CC BY
55
В практику педиатра
В.А. Дударев1, И.В. Киргизов2, Ш.Р. Джабборов2, И.А. Шишкин2
1 Красноярская государственная медицинская академия
2 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Нарушения в системе гемостаза при кистозно-очаговых поражениях печени у детей и пути медикаментозной коррекции
Контактная информация:
Киргизов Игорь Витальевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий хирургическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: 8 (495) 134-13-17 Статья поступила: 22.02.2009 г., принята к печати: 04.05.2009 г.
139
При кистозно-очаговых поражениях печени в результате нарушения функций гепатоцитов развиваются нарушения и в системе гемостаза. В статье проведен анализ коагулограмм 75 детей с кистозно-очаговыми поражениями печени в раннем школьном возрасте (6-11 лет). В работе рассматриваются методы диагностики гемостатических нарушений при данной патологии и способ своевременной и адекватной медикаментозной коррекции данных расстройств. Данный метод делает прогноз болезни более предсказуемым и управляемым.
Ключевые слова: гемостаз, печень, кистозно-очаговые поражения, дети.
Механизмы нарушения свертывания крови при кистозно-очаговых поражениях печени обусловлены многими причинами. Нельзя не согласиться с авторами, называющими печень «центральной гемостати-ческой лабораторией организма» [1, 2]. Гепатоцит является местом синтеза основной массы белков свертывающей системы. К таким белкам относятся витамин К-зависимые факторы: II, VII, IX и X, а также лабильный фактор V, контактные факторы XI и XII,
фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII. Период полувыведения этих белков очень короткий. Поэтому острый некроз печеночных клеток быстро приводит к снижению уровня факторов свертывания, особенно фактора VII [7].
На систему коагуляции при кистозно-очаговых поражениях печени влияют разные функциональные изменения, вызванные диффузным поражением паренхимы печени. Так, внутри- и внепеченочный холестаз
V.A. Dudarev1, I.V. Kirgizov2, S.R. Dzhabborov2, I.A. Shishkin2
1 Krasnoyarsk State Medical Academy
2 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Haemostasis system disorders in cystic and nidal liver impairment in children and their pharmacotherapy opportunities
In the event of a cystic and nidal liver impairment, resulting from the dysfunction of hepatocytes, there are certain haemostasis system disturbances. The article analyzes coagulograms of 75 children with cystic and nidal liver impairment in early school age (aged 6-11 year). The article reviews the diagnostic methods for detecting hemostasis disturbances in case of the given pathology and a way to duly and adequately enforce the medication correction of these disorders. This method makes the illness forecast more predictable and manageable.
Key words: haemostasis, liver, cystic and nidal liver impairment, children.
В практику педиатра
140
ухудшает процесс карбоксилирования витамин К-зави-симых факторов свертывания [3, 5]. В основе гипопро-тромбинемии лежит нарушение белковосинтезирующей функции печени и дефицит витамина К, обусловленный недостаточным его всасыванием при ахолии [3, 6]. Кроме того, при кистозно-очаговом поражении печени отмечаются изменения в количестве, структуре и функции тромбоцитов. Увеличение селезенки, обусловленное портальной гипертензией (в результате сдавления воротной вены извне), а также снижение синтеза тром-бопоэтина является причиной тромбоцитопении [4]. Отечественные ученые патофизиологи выявили, что при диффузных и кистозно-очаговых заболеваниях печени наблюдается вторичная дисфункция тромбоцитов, протекающая, преимущественно с поражением коллагена и повышением АДФ-агрегации [1].
При диагностике нарушений гемостаза у данной группы больных важно помнить об этих патологических процессах, так как их своевременная адекватная коррекция делает прогноз болезни более предсказуемым и управляемым.
Целью настоящего исследования явилось изучение нарушений гемостаза у детей с кистозно-очаговыми поражениями печени и адекватная коррекция этих нарушений.
Обследовано 75 пациентов, средний возраст которых составил 7,1 ± 1,2 лет. Исследование гемостаза было проведено у 35 больных (I-я группа) с непаразитарными кистами печени (НПК), 40 детей (II-я группа) — с эхинококковыми паразитарными кистами (ПКП). Каждая группа была разделена на 2 подгруппы в зависимости от размера кистозно-очагового образования (согласно классификации Ф.Г. Назырова (2005): малые — до 5 см и крупные — более 5 см). Контрольную группу составили 15 практически здоровых детей.
Для оценки коагуляционного звена гемостаза определяли активированное время рекальцификации плазмы (АВРП), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время, тромбиновое время плазмы и концентрацию фибриногена. Прямая активность антитромбина III (АТ III) оценивалась по методике Abildard J. и др. в модификации Бишевского К.М. Функциональная активность тромбоцитов оценивалась определением следующих тестов: агрегация тромбоцитов с АДФ (по Born G.V. и др., 1963) с графической регистрацией процесса и определением радиуса агрегации. Содержание фактора Виллебранда проводили по Weiss H.J. и др. в модификации Цигулевой О.А. Для выявления внутрисосудистого свертывания крови и определения интенсивности фибринолиза применялись следующие методики: определение внутреннего (XII-зависимого) фибринолиза по Еремину Г.Ф., Архипову А.Г., этанолового теста по Godal H.C. и др., орто-фенантроли-новый тест по Елыкову В.А., Момоту А.П.
Кроме того, с целью диагностики нарушений гемостаза, связанных с дефицитом X, VII, V, I факторов, дифференциальной диагностики и разграничению форм гипокоагуляций, связанных с действием гепарина и продуктов деградации фибрина, дисфибриногенемий выполнялось исследование системы гемостаза с применением коагулаз по Баркагану З.С., лебетоксовый тест (ЛЕТ) с ядом гюрзы обыкновенной, анцистродоновый тест
(АНТ) с ядом щитомордника обыкновенного, эхитоксо-вый тест (ЭХТ) с ядом эфы многочешуйчатой.
При исследовании системы гемостаза 27 детей !а подгруппы (кисты до 5 см) и 9 детей группы !б (кисты более 5 см) были выявлены нарушения в системе гемостаза, которые представлены в табл. В коагуляционном звене гемостаза у этих пациентов отмечается увеличение АЧТВ на 14,3% и удлинение ПВ на 11,6%. В тестах с коагулирующими змеиными ядами отмечено увеличение времени свертывания: в АНТ — на 5,8%, ЭХТ — на 6,7%, в ЛЕТ — на 7,7%. В сосудисто-тромбоци-тарном звене АДФ-агрегация возрастала на 14,3%, а фактор Виллебранда повышался на 35,8%. При исследовании показателей фибринолитической системы и растворимых фибрин-мономерных комплексов, установлено удлинение времени показателей XIIa — зависимого фибринолиза на 23,3% при нормальных показателях ОФТ.
В !б подгруппе в коагуляционном звене гемостаза отмечались следующие изменения показателей: АЧТВ увеличилось на 22,9%, потромбиновое время — на 16,4%, фибриноген оставался в пределах нормы (3,3 ± 0,78 г/л). Анцистродоновый тест возрос на 12,45%, лебетоксовый тест — на 35,4%, эхитоксовый тест также увеличился на 13,4%. В сосудисто-тромбоци-тарном звене выявлено возрастание АДФ агрегации на 9,7%, активность фактора Виллибранда увеличилсь на 23,7%. Показатель XIIa — зависимого фибринолиза был удлинён на 23,3%.
Таким образом, у больных с непаразитарными кистами !а подгруппы в коагуляционном звене гемостаза отмечалась умеренная гипокоагуляция, обусловленная дефицитом плазменных факторов протромбинового комплекса (XVII, IX, XI, XII). В сосудисто-тромбоцитар-ном звене отмечалось увеличение тромбоцитарной активности с возрастанием агрегационной и адгезивной способности тромбоцитов и проявление эндотелиоза легкой степени на фоне умеренного угнетения XIIa-зависимого фибринолиза.
У детей с непаразитарными кистами диаметром более 5 см (!б подгруппа) отмечалась более выраженная гипокоагуляция за счет дефицита выработки плазменных факторов протромбинового комплекса и дефицита
II фактора. В этой подгруппе отмечались более выраженная агрегация и активация тромбоцитов, усиливался эндотелиоз с угнетением XIIa — зависимого фибринолиза при нормальном уровне физиологического антикоагулянта — антитромбина III.
При исследовании гемостаза во На подгруппе больных с эхинокококковыми паразитарными кистами выявлены следующие изменения: в коагуляционном звене — отмечается возрастание времени АЧТВ на 17,9%, ПВ — на 22,5%. В тестах с коагулирующими змеиными ядами отмечено, что ацистродоновый тест возрос на 26,7%, по данным ЭХТ отмечено удлинение времени свертывания на 23,4%, показатели лебетоксового теста увеличились на 41,7%. Существенными оказались изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене: АДФ-аг-регация тромбоцитов возросла на 24%, а активность фактора Виллебранда — на 72,2%. Кроме того, установлено удлинение времени ХИа-зависимого фибринолиза в 2,3 раза, ортофенантролиновый тест составил
Показатели Контрольная группа НПКП группа I ПКП группа II
Размеры очага (п = 15) 0-5 см (п = 27) (1а) > 5 см (п = 9) (1б) 0-5 см (п = 12) (11а) > 5 см (п = 28) (116)
АЧТВ сек 44,03 ± 0,65 50,3 ± 0,68* 54,1 ± 0,72* 51,9 ± 2,1* 59,5 ± 1,12*
ТВ сек 14,54 ± 0,1 14,69 ± 0,82 14,9 ± 0,15 15,04 ± 0,3* 16,5 ± 10,28*
ПВ, сек 16,39 ± 0,23 18,3 ± 0,35* 19,1 ± 0,41* 20,1 ± 0,42* 23,16 ± 0,32*
ОФТ, мкг/100 мл 1,5 ± 0,5 1,5 ± 0,4 1,8 ± 0,45 2,1 ± 0,54 4 ± 0,61*
Фибриноген г/л 3,3 ± 0,79 3,2 ± 0,65 3,3 ± 0,78 3,4 ± 0,61 3,1 ± 0,69
XIIа фактор, мин 6,0 ± 0,15 7,4 ± 0,43* 11,3 ± 0,77* 12,2 ± 0,98* 28,2 ± 0,91*
АДФ, % 44 ± 0,68 48,3 ± 0,61* 52,3 ± 0,58* 54,6 ± 0,69* 62,5 ± 0,85*
Количество тромбоцитов (Х109/л) 219 ± 11,5 214 ± 9,8* 209 ± 10,2* 208 ± 7,41* 192 ± 9,34*
АНТ сек 27,34 ± 0,48 28,9 ± 0,19* 30,7 ± 0,21* 34,4 ± 0,21* 39,8 ± 0,75*
ЛЕТ сек 20,67 ± 0,23 22,28 ± 0,11* 27,91 ± 0,13* 29,2 ± 0,2* 32,5 ± 0,65*
ЭХТ сек 29,95 ± 0,35 31,97 ± 0,35* 33,8 ± 0,39* 36,9 ± 0,44* 39,4 ± 0,25*
АТ III % 100,8 ± 2,8 102,6 ± 2,41 105,4 ± 2,56 102,3 ± 2,1 110,6 ± 2,45*
ФВ % 92,95 ± 4,5 115 ± 7,5* 140 ± 8,1* 160,5 ± 7,5* 189 ± 6,91*
Примечание.
* — статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (* р < 0,05; 0,01). АДФ, сек — агрегация тромбоцитов с АДФ;
АТ III, % — антитромбин III;
АНТ, сек — анцистродоновый тест в секундах;
АЧТВ, сек — активированное частичное тромбопластиновое время в сек;
ОФТ, мкг/100 мл — ортофенантролиновый тест;
ПВ, сек — протромбиновое время в секундах;
ТВ, сек — тромбиновое время в секундах;
ФВ,% — фактор Виллебранда;
XIIа фактор, мин — фактор XIIа-зависимый фибринолиз.
2,1 ± 0,54 мкг/100 мл, а уровень антитромбина III был в пределах нормы.
При паразитарных кистах во Мб подгруппе в коагуляционном звене выявленные изменения носили более выраженный характер. АЧТВ увеличилось на 35,2% при удлинении ПВ на 41,2%, отмечены незначительное снижение фибриногена и удлинение тромбинового времени. Показатели коагулаз: АНТ возрос на 45,6%, ЛЕТ — на 57,7%, ЭХТ — на 31,4% по сравнению с контрольными показателями.
Существенные и наиболее выраженные изменения у этой категории пациентов были в сосудисто-тромбоци-тарном звене: увеличение АДФ-агрегации на 42% и активность ФВ на 103%. При исследовании фибриноли-тической системы и наличия продуктов, образующихся в результате внутрисосудистого свертывания, установлено удлинение времени Х^-зависимого фибринолиза в 4,7 раза, увеличение РФМК по результатам ортофе-нантролинового теста — в 2,6 раза, активность антитромбина возросла на 19,5%.
Таким образом, у больных с эхинококкозом отмечались изменения во всех звеньях гемостаза. В На подгруппе была выявлена хронометрическая гипокоагуляция, в основном обусловленная дефицитом витамин-зависи-
мых факторов свертывания (II, VII, IX, X FF), синтезируемых гепатоцитами, а также витамин К-независимых (I, V, XI FF). У больных Пб подгруппы (при кистах более 5 см) отмечалась более выраженная гипокоагуляции с дефицитом витамин К-зависимых и плазменных факторов. Нарушение конечного этапа свертывания крови свидетельствовало в пользу развившейся дисфибрино-генемии.
Изменения со стороны сосудисто-тромбоцитарного звена характеризовались умеренным снижением количества тромбоцитов при увеличении тромбоцитарной активности и агрегационной функции. Эти нарушения можно расценивать как компенсаторную вторичную дисфункцию тромбоцитов, они были более выражены во Нб подгруппе (при кистах более 5 см). Причиной депрессии внутреннего XIIa-зависимого фибринолиза мог быть дефицит плазменного прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, т.к. дефицит этих факторов лимитирует этот путь фибринолиза, за счет продукции печенью ингибитора активатора плазминогена на фоне повышения физиологических антикоагулянтов.
Все вышеизложенные изменения характеризуют нарушения гемостаза с преобладанием гипокоагуляции на фоне эндотелиоза с угнетением фибринолитической
141
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2009/ ТОМ 6/ № 3
В практику педиатра
142
системы, с активацией физиологических антикоагулянтов а также активацией сосудисто-тромбоцитар-ного звена. Причем эти нарушения были более выражены у кист подгуппах Ь. Так же у этих больных были выявлены признаки дисфибриногенемии с наличием маркеров ПДФ.
С учетом полученных результатов, коррекция нарушений гемостаза проводилась в зависимости от вида кисты и включала ряд особенностей: при непаразитарных кистах малых размеров до 5 см не требуется коррекции гемостаза; все пациенты с паразитарными и непаразитарными кистами печени больших и гигантских размеров требуют коррекции с учетом функциональных нарушений гепатоцитов и состояния гемостаза. Больным назначался комплекс витаминов (А, Е, В, С, РР, К), улучшающих функциональное состояние печени; для синтеза глутатиона использовалась глутаминовая кислота. Кроме этого, в комплекс терапии включали гепатопротекторы, обладающие антиоксидантным действием.
В группах больных с паразитарными кистами, на фоне базисной терапии у больных с нарушением гемостаза, как правило, обусловленного дефицитом плазменных факторов продукционного характера, проводилась трансфузия свежезамороженной плазмы. Назначалась антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами в течение 5-10 дней для ликвивидации угрозы развития ДВС синдрома и ингибирования внешнего пути свертывания крови. Для коррекции изменений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза,
проявляющегося гиперагрегацией тромбоцитов и эдотелиозом, назначалась дезагрегационная терапия (дипиридамол, пентоксифиллин, никотиновая кислота). С целью снижения эндотелиоза — эндотелон.
После проведенной коррекции гемостаза в !б подгруппе с непаразитарными кистами выявлено улучшение показателей в коагуляционном звене: АЧТВ снизилось до 47,2 ± 0,62 сек, ПВ — до 18,1 ± 0,29 сек, АНТ до 28,4 ± 0,17 сек, ЛЕТ — до 22,19 ± 0,11, ЭХТ — до 31,05 ± 0,31 сек. В сосудисто-тромбоцитарном звене удалось снизить АДФ-агрегацию тромбоцитов до
48,1 ± 0,47% и ФВ до 120 ± 6,8%. Фибринолитическая активность снизилась до нормальных значений.
У больных с паразитарными кистами в подгруппах На и Мб отмечена также положительная динамика в группе — АЧТВ снизился до 49,2 ± 0,55 сек и ПВ до 18,9 ± 0,19 сек. В тестах с коагулазами также отмечено снижение времени коагуляции АНТ до 30,3 + 0,16 сек, ЛЕТ до 25 ± 0,14 сек, ЭХТ до 32,12 ± 0,28 сек.
Таким образом, динамический контроль системы гемостаза до операции у детей с кистозно-очаговыми поражениями печени должен быть обязательным, так как он позволяет выявить критические периоды для развития осложнений и проводить своевременную коррекцию. Использование в клинике предложенной нами медикаментозной профилактики нарушений системы гемостаза при кистозно-очаговых поражениях печени позволит снизить риск развития кровотечений, тромбо-образования с развитием ДВС-синдрома, как до операции, так и в послеоперационном периоде.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. — М., 2001. — С. 122.
2. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания и тромбо-образования. — Казань, 2003. — С. 315.
3. Гуляев В.А., Журавель С.В. Нарушение гемостаза и его коррекция при операциях на печени // Анналы хир. гепатол. — 2005. — Т. 10, № 1. — С. 122-130.
4. Полуэктов В.Л., Шутов В.Ю., Бережной В.Г. и соавт. Диагностика эхинококкоза печени // Анналы хир. гепатол. — 2004. — Т. 9, № 2. — С. 266.
5. Hender U. Recombinant activated factor VII as a universal haemostatic agent // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 1998. — V. 9. — R 147-152.
6. Rossi C., Zambruni A., Ansaloni F. et al. Combined mechanical and pharmocologic thrombolysis for portal vein thrombosis in liver-graft recipients in candidates for liver transplantation // Transplantation. — 2004. — V. 78. — R 938-940.
7. Swords J.N., Mann K.G. Thrombin // Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. — R 171-189.
