G.M., 1991; Jacob H.J., Lindpaintner K., Lincoln S.E., Kusumi K., Bunker R.K., Mao Y.P., Ganten D., Dzau V.J., Lander E.S., 1991 ; Swales J.D., 1993). Данный элемент генетического материала был локализован в десятой хромосоме крысы и кодировал ангиотензинпревраща-ющий фермент. Теперь ясно, что энтузиазм тех дней был во многом необоснованным и с предрасположенностью к первичной артериальной гипертензии могут быть связаны многочисленные гены десятой хромосомы, а не только ген энзима, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. Следует заметить, что анализ текстов первых сообщений о связи гена ангио-тензинпревращающего фермента с предрасположенностью к эссенциальной артериальной гипертензии показывает, что в данных публикациях нет прямых утверждений о связи полиморфизма данного элемента
генетического материала с гипертонической болезнью как с фенотипическим признаком. Тем не менее статьи привлекли внимание клиницистов, став исходным пунктом волны соответствующего энтузиазма по следующим причинам:
1. В то время были известны сообщения о связи гена ренина с артериальной гипертензией у крыс (Rapp J.Р., Wang S.M., Dene H.A., 1989).
2. Патогенное действие ренин-ангиотензин-альдо-стеронового механизма в начале девяностых годов было хорошо известно как звено патогенеза гипертонической болезни.
3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента стали широко используемыми эффективными средствами лечения больных с первичной артериальной гипертензией.
Неоправданная экстраполяция результатов экспериментальных генетических исследований на практику исследований наследственной предрасположенности к гипертонической болезни у людей привела к тому, что полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента стали связывать с высоким риском эссенциальной артериальной гипертензии, а также других болезней сердца и сосудов (Badenhop R.F., Wang X.L., Wilcken D.E., 1996). При этом патогенные наследственные влияния приписывали альтернативной форме гена D, полагая, что вероятность первичной артериальной гипертензии, а также других болезней сердца и сосудов особенно велика при генотипе DD, то есть гомозиготном по гену болезни и содержащем два патогенных аллеля. Посредством обширных по числу обследованных субъектов эпидемиологических исследований удалось выяснить, что частота генотипа DD составила 32% в совокупности больных с заболеваниями сердца и сосудов и 27% у субъектов без данной патологии (статистически недостоверное различие) (Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B.G., Steffensen R., Sorensen T.I., Jensen G., Tybjaerg-Hansen A., 1997).
В дальнейшем высокую предрасположенность к гипертонической болезни, а также к острому инфаркту миокарда (Samani N.J., Thompson J.R., O’Toole L., Channer K., Woods K.L., 1996), другим заболеваниям сердца и сосудов стали связывать с полиморфизмом других генов, кодирующих ренин-ангиотензин-альдо-стероновую систему: с генами ангиотензиногена (Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev YV., Litton R.P., Williams C.S., Charru A., Hunt S.C., Hopkins P.N. .Williams R.R., Lalouel J.M., Corvol P., 1992; Katsuya T., Koike G.,
Yee T.W., Sharpe N., Jackson R., Norton R., Horiuchi М., Pratt R.E., Dzau V.J., MacMahon S., 1995), ангиотензин-превращающего фермента (Zee R.Y., Lou Y.K., Griffiths L.R., Morris B. J., 1992), а также рецептора ангиотензина! (Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O., RicardS., Marques-Vidal P., Evans A., Arveiler D., Luc G., Kee F., Ducimetiere P., SoubrierF., Cambien F., 1994). Дело дошло до того, что определение соответствующих альтернативных форм генов в генотипе детей начали использовать для определения передачи гипертонической болезни по наследству. Одновременно предрасположенность к болезням печени, сахарному диабету, заболеваниям легких (бронхиальной астме и др.), к аутоиммунным заболеваниям, а также к болезням крови, тромбофилии деменции и задержке умственного развития стали также считать обусловленной полиморфизмом' все того же гена ангиотензинпревращающе-го фермента; наконец, полиморфизм данного гена стали связывать со степенью физической тренированности субъекта (Alvarez R., Alvarez V., Lahoz С.Н., Martinez С., Pena J., Sanchez J.M., Guisasola L.M., Salas-Puig J., Moris G., Vidal J.A., Ribacoba R., Menes B.B., Uria D., Coto E., 1999; Arinami T. Li L., Mitsushio H., Itokawa М., Hamaguchi H., Toru М., 1996; Benessiano J., Crestani B., Mestari F., Klouche W., Neukirch F., Hacein-BeyS., Durand G., Aubier М., 1997; Fujisawa Т., Ikegami H., KawaguchiY., HamadaY, Ueda H., Shintani М., Fukuda M, Ogihara T., 1998; Marre М., Bernadet P., Gallois Y., SavagnerF., GuyeneT.T., Hallab М., Cambien F., Passa P., Alhenc-Gelas F., 1994; Montgomery H., Clarkson P., Barnard М., Bell J., Brynes A., Dollery C., Hajnal J., Hemingway H., Mercer D., Jarman P., Marshall R., Prasad K., Rayson ¡М., Saeed N., Talmud P., Thomas L., Jubb М., World М., Humphries S., 1999; Mitarai Т., Kawamura Т., KitajimaT., Miyazaki Y., Nagasawa R., KawaguchiY., KuboH., Ichikawa I., Sakai 0., 1995; Pullmann R.Jr., Lukac J,., Skerenova М., Rovensky J., Hybenova J., Melus V., CelecS., Pullmann R., Hyrdel R., 1999; Rankinen Т., Perusse L., Gagnon J., ChagnonYC., Leon A.S., Skinner J.S., Wilmore J.H., Rao D.C., Bouchard C., 2000). He исключено, что одной из причин идентификации полиморфизма гена ангиотензиногена как генетической основы разнообразных заболеваний служила относительная простота соответствующего генетического исследования (O’Dell S.D., Humphries S.E., Day I.N., 1995).
Следует заметить, что несмотря на многочисленность исследований связи полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с гипертонической болезнью в концепции связи эссенциальной артериальной гипертензии с мутациями генов данной системы заметны «зияющие пробелы». Через десять лет от возникновения она не ушла вперед от предположительной ассоциации аллеля D гена ангиотензинп-ревращающего фермента с большей системной активностью данного энзима (Rigat В., Hubert С., Alhenc-Gelas F.i Cambien F., Corvol P., Soubrier F., 1990; Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F., 1990). При этом игнорировался тот факт, что действие фермента не является ключевым для скорости образования ангиотензина II, а потому аллель
D не может быть связан с повышенной концентрацией ангиотензина II в циркулирующей крови. Невозможность связать гипертоническую болезнь с каким-либо одним элементом генетического материала послужила причиной большего внимания к связи полиморфизма определенных генов с определенными дисфункциями и расстройствами регуляции,а не с нозологическими формами (Murphey L.J., Gainer J.V., Vaughan D.E., Brown N.J., 2000; Paillard F., Chansel D., Brand E., Benetos A., Thomas F., Czekalski S., Ardaillou R., Soubrier F., 1999).
В дальнейшем ряд эпидемиологических исследований, в том числе и с использованием мета-анализа, показал, что какой-либо вариант экспрессии гена ан-гиотензинпревращающего фермента не связан с высоким риском заболеваний сердца и сосудов (Ager-holm-Larsen В., Nordestgaard В.G., Tybjaerg-Hansen A., 2000; Lachurie M.L.:, Azizi M., Guyene T.T., Alhenc-Gelas F., Menard J., 1995; Lindpaintner K., Pfeffer M.A., 1995; Lindpaintner K., Pfeffer M.A., Kreutz R., Stampfer M.J., Grodstein F., LaMotte F., Buring J., Hennekens C.H., 1995; Sharma P., 1998; Staessen J.A., Wang J.G., Ginocchio G., Petrov V., Saavedra A.P., Soubrier F., Vlietinck R., Fa-gardR., 1997).
26 июня 2000 г Президент Клинтон поздравил ученых, завершивших первую в истории идентификацию генома человека. Президент заявил, что реализация проекта позволит определять наследственный риск опасных болезней, надежно предсказывать их течение, производить диагностику заболевания до болезни и осуществлять эффективное лечение на молекулярном уровне. На последующем брифинге доктор Фрэнсис Коллинз (Директор Национального Научно-исследовательского института Генома Человека) заявила: «Я могу предположить, что за 10 лет мы получим возможность определить наличие у любого из Вас специфических генетических особенностей, определяющих наиболее частые болезни человека: диабет, гипертоническую болезнь, ишемическую болезнь сердца и др.». Налицо новая волна энтузиазма, не имеющая достаточных научных оснований (Murray C.J.L., Lopez A.D., 2001 ).
Дело в том, чтоивсе болезни, перечисленные Коллинз, являются полигенными, то есть представляют собой результат экспрессии в фенотипе комплекса генов, которая возникает вследствие определенной аккумуляции в организме последствий влияний факторов внешней среды (условий'болезни, факторов риска).
Доктор Коллинз1 исходила из того, что скоро можно будет выделять сколь угодно сложные генные комбинации, состоящие, из множества генов. Между тем клинико-физиологический подход к изучению полиген-ного заболевания, то есть в частности определение особенностей системного кровообращения и его реактивности при высокой наследственной предрасположенности к гипертонической болезни, других фенотипических признаков (величина показателя личностной тревожности и др.), ассоциированных с высоким уровнем такой предрасположенности, более плодотворен, чем чисто генетические исследования. Дело в том, что генетический анализ для полигенных болезней — это дело
\
архитрудное и в большинстве случаев принципиально невозможное. Тому причинами служат:
1. Значительное число единиц полигенного комплекса, не постоянного по числу генов у разных пациентов.
2. Непредсказуемость связи между определенными группами генов и фенотипом.
3. Взаимодействие генов с факторами внешней среды (образ жизни для больных гипертонической болезнью).
4. Взаимодействия генов друг с другом при своей экспрессии в фенотипе, которые могут повысить или снизить предрасположенность к полигенной болезни. Иными словами, при одном и том же составе генного комплекса, кодирующего предрасположенность к не-менделирующей болезни, остальные элементы генотипа или усиливают или снижают вероятность возникновения заболевания по ходу онтогенеза.
Основная цель определения особенностей генотипа субъекта — это определение на основе идентификации в геноме определенных альтернативных форм гена болезни риска возникновения наследственного заболевания. Это имеет смысл в случае менделирую-щего (моногенного, монофакториального) заболевания, когда мутация аллеля обусловливает моногенную болезнь как дискретный наследственный признак. Однако даже при монофакториальных заболеваниях выявление в геноме мутантного аллеля еще не эквивалентно окончательному диагнозу моногенной болезни. Неполная пенетрантность некоторых генов обусловливает следующее соотношение: присутствие в генотипе мутантного и доминантного патогенного аллеля и отсутствие в фенотипе болезни как дискретного наследственного признака (Wolf U., 1997). Напомним, что пенетрантность — это частота проявления аллеля определенного гена у разных индивидов родственной группы организмов. Показатель используется для оценки степени опасности проявления у потомства наследственного заболевания, имеющегося у родственников внешне здорового человека. Различают полную и неполную пенетрантность. При неполной пенетрантности аллель не проявляется у части особей дискретным наследственным признаком. Если скрин-нинг ДНК является ненадежным способом диагностики менделирующего заболевания, то что говорить о генетических исследованиях как о способе диагностики предрасположенности к полигенной болезни?
С учетом закономерности наследования предрасположенности к заболеванию как непрерывно изменчивого наследственного признака можно постулировать, что генетическое исследование имеет смысл только в том случае, если у гена есть прямая связь с особенностями фенотипа (с болезнью как с фенотипическим признаком). Чем большее число генов содержится в генном комплексе, определяющем предрасположенность к мультифакторальному заболеванию, тем меньше вклад каждого гена в данный элемент фенотипа. Например, в рамках реализации проекта генома человека идентифицировано множество участков хромосом, которые могут содержать около ста генов, в той
или иной мере определяющих уровень давления крови (Levy D., DeStefano A.L., Larson M.G., O’Donnell C.J., Lifton R.P., Gavras G., Cupples L.A., Myers R.H., 2000). Примерно то же самое можно сказать и об ишемической болезни сердца. Около шестидесяти областей определяют предрасположенность к гиперлипидемиям и ожирению. Известно, что полиморфизм генов весьма значителен, и составляется сотнями гаметических мутаций. Поэтому вариантов генотипа, определяющих предрасположенность к неменделирующему заболеванию, может быть во много раз больше числа генов полигенного комплекса.
Все это определяет принципиальную невозможность связать вероятность полигенного заболевания по ходу онтогенеза у определенного субъекта с действиями определенного гена (группы генов). Принципиальная невозможность достижения такой цели генетических исследований определяется еще и тем, что экспрессия определенного гена или группы генов в виде фенотипического признака болезни по ходу онтогенеза определяется аккумуляцией в организме последствий действий экзогенных факторов (факторов риска), а также межгенными взаимодействиями в рамках всего генома.
При изучении такой моногенной болезни как гипертрофическая кардиомиопатия было наглядно продемонстрировано такое свойство генов, как физиологическая конвергенция (Doevendan P.A., 2000; Bonne G., Carrier L., Richard P., Hainque B., Schwartz K., 1998; Elliott K., Watkins H., Redwood C.S., 2000; Vamashita H., Tyska M.J., Warshaw D.M., Lowey S., Trybus K.M., 2000; Redwood C., Lohmann K., Bing W., Esposito G.M., Elliott K., Abdulrazzak H., Knott A., Purcell I., Marston S., Watkins H., 2000). Экспрессия в геноме таких элементов фенотипа, как определенные дисфункции и патология может проистекать из различных элементов генетического материала. Разные мутации разных генов на уровне всего фенотипа могут вызывать определенные фенотипические признаки в виде одних и тех же дисфункций и заболеваний. Явление физиологической конвергенции может быть причиной ошибок генетических исследований в целях выявления высокого уровня наследственной предрасположенности к определенной болезни или генетической диагностики заболеваний (Myriad Genetics Inc., 2000).
Генный плейотропизм (способность генов и генных комплексов экспрессировать различные фенотипические признаки), а также такое свойство генов, как физиологическая конвергенция, — все это обусловливает разнородность составляющих генотипа, вместе ответственных за фенотипический признак первичной артериальной гипертензии. Известно, что эсссенциальную артериальную гипертензию как фенотипический признак можно связать с генами, находящимися в двадцати различных областях хромосом (HsuehW. С., Mitchell B.D., Schneider J.L., Wagner M.J., Bell C.J., Nanthakumar E., Shuldiner A.R., 2000; Krushkal J., Ferrell R., Mockrin S.C., Turner S.T., Sing C.F. Boerwinkle E., 1999; Perola M., Kainulainen K., Pajukanta P., Terwilliger J.D., Hiekkalin-na T., Ellonen P., Kaprio J., KoskenvuoM., Kontula K.
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
Peltonen L., 2000; Rice T., Rankinen T., Province M.A., ChagnonY.C., Perusse L., Borecki I.B., Bouchard C., Rao D.C.-, 2000; Sharma P., Fatibene J., Ferraro F., Jia H.Y, MonteithS., Brown C., Clayton D., O’Shaughnessy K., Brown M.J., 2000; Xu X.P., Rogus J.J., Terwedow H.A., Yang J ; H., Wang Z.X., Chen C.Z., Niu Т.Н., Wang B.Y., Xu H.Q., Weiss S., Schork N.J., .Fang Z.A., 1999; Zhu D.L., Wang H.Y., Xiong M.M., He X., Chu S.L., Jin L., Wang G.L., YuanW.T., ZhaoG.S., Boerwinkle E., HuangW., 2000).
На основании исследовательской работы с литературой можно сделать вывод, что концепция гипертонической болезни как совокупности моногенных заболеваний оказалась несостоятельной. Все это заставило считать первичную артериальную гипертензию комплексным наследственным признаком, который скорее является результатом взаимодействия генотипа с внешней средой, а не результатом экспрессии одного или нескольких генов.
ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ КАК КОМПЛЕКСНЫЙ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ПРИЗНАК В ЭВОЛЮЦИОННОМ И АНТРОПОЛОГИЧЕСКОМ АСПЕКТАХ
Понятие естественного отбора проистекает из наблюдения Дарвина, что представители определенной популяции со свободным и случайным скрещиванием обладают разными фенотипическими признаками, передаваемыми по наследству. В соответствии с теорией Дарвина в популяции закрепляются только те фенотипические признаки, которые обеспечивают высокие способность к продолжению рода и приспособительный потенциал. Теперь ясно, что передача по наследству генов и генотипов, обеспечивающих высокие способность к адаптации и размножению, происходит посредством взаимодействий генов и генотипов со специфическими факторами внешней среды. В результате взаимодействий формируются фенотипы с наибольшими адаптивным и репродуктивным! потенциалами. Можно считать, что в популяции закрепляются фенотипы, которые представляют собой продукт экспрессии специфичных генотипов под влияниями определенных факторов внешней среды. Эволюцию представляется возможным рассматривать как изменения по ходу времени частоты определенных генов и генотипов в популяции (Klein R.G., 1999; Trevathan W.R., Smith Е.О., McKenna J.J., 1999). Выделяют четыре главных фактора роста частоты определенных генов в популяции. Наиболее значимым является естественный отбор; остальные три — это мутации, сдвиг и дрейф генов (Endler J.A., May R.М., 1986). Для реализации естественного отбора необходимо, чтобы детерминированный во многом генетически и передаваемый по наследству фенотип был MHliieHilO действия определенных и специфических для экспрессии данного фенотипа факторов внешней среды.
Несмотря на то, что уровень артериального давления определяется влияниями внешней (социальной и др.) среды, его величины детерминируются и наследственным фактором (Sing С., Boerwinkle Е., Turner S., 1986; CamussiA., BianchiG., 1988). От 20 до 30% вариабельности уровня систолического артериального давления среди представителей основной популяции определяется действием наследственных полигенных причин (Annest J., Sing С., Biron P., Mongeau J.G., 1979; CamussiA., Bianchi G., 1988; Molí P.P., Harburg E., Burns T.L., SchorkM.A., Ozgoren F., 1983; Morton N.E., Gulbrandsen C.L., Rao D.C., Rhoads G.G., Kagan A., 1980; Perusse L., Rice T., Bouchard C., VoglerG.P, RaoD.C., 1989). Признается, что наследственные полигенные влияния определяют наиболее часто встречаемые у индивидуума в течение суток величины артериального давления (Robertson J.I.S.,
1992). Поэтому у родственников пробанда с гипертонической болезнью величины АД находятся примерно на одном и том же уровне и выше, чем у других представителей основной популяции. Если один из сиблингов страдает от гипертонической болезни, то риск данного заболевания у него в 3,5 раза выше, чем у других представителей основной популяции (Weiss К.М., 1993).
Гипертоническая болезнь наследуется как полиген-ное заболевание. Как неменделирующее заболевание эссенциальная артериальная гипертензия связана с полиморфизмом множества генов (предсердного на-трийуретического пептида, эндотелинов, ренина и др.) в пределах рас, этносов и полов (Crews D.E., Williams S.R., 1999; Hamet P., PausovaZ., Adarichev V., Adaricheva К., Tremblay J., 1998).
В эволюционном отношении первичная артериальная гипертензия не является элементом фенотипа, закрепившимся в результате естественного отбора, так как повышает риск осложнений беременности и родов (Alexopoulos E., Bili H., Tampakoudis P., Economidou D. Sakellariou G., Manialenakis S., Papadimitriou М., 1996 AndrewsW.W., CoxS.M., Sherman M.L., Leveno K.J., 1992 DieckmanWJ., 1953; Dunlop J.C.H., 1966; Cibils L.A., 1974 MacGillivray I., 1961; GruenwaldP., 1966; Hansen J.P., 1986 Railton A., Allen D.G., 1987). Закрепление в популяции человека разумного фенотипического признака гипертонической болезни не является результатом действия механизма естественного отбора, ибо снижает способность к продолжению рода.
В этой связи мы, вправе задать вопрос, если гипертоническая болезнь как фенотипический признак не отвечает целям естественного отбора, то почему же предрасположенность к данному заболеванию экпрес-сируется генотипом любого из представителей homo sapiens?
Персистирование в фенотипе представителей современной популяции человека разумного его элементов, снижающих приспособляемость и способность к продолжению рода, обусловливается;
• изменениями внешней среды;
• плейотропизмом генов;
• направленной селекцией.
Генотипы человека разумного, которые в нынешних условиях его обитания связаны с наиболее частыми
болезнями и относительно низкой способностью продолжения рода, на более ранних этапах истории человечества под действием другой внешней среды давали фенотипы с максимальной приспособительной и репродуктивной способностью (Smith J.М., 1998).
Нынешний преобладающий генотип популяции человека давал возможность охотникам и собирателям в саваннах Плейстоцена обладать под действием его внешней среды максимально выраженным приспособительным и репродуктивным потенциалом. В условиях постиндустриального общества данный комплекс генов экспрессирует ряд заболеваний как фенотипических признаков: миопию, неинсулинзависимый сахарный диабет, гипертоническую болезнь, атеросклероз, бронхиальную астму и др. Внешняя среда не содержит стимулов нормальной и высокой резистентности, то есть не обусловливает экзогенного голодания, инвазий паразитов, бактерий и др. Гипертоническая болезнь относится к заболеваниям цивилизации, которые представляют собой следствия резких изменений среды обитания, происходящих за короткие с точки зрения эволюционной теории сроки.
Наследственная основа таких заболеваний как первичная артериальная гипертензия, ожирение, миопия, неинсулинзависимый сахарный диабет, атеросклероз не оказывает своего отрицательного биологического действия на популяцию человека разумного, пока не изменятся условия среды ее обитания. Например, генетически детерминированная склонность избыточно употреблять в пищу сладкое не имеет значительных патологических последствий, если пищевой сахар не доступен, а образ жизни характеризуется интенсивными физическими нагрузками. Наследственное свойство реагировать по ходу онтогенеза артериальной гипертензией на диету с добавлением поваренной соли, не проявлялось устойчивым подъемом артериального давления, когда охотники и собиратели нерегулярно потребляли несоленую пищу. Свойство организма задерживать натрий во внутренней среде может иметь положительное приспособительное значение при исключительно бессолевой диете охотников палеолита. Предположительно большая частота гипертонической болезни у афроамериканцев связана с тем, что в их популяции на исторической родине закрепились генотипы, определяющие усиленную способность задерживать в организме натрий. В условиях жаркого климата, при обильном потоотделении и диете с низким содержанием соли такая черта фенотипа имела положительное приспособительное значение. При жизни в менее жарком климате и диете с определенным содержанием поваренной соли повышенная способность такого рода способность ведет к артериальной гипертензии (HenryJ.-P., 1988).
Известно много фактов! подтверждающих связь гипертонической болезни как фенотипического признака с образом жизни (стимулы отрицательного психоэмоционального стресса, диета и др.) в современном западном постиндустриальном обществе. При этом во многих странах Востока частота данного заболевания является низкой при отсутствии связи заболевания с определен-
ным периодом онтогенеза. Поэтому условия внешней среды в современном урбанизированном постиндустриальном обществе следует рассматривать как экзогенные факторы, которые, действуя на преобладающие в популяции человека разумного генотипы, выступают в роли специфических экзогенных индукторов гипертонической болезни (Fuentes R., Ilmaniemi N., Laurikainen E., Tuomi-lehto J., Nissinen A., 2000).
Уровень артериального давления в условиях покоя нельзя считать результатом естественного отбора данного фенотипического признака. Приспособительный потенциал повышался не высоким уровнем артериального давления в условиях покоя, а способностью организма реагировать увеличением минутного объема кровообращения (МОК) при необходимости резко усилить мышечную деятельность, перейти из состояния сна в состояние бодрствования и др. Не исключено, что данная способность кодировалась генным комплексом отличным отчасти генома, определяющей способность резко повышать минутный объем кровообращения (James G.D., Baker Р.Т., 1990).
В данном контексте становится ясным, что мутации определенных генов труднее связать с фенотипическим признаком гипертонической болезни, чем соответствующие изменения влияний внешней среды. Некоторые мутации предотвращают экспрессию фенотипического признака гипертонической болезни при мутациях других генов, повышающих предрасположенность к первичной артериальной гипертензии. Например, мутации генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, усиливающие действие звеньев патогенеза артериальной гипертензии, не вызывают гипертонической болезни при одновременной мутации гена базолатеральной Na*, Ю-АТФазы (Corvol Р., Persu A., Gimenez-Roquep-lo А.Р., JeunemaitreX., 1999).
Закрепление в популяции человека фенотипических признаков (гипертонической болезни, тенденции ожирения и др.), снижающих приспособительный потенциал индивидуумов, можно объяснить в рамках копцепции плейотропизма генов и генотипов. Свойство плейотропизма — это способность гена или генного комплекса экспрессировать более одного фенотипа при степени экспрессии, варьирующей от ткани к ткани. Варьирование такого рода может обусловливать прямо противоположные фенотипические признаки органов и тканей. Обладая свойством плейотропизма, ген или группа генов экспрессируют предрасположенность к различным болезням и патологическим состояниям. Влияния внешней среды на организм меняют экспрессию плейотропных генных комплексов и генотипов, что может служить причиной высокого уровня предрасположенности к мультифак-ториальной болезни. Посредством естественного отбора через действия определенных факторов внешней среды в популяции растет частота определенных генотипов, обладающих свойством плейотропизма. Их плейотропизм может состоять не только в способности к экспрессии ряда фенотипических признаков, обладающих положительным приспособительным значением. Плейотропизм может заключаться и в спо-
НАУЧНЬЇ^ОБЗОРЬ^^^Ї
собности экспрессировать фенотипический признак полигенной болезни или высокой к ней предрасположенности. Например, по ходу эволюции в условиях частого экзогенного голодания посредством механизмов естественного отбора в популяции возросла частота генотипов, определяющих усиленную способность аккумулировать в организме резервы экзогенной энергии в виде триглицеридов жировой ткани. В нынешних условиях социальной среды и при диете с относительно повышенным содержанием углеводов, липидов и поваренной соли в силу свойства плейот-ропизма данный генотип проявляет себя первичной артериальной гипертензией, ожирением и другими болезнями (высокой к ним предрасположенностью) (Henry J.-P., 1988; Waldron I., Nowotarski M., Freimer M., Henry J.P., Post N., Witten C.,. 1982).
При естественном отборе действует иерархия фенотипических признаков, частота которых возрастает в популяции по ходу эволюции. Иными словами, естественный отбор происходит в соответствии с принципом направленной селекции. Не исключено, что по ходу эволюции в соответствии с принципом направленной селекции в основной популяции снижалась частота генов, определяющих тенденцию артериальной гипотензии (фенотипический признак, имеющий меньшее приспособительное значение). Тем самым из-под наследственной антисистемы первичной артериальной гипотензии вымывалась ее полигенная основа, что способствовало большей частоте в основной популяции гипертонической болезни как фенотипического признака (Davisson R.L., Kim H.S., Krege J.H., Lager D.J., Smithies O., Sigmund C.D., 1997).
Первичную артериальную гипертензию можно считать мультифакториальным заболеванием, которое представляет собой результат аккумуляции в организме последствий действий определенных факторов внешней среды при полигенно детерминируемой наследственной предрасположенности к заболеванию. Иными словами, предрасположенность к гипертонической болезни наследуется как непрерывно изменчивый в пределах основной популяции наследственный признак, который проявляется первичной артериальной гипертензией под действием специфических влияний внешней среды. Иногда наследственные причины болезни трудно отличить от экзогенных. Например, семейный характер артериальной гипертензии может определяться диетой, обычной для определенной семьи пробандов с гипертонической болезнью. В таком случае трудно выделить ведущий фактор риска эссен-циальной артериальной гипертензии (James G.D., Baker Р.|т, 1990).
Первичная артериальная гипертензия — это неспособность ряда компенсаторных механизмов удерживать артериальное давление в оптимальных пределах (Jaynes G.D., Baker Р.Т., 1990). В зависимости от того, в какой степени данная неспособность определяется ¡наследственным фактором, фенотипический признак первичной артериальной гипертензии закрепляется в ряду поколений. При этом в разных семьях с семейной болезнью первичной артериальной ги-
пертензии природа наследственной основы заболевания может быть различной. Это в полной мере относится и к изолированным в силу действия различных причин субпопуляциям человека разумного. Иными словами, в разных субпопуляциях фенотипический признак гипертонической болезни может быть результатом экспрессии разных и специфических для субпопуляций генотипов. Так, например, связь заболевания с полиморфизмом генов ангиотензинпревращаю-щего фермента и ангиотензиногена выявлена только для определенных субпопуляций (жители Японии и др.) (Ка1о N.. Эид1уата Т., Мог'^а Н., КипЬага Н., Уатоп У., УагаМ У, 1999).
Итак, на основании результатов исследовательской работы с литературой можно считать, что гипертоническая болезнь не является наследственным заболеванием в строгом смысле этого слова. Это скорее результат экспрессии генотипа человека разумного под влиянием среды его обитания, характерной для современного урбанизированного постиндустриального общества. При этом у каждого из представителей популяции есть предрасположенность к заболеванию, которая в соответствии с закономерностями наследования непрерывно изменчивых признаков у большинства из них находится примерно на одном уровне. Предрасположенность трансформируется в фенотипический признак явного заболевания по мере накопления в организме последствий влияний факторов внешней среды, которые можно определить как условия’возникновения болезни или факторы ее риска. При.усилении действий факторов или учащении влияний условий болезни фенотипический признак заболевания появляется быстрее. Не секрет, что настоящий этап исторического развития связан с усилением и большей частотой действия на представителей мужской трудоспособной части населения факторов риска гипертонической болезни (отрицательный психоэмоциональный стресс в силу действия его социальных причин, курение и спиртное, снижение качества воды и др.). Это может ускорить более раннее появление гипертонической болезни по ходу онтогенеза, а также возникновение патологических взаимоотношений между функциональными системами, характерных для первичной артериальной гипертензии еще на донозологическом этапе заболевания.
СИСТЕМНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ НА ДОНОЗОЛОГИЧЕСКОМ ЭТАПЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ (СВЯЗЬ ВЫСОКОГО НОРМАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕДЕЛАХ С РИСКОМ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ)
Морфопатогенез эссенциальной артериальной гипертензии (гипертоническая бо'лезнь, первичная артериальная гипертензия) составляется следующими основными звеньями (Brown М.G., 1996):
1. Гипертрофия левого желудочка и патологическое изменение пространственных отношений его саркоме-ров (ремоделирование).
2. Утолщение стенок артерий вследствие гипертрофии их мышечного слоя.
3. Фиксированный рост сопротивления резистивных сосудов, обусловленный гипертрофией гладкомышечных элементов сосудистой стенки.
4. Снижение количества и удлинение небольших артерий и артериол.
Некоторые из данных изменений составляют патогенез мягкой артериальной гипертензии, а другие являются следствием компенсаторно-патологических изменений сердца и сосудов, связанных с превалированием вазоконстрикторных влияний и длительным аномальным возрастанием постнагрузки сердца. Риск инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, ретинопатии и хронической почечной недостаточности выше при длительном патологическом возрастании артериального давления, чем у субъектов без устойчивой артериальной гипертензии (Шальнова С.А., Деев А.Д., ВихиреваО.В. и соавт., 2001; Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б., 2002; Syt-kowskiP.A., D’Agostino R.В., Belanger A.J., KannelW.B., 1996). При этом определена схема «сердечно-сосудистого континуума», то есть ряда причинно-следственных отношений, вызываемого действием факторов риска при наследственной предрасположенности к первичной артериальной гипертензии на донозологи-ческом этапе заболевания и вызывающего гипертоническую болезнь в более поздние периоды онтогенеза (Маколкин. В.И., 2002).
Этот ряд может быть прерван на любом этапе развертывания цепи причин и следствий инфарктом миокарда, мозговым инсультом, внезапной сердечной смертью (коронарогенной или аритмической). Движение расстройств функций сердца и сосудов во времени и в пределах «континуума» запускается и определяется нарушениями системной регуляции. В результате патологических сдвигов системной регуляции нарушается баланс действий прессорных факторов (катехоламины, ренин-ангиотензин-альдостероновый механизм, вазоп-рессин, эндотелины,аргинин-вазопрессин, провоспа-лительные цитокины, ингибитор активатора плазминоге-на, эндогенный уабаин) и депрессорных факторов (на-трийуретические пептиды,, простациклин, брадикинин, тканевой активатор плазминогена, окись азота) на всех уровнях структурно-функциональной организации. При этом дефицит действий местных регуляторных систем, снижающих артериальное давление, может иметь определяющее значение (Brashers V.L., Haak S.W., Richardson S.J., 1998).
Можно считать, что причинно-следственный ряд изменений структуры и функции сосудов при гипертонической болезни вызывается на ее донозологическом этапе и наследуется как непрерывно изменчивый наследственный признак. При этом о предрасположенности к гипертонической болезни и ишемической болезни сердца свидетельствуют определенные фенотипические маркеры (Евдокимов В.В., 2000).
Движение расстройств функций сердца и сосудов во времени и в пределах «континуума» запускается и определяется нарушениями системной регуляции. В результате патологических сдвигов системной регуляции нарушается баланс действий прессорных факторов (катехоламины, ренин-ангиотензин-альдостероновый механизм, вазопрессин, эндотелины, аргинин-вазоп-рессин, провоспалительные цитокины, ингибитор активатора плазминогена, эндогенный уабаин) и депрессорных факторов (натрийуретические пептиды, простациклин, брадикинин, тканевой активатор плазминогена, окись азота) на всех уровнях структурно-функциональной организации. При этом дефицит действий местных регуляторных систем, снижающих артериальное давление, может иметь определяющее значение (BohrD.F., Dominiczah A.F., Webb R.C., 1991).
Итак, можно считать, что, начиная с донозологичес-кого этапа гипертонической болезни, действуют две тенденции ее патогенеза, то есть патологических роста сократимости и гипертрофии левого желудочка и недостатка вазодилатирующих влияний как причины патологического возрастания общего периферического сосудистого сопротивления (Автандилов А.Г., 1997; 1999). Ускоренное развитие гипертонической болезни у представителей наиболее трудоспособной части мужского населения Российской Федерации (Бойцов С.А., Карпенко М.А., 2000) заставляет заподозрить выраженное действие данных тенденций на донозологическом этапе болезни.
Высокий риск гипертонической болезни при высоком нормальном давлении, а также ассоциация данного состояния (систолическое артериальное давление выше 125 мм рт. ст. и ниже 140 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление выше 80 мм рт. ст. и ниже 90 мм рт. ст.) с родственной связью с пробандами больными гипертонической болезнью (Leitschuh М., Cupples L.A., KannelW., Gagnon D., Chobanian A., 1991) заставило нас заподозрить высокое нормальное давление и другую специфику системного кровообращения у практически здоровых субъектов с семейным характером риска гипертонической болезни.
Специфику реактивности системного кровообращения при высоком нормальном давлении и семейном характере риска гипертонической болезни составляют (Jackson A.S., Squires W.G., Grimes G., 1983; Wilson M.F., Sung В.H., PincombG.A., LovalloW.R., 1990);
1. Избыточная симпатическая стимуляция сердца и сосудов. ■
2. Одновременный рост общего периферического сосудистого сопротивления и минутного объема кровообращения в ответ на действие стимулов эргометрических проб как причина патологического роста среднего артериального давления во время нагрузки (физиологическая реакция состоит в росте минутного объема кровообращения, усиленном снижением общего периферического сосудистого сопротивления и умеренном возрастании артериального давления).
3. Снижение вариабельности сердечного ритма как признак усиления влияний автономной нервной системы на сердечную деятельность.
При этом до сих пор при семейном характере риска первичной артериальной гипертензии не идентифицированными остаются взаимоотношения величин параметров системного кровообращения в условиях относительного покоя и при действии стимулов неэргометрических проб.
Литература
1. Автандилов А. Г. Артериальная гипертензия у подростков мужского пола. — М.: РМАПО, 1997. — 285 с.
2. Автандилов А.Г. Артериальная гипертензия у подростков: проблемы диагностики и профилактики //
Тр. 1-гомежд. научн. форума «Кардиология-99».
28-31 янв. 1999 г. -М.: ЗАО «МОРАК ЭКСПО», 1999. -С. 250-258.
3. Бойцов С.А., Карпенко М.А. Нерешенные проблемы артериальной гипертензии // Артер. гипертенз. —
2000. - Т. 6, № 1. - С. 16-19.
4. Евдокимов В. В. Прогнозирование риска развития эссенциальной артериальной гипертензии среди работников локомотивных бригад: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Челябинск, 2000. — 24 с.
5. Маколкин В. И. Артериальная гипертензия — фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. —
2002. - Т. 10, № 19. - С. 1-4.
6. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. —
2001. -№2,- С. 3-7.
7. Шальнова С.А., ДеевА.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — № 1. — С. 10-15.
8. Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen
А. АСЕ gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites // 26.
Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20. —
P. 484-492.
9. Agerholm-Larsen, B., Nordestgaard B.G., Steffensen R., 27.
Sorensen T.I., Jensen G., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism: ischemic heart disease and longevity in
10,150 individuals. A case-referent and retrospective cohort study based on the Copenhagen City Heart Study// Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 2358-2367. 28.
10. Alexopoulos E., BHi H., Tampakoudis P., Economidou D.
etal. Outcome of pregnancy in women with glomerular 29.
diseases//Ren. Fail. - 1996. - Vol. 18. - P. 121-129.
11. Alvarez R., Alvarez V., Lahoz C.H., Martinez C. et al.
Angiotensin-converting enzyme and endothelial nitric oxide 30.
synthase DNA polymorphisms and late onset Alzheimer's disease//J. Neurol Neurosurg Psychiatry. — 1999. — 31,
Vol. 67. - P. 733-736.
12. Anderson C. Genome project goes commercial//
Science. - 1993. - Vol. 259. - P. 300-302.
13. Andrews W.W., Cox S.М., Sherman M.L., LevenoK.J. 32.
Maternal and perinatal effects of hypertension at term//
J. Reprod. Med. - 1992. - Vol. 37. -P. 73-76.
14. Annest J., Sing C., Biron P., Mongeau J.G. Familial 33.
aggregation of blood pressure and weight in adoptive
families, II: estimation of the relative contributions of genetic and common environmental factors to blood pressure correlations between family members//Am. J. 34.
Epidemiol. - 1979. - Vol. 110. - P. 492-503.
15. Arinami T. Li L., Mitsushio H., Itokawa М., Hamaguchi H.,
Toru M. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is associated with both brain substance P contents and affective disorders // Biol. Psychiatry. - 1996. - Vol. 40. - P. 1122-1127.
16. Badenhop R.F., WangX.L., Wilcken D.E. Association between an angiotensinogen microsatellite marker in children and coronary events in their grandparents// Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 2092-2096.
17. Benessiano J., Crestani S., Mestari F., Klouche W.,
Neukirch F., Hacein-Bey S., Durand G., AubierM. High frequency of a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in asthma// J. Allergy Clin. Immuno. — 1997. — Vol. 99. — P. 53-57.
18. Bonne G., Carrier L, Richard P., Hainque S., Schwartz K. Familial hypertrophic cardiomyopathy. From mutations to functional defects // Circ. Res. — 1998. — Vol. 83. —
P. 580-593.
19. Bohr D. F., Dominiczah A.F., Webb R. C. Pathophysiology of the vasculature in hypertension // Hypertension. —
1991. - Vol. 18.-P. 69-75.
20. Brashers V.L., Haak S.W., Richardson S.J. Alterations
of cardiovascular functions // McCance K.L., Huether S.E. (editors). Pathophysiology. The byologic basis for disease in adults and children. The third edition. — St Louis: Mosby, 1998. - P. 1024-1092.
21. Brown M. G. The causes of arterial hyperetension //
Brit. J. Pharmacol'. - 1996. - Vol. 42.-P. 21- 27.
22. Cambien F., Poirier O., LecerfL., Evans A. etal. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. - 1992. - Vol. 359. - P. 641-644.
23. CamussiA., Bianchi G. Genetics of essential hypertension: from the unimodal-biomodal controversy to molecular technology // Hypertension. — 1988. —
Vol. 12. - P. 620-628.
24. Cibils LA. The placenta and newborn infant in hypertensive conditions //Am. J. Obstet. Gynecol. — 1974. — P. 118.
25. Corvol P., PersuA., Gimenez-Roqueplo A.P., Jeunemaitre X. Seven lessons from two candidate genes in human essential hypertension: angiotensinogen and epithelial sodium channel // Hypertension. — 1999. — Vol. 33. —
P. 1324-1331.
Crews D.E., Williams S.R. Molecular aspects of blood pressure regulation // Hum Biol. — 1999. — Vol. 71: —
P. 475-503.
Davisson R.L., KimH.S., KregeJ.H., LagerD.J. etal. Complementation of reduced survival, hypotension, and renal abnormalities in angiotensinogen-deficient mice by the human renin and human angiotensinogen genes//
J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. - P. 1258-1264. Dieckman WJ. Essential hypertension and pregnancy// Surg. Clin. North.-Am. - 1953. - Vol. 33. - P. 27. Doevendan P.A. Hypertrophic cardiomyopathy: do we have the algorithm for life and death?//Circulation. —2000. — Vol. 101.-P. 1224-1226.
Dunlop J. С. H. Chronic hypertension and perinatal mortality // Proc. R. Soc. Med. - 1966. - Vol. 59. - P. 838.
Elliott K.t Watkins H., Redwood C. S. Altered regulatory properties of human cardiac troponin I mutants that cause hypertrophic cardiomyopathy//
J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 22069-22074. EndlerJ.A., MayR.M. (editors). Natural Selection in the Wild//Princeton: Princeton University Press. — 1986. —
P. 3-26.
FuentesR., Ilmaniemi N., LaurikainenE., TuomilehtoJ., Nissinen A. Hypertension in developing economies: a review of population-based studies carried out from 1980to 1998//J. Hypertens. -2000. - Vol. 18. -P. 521-529.
Fujisawa Т., IkegamiH., Kawaguchi Y., Hamada Y. etal. Meta-analysis of association of insertion/deletion
polymorphism of angiotensin ¡-converting enzyme gene with diabetic nephropathy and retinopathy //
Diabetologia. - 1998. - Vol. 41.- P. 47-53. 53.
35. Gruenwald P. Growth and human fetus, II: abnormal growth in twins and infants of mothers with diabetes, hypertension or isoimmunization // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1966. —
Vol. 94. - P. 1120.
36. Hamet P., Pausova Z., Adarichev V., Adaricheva K., 54. Tremblay J. Hypertension ': genes and environment //
J. Hypertens. - 1998, - Vol. 16. - P. 397-418.
37. Hansen J. P. Older maternal age and pregnancy outcome: a review of the literature // Obstet. Gynecol. Surv. —
1986. - Vol. 41.- P. 726-742. 55.
38. Harrap S.B., Davidson H. R., Connor J. M., Soubrier F.
et at. The angiotensin I converting enzyme gene and predisposition to high blood pressure // Hypertension. — 56.
1993. - Vol. 21,- P. 455-460.
39. Hilbert P., Lindpaintner K., Beckmann J. S., Serikawa T. etal. Chromosomal mapping of two genetic loci associated with blood-pressure regulation in hereditary hypertensive rats//
Nature. - 1991. - Vol. 353. - P. 521-529. 57.
40. Hsueh W.C., Mitchell B.D., Schneider J.L., Wagner M.J. et al. OTL influencing blood pressure maps to the region of PPH1 on chromosome 2q31-34 in Old Order Amish // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 2810-2816.
41. Jackson A.S., Squires W.G., Grimes G. Prediction 58.
of future resting hypertension from exercise blood pressure // Cardiac Rehab. - 1983. - Vol. 3. - P. 263-268.
42. Jacob H. J., Lindpaintner K., Lincoln S. E., Kusumi K. et al.
Genetic mapping of a gene causing hypertension in the 59.
stroke-prone spontaneously hypertensive rat //Cell. —
1991. - Vol. 67. - P. 213-224.
43. James G.D., Baker P. T. Human population biology and
hypertension: evolutionary and ecological aspects of blood 60.
pressure //Hypertension. — 1990. — P. 137-145.
44. Jeunemaitre X., Soubrier F., KotelevtsevY. V., Litton R.P. etal. Molecular basis of human hypertension: role
ofangiotensinogen//Cell. — 1992. — Vol. 71, —P. 169-80. 61.
45. Kato N., Sugiyama T., Morita H., Kurihara H. etal.
Angiotensinogen gene and essential hypertension in the Japanese: extensive association study and meta-analysis
on six reported studies //J. Hypertens. — 1999. — 62.
Vol. 17.- P. 757-763.
46. Katsuya T., Koike G., Yee T.W., Sharpe N. etal. Association 63.
of the angiotensinogen gene T235 variant with increased
risk of coronary heart disease//Lancet. — 1995. — 64.
Vol. 345.-P. 1600-1603.
47. Klein R. G. The Human Career: Human Biological and Cultural Origins. — Chicago // University of Chicago
Press. - 1999. - P. 231. 65.
48. Krushkal J., Ferrell R., Mockrin S.C., Turner S.T. etal. Genome-wide linkage analyses of systolic blood pressure using highly discordant siblings // Circulation. — 1999. —
Vol. 99. -P. 1407-1410. 66.
49. Lachurie M.L., AziziM., Guyene T.T., Alhenc-Gelas F. etal. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating renin-angiotensin-aldosterone
system or blood pressure in normotensive subjects // 67.
Circulation. - 1995. - Vol. 91.-P. 2933-2942.
50. Leitschuh M., Cupples L.A., Kannel W., Gagnon D.,
Chobanian A. High-normal blood pressure progression
to hypertension in the Framingham Heart Study // 68.
Hypertension. — 1991. — Vol. 17. — P. 22-27.
51. LevyD., DeStefano A.L., Larson M.G., O’Donnell C.J. etal. Evidence of a gene influencing blood pressure
on chromosome 17. Genome scan linkage results
for longitudinal blood pressure phenotypes in subjects 69.
from the Framingham Heart Study// Hypertension. —
2000. - Vol. 36. - P. 477-483.
52. Lindpaintner K., PfefferM. A. Molecular genetics crying 70.
wolf? The case of the angiotensin-converting enzyme gene
and cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. —
1995. - Vol. 25. - P. 1632-1633.
LindpaintnerK., Lee M., Larson M.G., Rao V.S. etal. Absence of association or genetic linkage between the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular mass//N. Engl. J. Med:— 1996. — Vol. 334. —
P. 1023-1028.
LindpaintnerK, PfefferM.A., KreutzR., StampferM.J. et al. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease // N. Engl. J. Med. — 1995. —
Vol. 332.-P. 706-711.
MacGillivray I. Hypertension in pregnancy and its consequences // J. Obstet. Gynecol. Br. Commonw. —
1961. - Vol. 68. - P. 712.
Marre M., BernadetP., Gallois Y., SavagnerF. etal. Relationships between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications // Diabetes. — 1994. — Vol. 43. —
P. 384-388.
Mitarai T., Kawamura T., Kitajima T., Miyazaki Y. etal. Role of the deletion of polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene in the progression and therapeutic responsiveness oflgA nephropathy //J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 96. - P. 2162-2169.
Moll P.P., Harburg E., Burns T.L., Schork M.A., Ozgoren F. Heredity, stress and blood pressure, a family set approach: the Detroit project revisited // J. Chronic. Dis. — 1983. — Vol. 36.-P. 317-328.
MontgomeryH., Clarkson P., BarnardM., BeliJ. etal. Angiotensin-converting-enzyme gene insertion/deletion polymorphism and response to physical training//
Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 541-545.
Morton N.E., Gulbrandsen C.L., Rao D.C., Rhoads G.G., Kagan A. Determinants of blood pressure in Japanese-American families//Hum. Genet. — 1980. — Vol. 53. —
P. 261-266.
MurpheyL.J., Gainer J.V., Vaughan D.E., Brown N.J. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism modulates the human in vivo metabolism ofbra-dykinin//Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 829-832. Murray C.J.L., Lopez A. D. Global burden of disease [Online]. World Health Organization. — 2001, Feb 2.
Myriad Genetics Inc. CardiaRisk Summary [Online]. — Copyright 2000.
O'Dell S.D., Humphries S.E., Dayl.N. Rapid methods for population-scale analysis for gene polymorphisms: the ACE gene as an example // Br. Heart J. — 1995. —
Vol. 73.- P. 368-371.
PaillardF., ChanselD., BrandE., Benetos A. etal: Genotype-phenotype relationships for the renin-angiotensin-aldosterone system in a normal population // Hypertension. — 1999. — Vol. 34. — P. 423-439.
Perola M., Kainuiainen K., Pajukanta P., TerwiUigerJ.D. etal. Genome-wide scan of predisposing loci for increased diastolic blood pressure in Finnish siblings//J. Hypertens. — 2000. - Vol. 18.-P. 1579-1585.
PhilippC.S., DilleyA., SaidiP., EvattB. etal. Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene as a thrombophilic risk factor after hip arthroplasty // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol. 80. - P. 869-873. Pullmann R Jr., Lukac J., Skerenova M., Rovensky J. etal. Association between systemic lupus erythematosus and insertion/deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene //Clin. Exp. Rheumatol. —
1999. - Vol. 17.-P. 593-596.
Raiiton A., Allen D.G. Management and outcome of pregnancy complicated by severe pre-eclampsia of early onset//S. Afr. Med. J. - 1987. - Vol. 72. - P. 608-610. Rankinen T., PerusseL., Gagnon J., Chagnon Y.C. etal. Angiotensin-converting enzyme ID polymorphism and
fitness phenotype in the HERITAGE Family Study // J. AppI Physiol. - 2000. - Vol. 88. - P. 1029-1035.
71. Rapp J.P., Wang S.M., Dene H.A. Genetic polymorphism in the renin gene of Dahl rat cosegregates with blood pressure // Science. — 1989. — Vol. 243. —
P. 542-544.
72. Redwood C., Lohmann K., Bing W., Esposito G.M. et al. Investigation of a truncated cardiac troponin T that causes familial hypertrophic cardiomyopathy: Ca(2+) regulatory properties of reconstituted thin filaments depend on the ratio of mutant to wild-type protein //Circ. Res:— 2000. — Vol. 86.-P. 1146-1152.
73. Rice T., Rankinen T., Province M.A., Chagnon Y.C. etal. Genome-wide linkage analysis of systolic and diastolic blood pressure. The Quebec family study//Circulation. —
2000. - Vol. 102. - P. 1956-1963.
74. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F. et al.
An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin l-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels//J: Clin. Invest. — 1990. —
Vol.,86. -P. 1343-1346.
75. Robertson J.I.S. (editor). Handbook of Hypertension. — New York: Elsevier Science, 1992.—P. 1-13.
76. Samani N.J., Thompson J.R.,0 'Toole L., Channer K. et al.
A meta-analysis of the association of the deletion allele
of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction //Circulation. — 1996. — Vol. 94. — P. 708-712.
77. Sharma P., Fatibene J., Ferraro F., JiaH. Y. et al.
A genome-wide search for susceptibility loci to human essential hypertension // Hypertension. —2000. —
Vol. 35. -P. 1291-1296.
78. Sharma P. Meta-analysis of the ACE gene in ischaemic stroke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1998. —
Vol. 64. - P. 227-230.
79. Sing C„ Boerwinkle E., Turner S. Genetics of primary hypertension //Clin. Exp. Hyp. — 1986. — Vol. 8. —
P. 623-651.
80. Smith J.M. Evolutionary Genetics. — Oxford: Oxford University Press, 1998. — 346 p.
81. Staessen J.A., Wang J. G., Ginocchio G., Petrov V., Saavedra A.P., Soubrier F., VlietinckR., FagardR.
The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. — 1997. - Vol. 15. - P. 1579-1592.
82. Sytkowski P.A., D’Agostino R.B., Belanger A.J., Kannel W.B. Secular trends in long-term sustained hypertension, long-term treatment, and cardiovascular mortality.
The Framingham heart study//Circulation. — 1996. —
Vol. 93. - P. 697-703.
83. Swales J.D. ACE gene: the plot thickens // Lancet. —
1993. - Vol. 342. - P. 1065-1066,
84. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O., Ricard S. et al. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type, 1 receptor gene polymorphisms on the risk of myocardial infarction // Lancet. — 1994. —
Vol. 344. -P. 910-913.
85. Trevathan W.R., Smith E.O., McKenna J.J. (editotrs). Evolutionary Medicine. — New York: Oxford University Press, 1999. —432 p.
86. VillardE., TiretL., VisvikisS., RakotovaoR. etal. Identification of new polymorphisms of the angiotensin l-converting enzyme (ACE) gene, and study of their relationship to plasma ACE levels by two-QTL segregation-linkage analysis // Am. J. Hum. Genet. — 1996. —
Vol. 58.-P. 1268-1278.
87. Weiss K.M. Genetic Variation and Human Disease: Principles and Evolutionary Approaches. — Cambridge: Cambridge University Press, 1993. —333 p.
88. Wolf U. Identical mutations and phenotypic variation// Hum. Genet. - 1997. - Vol. 100. - P. 305-321.
89. XuX.P., RogusJ.J., TerwedowH.A., YangJ.H. etal.
An extreme-sib-pair genome scan for genes regulating blood pressure // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — Vol. 64. — P. 1694-1701.
90. Yamashita H., TyskaM.J., Warshaw D. M., LoweyS.,
Trybus K.M. Functional consequences of mutations in the smooth muscle myosin heavy chain at sites implicated in familial hypertrophic cardiomyopathy//
J. Biol. Chem■. - 2000. - Vol. 275. - P. 28045-28052.
91. Zee R. Y., Lou Y.K., Griffiths L.R., Morris B. J. Association of a polymorphism of the angiotensin l-converting enzyme gene with essential hypertension // Biochem. Biophys.
Res. Commun. — 1992. — Vol. 184. — P. 9-15.
92. Zhu D.L., Wang H.Y., Xiong M.M., HeX. etal. Linkage of hypertension to chromosome 2q14-q23 in Chinese families // J. Hypertens. — 2000. — Vol. 19. — P. 55-61.
93. Weiss K. M. Genetic Variation and Human Disease: Principles and Evolutionary Approaches (Cambridge Studies in Biological Anthropology). — Cambridge: Cambridge University Press, 1997,—P. 153-179.
94. Wilson M.F., Sung B.H., Pincomb G.A., Lovallo W.R. Exaggerated pressure response to exercise in men at risk for systemic hypertension // Am J. Cardiol. — 1990. —
Vol. 66. - P. 731-736.
