CC BY
15
8. Cornette B., De Bacquer D., Berrevoet F. Component separation technique for giant incisional hernia: A systematic review. Am J Surg. 2018. № 215. Р. 719-726. doi: 10.1016/j.amjsurg.2017.07.032.
9. Petro C.C., Novitsky Y.W. Classification of hernias. Hernia surgery / ed. Y.W. Novitsky). 2016. P. 15-21. DOI 10.1007/978-3-319-27470-6_2.
10. Яковлев С.Я., Журавлева М.В., Проценко Д.Н. и др. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Методические рекомендации для лечебно-профилактических учреждений Москвы. Consilium Medicum. 2017. № 19 (7.1. Хирургия). С. 15-51.
Yakovlev S.YA, Zhuravleva M.V., Protsenko D.N. i dr. Programma SKAT (Strategiya Kontrolya Antimikrobnoj Terapii) pri okazaniistatsionarnoj meditsin-skoj pomoshhi. Metodicheskie rekomendatsii dlya lechebno-profilakticheskikh uchrezhdenij Moskvy. Consilium Medicum. 2017. № 19 (7.1. Khirurgiya). S. 15-51.
11. Petro C.C., Raigani S., Fayezizadeh M., Rowbottom J.R., Klick J.C. et al. Permissible Intraabdominal Hypertension following Complex Abdominal Wall Reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2015. № 136 (4). Р. 868-881. doi: 10.1097/ PRS.0000000000001621.
12. Туктамышев В.С., Кучумов А.Г., Няшин Ю.И., Самарцев В.А., Касатова Е.Ю. Внутрибрюшное давление человека. Российский журнал биомеханики. 2013. № 1 (59). С. 22-31.
Tuktamyshev V.S., Kuchumov A.G., Nyashin YU.I., Samartsev V.A., Kasatova E.YU. Vnutribryushnoe davlenie cheloveka. Rossijskij zhurnal biome-khaniki. 2013. № 1 (59). S. 22-31.
13. Гельфанд Б.Р., Ярошецкий А.И., Проценко Д.Н., Игнатенко О.В., Лапшина И.Ю., Гельфанд Е.Б. Паренхиматозная дыхательная недостаточность у больных в критических состояниях: всегда ли это острый респираторный дистресс-синдром? Вестник интенсивной терапии. 2014. № 4. С. 3-9.
Gel'fand B.R., Yaroshetskij A.I., Protsenko D.N., Ignatenko O.V., Lapshina I.YU, Gel'fand E.B. Parenkhimatoznaya dykhatel'naya nedostatochnost' u bol'nykh v kriticheskikh sostoyaniyakh: vsegda li ehto ostryj respiratornyj dis-tress-sindrom? Vestnik intensivnoj terapii. 2014. № 4. S. 3-9.
14. Bueno-LledO J., Torregrosa-Gallud A., Sala-Hernandez A., Carbonell-Tatay F., Pastor P.G. et. al. Predictors of mesh infection and explantation after abdominal wall hernia repair. Am J Surg. 2017. Vol. 213. № 1. P. 50-57. doi: 10.1016/j. amjsurg.2016.03.007.
15. El-Gazzaz G.H., Farag S.H., El-Sayd M.A., Mohamed H.H. The use of synthetic mesh in patients undergoing ventral hernia repair during colorectal resection: risk of infection and recurrence. Asian J Surg. 2012. Oct. № 35 (4). Р. 149-153. doi: 10.1016/j.asjsur.2012.06.003.
УДК: 616.36-005.1-08:616.831-001
DOI: http://dx.doi.orci/10.21145/2499-9954-2019-1-68-75
НАРУШЕНИЯ УЛЬТРАСТРУКТУРЫ ЭНДОТЕЛИОЦИТОВ СИНУСОИДНЫХ ГЕМОКАПИЛЛЯРОВ ПЕЧЕНИ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ
Л. В. Бояринова1, О. Д. Соловьева1, Г. А. Бояринов1, А. В. Дерюгина2, А. Д. Рыбинский1, Е. И. Яковлева1, О. В. Военнов1, Е. В. Мошнина1, А. В. Полозова12, Н. А. Азов1,
1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород, 2ФГАОУ ВО «Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского»
Бояринов Геннадий Андреевич - e-mail: boyarin46@mail.ru
Дата поступления 07.02.2019
Цель: оценить роль эндотелиоцитов синусоидных капилляров печени в патогенезе сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза в остром периоде черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Материалы и методы. Работа является клинико-экспериментальным исследованием. ЧМТ моделировали у животных и определяли количество тромбоцитов крови на 1-, 3-, 7-, 12-е сутки после альтерации. На 3-, 7- и 12-е сутки с момента нанесения ЧМТ в ультратонких срезах печени изучали структурные изменения синусоидных гемокапилляров (СК). У пациентов с тяжелой соче-танной ЧМТ исследовали систему гемостаза: активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое и тромбиновое время, протромбиновый индекс, фибриноген, антитромбин-Ш (АТ-Ш), растворимые фибрин-мономерные комплексы, фибринолитическую активность плазмы и количество тромбоцитов в 1-е (при поступлении) и через 3, 7 и 10 суток после травмы. Результаты. Результаты электронно-микроскопического исследования СК печени показали, что на 3-и сутки посттравматического периода определяются выраженные повреждения эндотелиоцитов и внутрисинусоидальные нарушения микроциркуляции, которые усугубляются на 7-е сутки после травмы. Неполное восстановление кровотока и сохранение участков набухания и отёка эндотелия отмечаются и через 12 суток после травмы. Количество тромбоцитов у крыс значимо снижается через сутки после ЧМТ, достигает максимума на 7-е и восстанавливается до значений интактных крыс на 12-е сутки посттравматического периода. Исследование системы гемостаза у пациентов с тяжелой сочетанной ЧМТ при поступлении в ОРИТ показало снижение активности антитромбина-Ш, фибринолитической активности плазмы, фибриногена и количества тромбоцитов, повышение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в сочетании с гипокоагуляцией по данным коагуляционных тестов. На 3-и и 7-е сутки после травмы наблюдается активация коагуляционного каскада, которая сопровождается развитием гипо-коагуляции, повышением концентрации РФМК, фибриногена, снижением АТ-Ш и тромбоцитов. На 10-е сутки течения травматической болезни у пациентов отмечается нормализация величин АЧТВ, ПТИ, антитромбина-Ш плазмы и количества тромбоцитов, а значения ПВ и ТВ остаются увеличенными. Сохраняется высокой концентрация РФМК и повышенным уровень фибриногена. Заключение. В острый период тяжелой ЧМТ наблюдается сочетание неспецифического системного нарушения структурно-функциональной целостности сосудистого эндотелия и активации свертывающей системы крови, что диктует необходимость целенаправленной профилактики и коррекции нарушений вышеуказанных звеньев системы регуляции агрегатного состояния крови в комплексном лечении травматической болезни.
Ключевые слова: черепно-мозговая травма, эндотелиоциты печени, гемостаз.
DISTURBANCES OF THE ULTRASTRUCTURE OF ENDOTHELIOCYTES OF SINUSOID HEMOCAPILLARIES OF THE LIVER AND THE HEMOSTASIS SYSTEM IN THE ACUTE PERIOD OF CRANIAL INJURY
L. V. Boyarinova1, O. D. SoloVeva1, G. A. Boyarinov1, A. V. Deryugina2, A. D. Rybinsky1, E. I. Yakovleva1, O. V. Voennov1, E. V. Moshnina1, A. V. Polozova12, N. A. Azov1,
1FSBEI HE «Pryvolzhsky Research Medical University», Nizhny Novgorod, Russian Federation, 2Lobachevsky University, Nizhny Novgorod, Russian Federation
Boyarinov Gennadij Andreevich - e-mail: boyarin46@mail.ru
Purpose of the study: the role of endothelial cells of the sinusoidal capillaries of the liver in the pathogenesis of the vascular-platelet and coagulation units of the hemostasis system to assess the acute period of traumatic brain injury. Materials and methods. Work is a clinical experimental study. TBI was simulated in animals and the number of blood thrombocytes was determined at 1, 3, 7, 12 days after the alteration. Also on the 3rd, 7th and 12th day after the application of TBI, structural changes in sinusoidal hemocapillaries (SH) were studied in ultrathin sections of the liver. The study of patients was conducted at the Semashko Hospital. Hemostasis systems were evaluated in patients by the indicators: activated partial thromboplastin time, prothrombin and thrombin time, prothrombin index, fibrinogen, antithrombin III, soluble fibrin-monomer complexes, plasma fibrinolytic activity, platelet count in 1-e (on admission) and 3, 7 and 10 days of treating patients. Results. The results of electron microscopic examination of the liver SH and intravascular changes revealed that pronounced damage to endotheliocytes and microcirculation disorders were determined in animals on the 3rd day of the post-traumatic period. These changes were aggravated on the 7th day after the injury. Partial restoration of blood flow and endothelium with the preservation of areas of its swelling and edema occurred 12 days after TBI. The number of platelets significantly decreased with a maximum change in the index by day 7 and recovered to the values of intact rats on the 12th day after TBI. The number of platelets decreased and coagulation hemostasis increased in patients with severe concurrent TBI on the 3rd and 7th day after injury compared to the reference intervals of the studied hemostasis parameters. Conclusion. In this way, a combination of non-specific systemic disorders of the structural and functional integrity of the vascular endothelium and activation of the blood coagulation system is observed in the acute period of severe TBI, which dictates the need for targeted prevention and correction of the above disorders in the complex treatment of patients.
Key words: traumatic brain injury, liver endotheliocytes, hemostasis.
Введение
Острая черепно-мозговая травма (ЧМТ) часто связана с возникновением нарушений системы гемостаза [1-3]. Однако, патофизиологические механизмы коагулопатии при ЧМТ изучены не до конца и могут характеризоваться сочетанием гипо- и гиперкоагуляции. Ряд авторов [4-6] указывают на связь коагулопатии и формирования вторичных повреждений головного мозга при ЧМТ в виде появления геморрагических очагов. Другие исследователи демонстрируют связь между ЧМТ и повышением риска развития ишемического инсульта [7], что объясняют формированием микротромбов в артериолах и венулах [2, 8]. В экспериментальных моделях ЧМТ показано, что в сосудах микро-циркуляторного русла образуются тромбоцитарные микротромбы [9], которые, нарушая проходимость сосудов и снижая в них скорость тока крови, ведут к формированию ишемических очагов и вторичным повреждениям головного мозга [1]. Отдельные работы подтверждают, что острый период тяжелой ЧМТ характеризуется активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и при этом указывают, что сосудистый эндотелий заслуживает особого внимания в развитии внутрисосудистого свертывания крови [2, 10]. Однако, следует заметить, что в этих исследованиях характеристика поврежденного эндотелия микрососудов представлена в основном в очаге первичного поражения и в перифокальной зоне головного мозга. Принимая во внимание тот факт, что повреждение эндотелия при критических состояниях носит неспецифический характер [11-15], логично предположить, что аналогичные нарушения эндо-телиоцитов могут формироваться при травме головного мозга в микроциркуляторном русле и других органов.
Многообразие уникальных свойств, присущих сосудистой стенке, определяет ее ведущую роль в функционировании системы регуляции агрегатного состояния крови. В нормальных условиях эндотелий кровеносных сосудов обладает высокой тромборезистентностью и играет важную роль в поддержании жидкого состояния крови и предотвращении тромбозов. Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой антитром-ботический потенциал на тромбогенный. Такая трансформация происходит при воздействии на эндотелиоциты вторичных факторов повреждения мозга: гипоксия, ацидоз, увеличение содержания активных форм кислорода, недостаточность кровообращения, повреждение эндоте-лиального слоя бактериальным эндотоксином, тромбином, активацией комплемента и др., которые в то же время являются неспецифическими стимулами эндотели-оцитов кровеносных сосудов и тромбоцитов [2, 3]. У стимулированных эндотелиальных клеток появляются про-коагулянтные свойства: экспонирование на поверхности тканевого фактора (ТФ), снижение количества тромбо-модулина, синтез ингибитора плазминогена РА1-1, высвобождение фактора Виллебранда, изменение фосфоли-пидного состава наружной поверхности эндотелиоцитов с появлением рецепторов для ферментных комплексов коа-гуляционного каскада [16-22].
Важнейшую роль в активации свертывания играет и субэндотелий, содержащий разные типы коллагена, фибро-нектин, витронектин, ламинин, протеогликаны, глюкоза-миногликаны, тромбоспондин, фактор Виллебранда. При слущивании эндотелиоцитов субэндотелий является стимулятором адгезии и активации тромбоцитов и активатором
каскадной системы свертывания. Прокоагулянтные свойства клеток субэндотелия (макрофагов, фибробластов, лейкоцитов, гладких мышечных клеток) обусловлены наличием на их поверхности ТФ.
Анализ литературного материала свидетельствует, что несмотря на столь значительную роль эндотелия микрососудов в патогенезе травматической болезни мозга, до настоящего времени не показан вклад этих уникальных клеток микрососудов других органов в дисфункцию системы гемостаза в остром периоде ЧМТ. Понимание же патофизиологических механизмов коагулопатии может помочь осуществлению своевременной адекватной профилактики и коррекции системной эндотелиальной дисфункции и нарушений системы гемостаза при ЧМТ.
Цель исследования: оценить роль эндотелиоцитов си-нусоидных капилляров печени в патогенезе сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза в остром периоде черепно-мозговой травмы.
Материалы и методы
Исследование было выполнено на 23 белых аутбредных крысах-самках массой 180-200 г. Содержание животных и проводимые с ними манипуляции выполняли в соответствии с нормативными документами, представленными в руководстве «Guide for care and use of laboratory animals. ILAR publication, 1996, National Academy Press», и требованиями Приказа Минздрава России от 19.06.03 № 267 «Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации». Животных фиксировали на планшете. ЧМТ моделировали путем свободного падения груза с высоты 80 см массой 100 г на теменно-затылочную область головы. Приложение механической энергии обеспечивает моделирование сотрясения головного мозга, очаговые повреждения, в том числе ушиб мозга, который сопровождается формированием эпидуральных и субду-ральных гематом [23]. Забор крови у животных производили из подъязычной вены перед нанесением ЧМТ (ин-тактная группа крыс) и на 1-, 3-, 7-, 12-е сутки после альтерации и определяли количество тромбоцитов на гематологическом анализаторе Abacus (Австрия). Тромбоциты отражают основное звено первичного гемостаза. Они принимают участие в формировании гемостатической тромбоцитарной пробки и являются источником прокоа-гулянтных поверхностей, на которых происходит активация свертывания крови [24]. На 3-, 7- и 12-е сутки с момента нанесения ЧМТ на фоне внутрибрюшинного наркоза тиопенталом натрия (100 мг/кг) осуществляли декапита-цию крыс и через срединный лапаротомный доступ иссекали печень (по шесть животных из каждой группы в отмеченные временные интервалы). Аналогичные анестезиологические и хирургические манипуляции были выполнены у 5-и интактных крыс. Биоптаты печени помещали в 2,5%-й раствор глютарового альдегида с последующей дофиксацией 1%-м раствором осмиевой кислоты, дегидратацией в спиртах возрастающей крепости и заключали в смесь эпоксидных смол (аралдит и эпон 812). Ультратонкие срезы готовили на ультрамикротоме фирмы Leica Microsystems (Австрия), просматривали на электронном микроскопе Morgagni 268D, фотографировали с помощью видеокамеры Mega View III и изучали структурные изменения синусоидных гемокапилляров (СК). Анализ
микроциркуляции в синусоидах проводили в десяти случайно выбранных полях зрения у каждого животного, площадь одного поля зрения составляла 78 мкм2. Подсчи-тывались все СК и принимались за 100%. Из этого количества микрососудов определяли процент капилляров, в просвете которых выявлялись тонкодисперсный аморфный осмофильный материал и свободно лежащие эритроциты; агрегаты эритроцитов, тромбоцитов и мембранные структуры; сниженное содержание аморфного осми-офильного материала и синусоиды, не содержащие аморфный осмофильный материал и форменные элементы крови.
На базе НРТЦ ОКБ им. Н. А.Семашко г. Нижнего Новгорода обследовано 30 пострадавших (средний возраст 57±8,0 лет) с сочетанной ЧМТ, госпитализированных в ОРИТ в состоянии травматического шока II-III ст. При поступлении тяжесть состояния пациентов по шкале APACHE II составляла 22±4,0 балла). Пациентам проводили стандартное лечение, включающее в себя обезболивание и седацию, респираторную поддержку по показаниям, антибактериальную, инфузионно-трансфузионную терапию с целью коррекции водно-электролитного баланса, кислородной емкости крови, онкотического давления и профилактики ДВС-синдрома, энтеральное и парентеральное питание, профилактику стресс-язв. Для оценки системы гемостаза забирали кровь из v. Subclavia и определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ отражает состояние внутреннего пути коагуляционного каскада свертывания крови), протромбиновое (ПВ отражает состояние внешнего и общего путей коагуляционного каскада свертывания крови) и тромбиновое время (ТВ отражает состояние общего пути коагуляционного
РИС. 1.
Ультраструктура СК печени: а - интактных крыс (эндотелиоциты содержали ядро, в цитоплазме находились митохондрии, рибосомы, элементы гранулярного эндоплазматического ретикулума, лизосо-мы, немногочисленные микровезикулы, окаймлённые везикулы); б, в, г - через трое суток посттравматического периода. Масштабный отрезок - 2 мкм.
Условные обозначения: С - просвет синусоида, Э - эритроцит, Д - пространство Диссе, Эн - эндотелий, Я - ядро, МХ -митохондрия, Г - гепатоцит, ПП - пиноцитозные пузырьки, В - вакуоль, Вк - включения, Л - липидная капля, ЗМ - звездчатый макрофаг.
каскада свертывания крови), протромбиновый индекс (ПТИ отражает состояние внешнего, внутреннего и общего путей коагуляционного каскада свертывания крови) и фибриноген (ФГ отражает общий путь свертывания крови, белок острой фазы воспалительных процессов [25, 26]) на автоматическом коагулометре Sysmex CA-500 (Япония), антитромбин-III (АТ-Ш - основной компонент противосвертывающей системы, универсальный ингибитор ферментных факторов свертывания, на долю которого приходится 75-80% всей антикоагулянтной активности плазмы крови [24, 26]) на анализаторе Acotop 700 (США), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК отражает наличие тромбинемии, количество фибрин-мономеров, образующихся в результате трансформации фибриногена в фибрин под воздействием тромбина, и содержание растворимого фибрина [25, 28, 29]), используя паракоагуляционный фенантролиновый тест [28], и фи-бринолитическую активность плазмы (ФА отражает способность крови растворять образовавшиеся тромбы) или Х11а-зависимый фибринолиз методом Х11а-зависимого эу-глобулинового лизиса [30]. Вышеперечисленный комплекс исследований проводили в 1-е (при поступлении) и через 3, 7, и 10 суток лечения больных. Количество тромбоцитов определяли на гематологическом анализаторе Mindray BC 2300 (Китай) при поступлении и через 3, 5, 7, и 10 суток после травмы. В таблице представлены величины рефе-ренсных интервалов исследуемых показателей гемостаза, принятые в экстренной лаборатории больницы.
Обработка данных выполнена с помощью программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 6.0. Различия средних величин признавались достоверными при уровне статистической значимости р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
Через трое суток после ЧМТ цитоплазма эндотелиоци-тов СК была электронно-прозрачной, наблюдались участки её набухания и отека (рис. 1б). Эндотелиоциты содержали множество пиноцитозных пузырьков, микровезикулы, отдельные вакуоли и включения (рис. 1в). Ядра эндотелия содержали гетерохроматин, отмечалось небольшое набухание нуклеоплазмы (рис. 1г). Митохондрии были в основном набухшие или вакуолизированные. В звездчатых макрофагах выявлен клеточный детрит (рис. 1б). В некоторых участках пространство Диссе было расширено, микроворсинки частью редуцированы.
В просвете 32% СК обнаруживались свободно лежащие эритроциты и тонкодисперсный осмиофильный аморфный материал, а в 36% микрососудов - макро- и микроагрегаты эритроцитов (рис. 1б, 3). В отдельных СК определялись мембранные структуры, микроагрегаты эритроцитов с нейтрофилами и ретикулоцитами. В ряде СК отмечалась тёмная плазма (рис. 1в). В 24% СК выявлялось уменьшение осмиофильного аморфного материала, а в 8% случаев просветы микрососудов не содержали осмиофильный материал, что указывает на отсутствие в них циркуляции (феномен no-reflow).
На 7-е сутки посттравматического периода повреждения эндотелиальных клеток синусоидов усилились: наряду с эндотелиоцитами со светлой цитоплазмой чаще выявлялись клетки с темной цитоплазмой (рис. 2а); в ней увеличилось количество пиноцитозных пузырьков, поя-
вились липидные капли. В некоторых случаях выявлен отек эндотелиальной выстилки. Ядра были с небольшими инвагинациями и просветлением нуклеоплазмы (рис. 2б). Цитоплазма ЗМ была наполнена клеточным детритом. Пространство Диссе расширено, отмечалась редукция микроворсинок.
В просвете 36% синусоидных капилляров определялись агрегация эритроцитов, микроагрегаты эритроцитов с нейтрофилами, тромбоцитами и мембранные структуры, и только 24% гемокапилляров содержали свободно лежащие эритроциты и тонкодисперсный осмиофильный аморфный материал. Наряду с эритроцитами в синусоидах обнаруживались ретикулоциты, лимфоциты, моноциты, тромбоциты. Снижение содержания осмиофильно-го аморфного материала выявлялось в 28% СК (рис. 2а, 3). В некоторых синусоидах определялась тёмная плазма. Число микрососудов, не содержащих осмиофильного материала и форменных элементов крови, увеличилось на 4% по отношению к 3-м суткам посттравматического периода и составляло 12%.
Через 12 суток после ЧМТ эндотелий синусоидов был как обычного вида, также обнаружены участки его набухания и отека (рис. 2в). Ядро содержит гетерохроматин, поверхность его практически ровная, нуклеоплазма плотная. Цитоплазма эндотелиоцитов светлая, в ней определялись МХ, лизосомы, окаймленные микровезикулы (рис. 2г). В 79% синусоидных гемокапилляров отмечалось восстановление кровотока, в 21% определялись макро- и микроагрегаты эритроцитов, пузыри, клеточный детрит и тромбоциты (рис. 3).
Оценивая результаты электронно-микроскопического исследования СК печени и внутрисосудистые изменения в них, можно заключить, что при локальной травме мозга на 3-и сутки посттравматического периода определяются выраженные нарушения микроциркуляции, которые
в г
РИС. 2.
Ультраструктура СК печени крыс на 7-е (а, б) и 12-е (в, г) сутки посттравматического периода.
Масштабный отрезок - 2 мкм. С - просвет синусоида, Э - эритроцит, Эн - эндотелий. Д - пространство Диссе, МВ - микроворсинки, Я - ядро, Лз -лизосома, ОВ - окаймленная микровезикула.
усугубляются на 7-е сутки после травмы. Это, вероятно, связано с тем, что нарастающие по интенсивности вторичные факторы повреждения мозга постоянно воздействуют на поверхность эндотелиальных клеток синусоидных капилляров и приводят к возникновению их дисфункции [3, 31]. Известно, что неспецифическое повреждение сосудистого эндотелия при критических состояниях сопровождается синтезом и экспрессией эндотелиоцитами индукторов агрегации тромбоцитов: тромбоксана А2 (ТхА2), фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и АДФ. К другим факторам, повышающим агрегационную активность тромбоцитов и сопровождающих черепно-мозговую травму, относят увеличение содержания тромбина, адреналина, норадреналина, серотонина, иммунных комплексов и медиаторов воспаления [3, 32].
Исследование содержания тромбоцитов у крыс через сутки после ЧМТ, по сравнению с интактными животными, показало достоверно значимое снижение их количества, которое достигало максимума на 7-е сутки, и только на 12-е сутки посттравматического периода уровень тромбоцитов восстановился до значений интактных крыс (рис. 4). Сопровождающая острый период тяжелой черепно-мозговой травмы тромбоцитопения отражает потребление тромбоцитов в активно протекающих процессах сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, обусловленных вторичными факторами повреждения мозга, и косвенно указывает на выпадение их трофической функции по отношению к эндотелиальной выстилки сосудов.
Анализируя представленные выше данные, можно заключить, что острый период ЧМТ характеризуется активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. При этом системное повреждение сосудистого эндотелия, приобретение им тромбогенных свойств запускают коагу-ляционный каскад как по внешнему, так и по внутреннему пути. Повреждение эндотелиоцитов приводит к поступлению в кровоток тканевого фактора (ТФ) с последующим образованием активного комплекса ТФа + VIIa + Са2+, приводящего к активации фактора X и формированию протромбиназного комплекса [33]. Наряду с этим, в поврежденных эндотелиоцитах тормозится синтез TFPI, блокирующего активацию внешнего пути гемокоагуляции. Обнажение субэндотелия, богатого коллагеном, запускает внутренний путь коагуляционного каскада, который начинается с активации фактора XII, являющегося универсальным активатором всех плазменных протеолитических
ТАБЛИЦА.
Показатели системы гемостаза у пациентов в остром периоде тяжелой
систем: свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой, комплемента. Затем происходит последовательная активация факторов XI, IX, VIII и X, также с формированием протромбиназного комплекса [33]. Как при внешнем, так и при внутреннем механизме свертывания взаимодействие и активация факторов осуществляется на фосфолипидных микромембранах, играющих роль матриц, на которых фиксируются с помощью ионов кальция белковые плазменные факторы. Роль таких матриц выполняют мембраны оболочек и гранул тромбоцитов -тромбоцитарный фактор 3 (тромбопластический). Последний, взаимодействуя с факторами плазмы: VIII, IX, X и XI, образует протромбиназу. В значительной степени от наличия этих фосфолипидных мембранных матриц зависит то, что при прочих равных условиях время свертывания плазмы, бедной тромбоцитами, более длительное, чем время свертывания плазмы с нормальным количеством тромбоцитов [34, 35].
Исследование коагуляционного звена гемостаза у пациентов с тяжелой сочетанной ЧМТ при поступлении в ОРИТ, по сравнению с величинами референсных интервалов исследуемых показателей гемостаза, показало снижение активности антитромбина-Ш, фибринолитической активности плазмы, фибриногена и количества тромбоцитов, повышение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в сочетании с гипокоагуляцией по данным коагуляционных тестов (таблица).
На 3-и и 7-е сутки после травмы по данным основных коагуляционных тестов, по сравнению с 1-ми сутками, у пациентов наблюдается активация коагуляционного каскада, которая сопровождается потреблением компонентов прокоагулянтного звена и развитием гипокоагуляции, что подтверждается увеличением значений коагуляционных тестов соотвественно: АЧТВ - 10% и 12%; ПВ- 29% и 32%; ТВ - 23% и 19%; величина ПТИ соответственно уменьшилась на 20% и 21%. Активация коагуляционного каскада сопровождается повышением концентрации РФМК на 54% и 56%, фибриногена на 78% и 108% и снижением АТ-Ш на 15% и 11% соответственно. Содержание тромбоцитов на 3-и и 5-е сутки посттравматического периода уменьшилось соответственно на 13% и 15%, а на 7-е сутки возросло на 60% (рис. 5).
На 10-е сутки течения травматической болезни у пациентов отмечается нормализация величин АЧТВ, ПТИ, антитромбина-Ш плазмы и количества тромбоцитов, а
черепно-мозговой травмы
Показатель 1-е сутки р* 3-и сутки Р* 7-е сутки р* 10-е сутки р*
АЧТВ, 4-10 мин 40.02±1.01 - 44.15±1.06* 0,007 44.89±1.05* 0,001 36.23±0.81* 0,005
ПВ, 9,4-12,5 с 13.80±0.66 - 17.86±0.26 * 0,01 18.23±0.28 * 0,01 15.62±0.42* 0,01
ТВ, 12-16 с 17.10±0.35 - 21.00±0.41* 0,001 20.32±0.28* 0,03 17.54±0.34 0,04
ПТИ, 70-130% 79.63±2.48 - 59.41±1.77* 0,027 58.69±2.88* 0,001 83.45±1.52* 0,01
РФМК, 2,72-4,03 мкг/100мл 15.50±0.64 - 23.96±1.49* 0,001 24.17±1.31* 0,001 18.08±0.77* 0,02
АТ-3, 75-125% 85.42±1.33 - 70.08±1.22* 0,01 74.00±1.07* 0,01 88.50±2.48 0,285
ФГ, 2-4 г/л 3.39±0.41 - 6.02±0.38* 0,04 7.06±0.34* 0,05 5.75±0.51* 0,03
ФА, 4-10 мин 52.08±1.89 - 107.92±0.96* 0,001 111.5±1.31* 0,029 80.5±1.31* 0,03
Примечание: «*» - статистически значимые различия показателей на этапах исследования по сравнению с 1-ми сутками посттравматического периода, р < 0,05.
*4 а, и
а ■1 о
РИС. 3.
Процентное соотношение синусоидных гемокапилляров печени в зависимости от их внутрисосудистого содержимого на 3-и (а), 7-е (б) и 12-е (в) сутки посттравматического периода. Примечания: 1. Число капилляров, в просвете которых выявлялись тонкодисперсный аморфный осмиофильный материал и свободно лежащие эритроциты. 2. Число капилляров, в просвете которых определялись агрегаты форменных элементов крови и мембранные структуры. 3. Число капилляров со сниженным содержанием аморфного осмиофильного материала. 4. Число капилляров, не содержащих аморфный осмиофильный материал и форменные элементы крови.
РИС. 4.
Динамика количества тромбоцитов у пациентов в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы. Примечания: «*» - статистически значимые различия показателей на этапах исследования по сравнению с 1-ми сутками посттравматического периода. Количество тромбоцитов физиологической нормы -150-450 х109/л.
РИС. 5.
Динамика количества тромбоцитов у крыс после черепно-мозговой травмы.
Примечание: «*» - статистически значимые различия относительно 1-х суток на этапах исследования, р < 0,05. Количество тромбоцитов у интактных крыс - 374,00±9,81х109/л.
значения ПВ и ТВ остаются увеличенными. Сохраняется высокой концентрация РФМК и остается повышенным уровень фибриногена.
Определяемое угнетение Х11а-зависимого фибринолиза с первых суток посттравматического периода достигало максимума на 3-и и 7-е сутки с последующим статистически значимым повышением фибринолитической активности на 10-е сутки после травмы. Снижение ФА на 3-и и 7-е сутки посттравматического периода, по сравнению с 1-ми сутками, подтверждается угнетением ее на 107% и 114% соответственно. На 10-е сутки после травмы угнетение Х11а-зависимого фибринолиза сохраняется и составляет 55%.
Оценивая вязкость крови по значениям показателей ФГ и РФМК можно заключить, что она повышается у пациентов с первых суток посттравматического периода и достигает максимума на 3-и, 7-е сутки после травмы, с последующей тенденцией к снижению этих показателей к 10-м суткам течения травматической болезни.
Повышение концентрации РФМК у пациентов с тяжелой сочетанной ЧМТ отражает уровень тромбинемии, обусловленный активацией диссеминированного внутрисо-судистого свертывания крови, что подтверждается низкой фибринолитической активностью крови в сочетании с другими лабораторными тестами активации коагуляцион-ного каскада. Развитие синдрома системного воспалительного ответа приводит к закономерному увеличению концентрации ФГ как острофазового белка. Кроме того, возможна стимуляция синтеза ФГ в условиях высоких концентраций РФМК [2].
Заключение
Полученные результаты проведенного экспериментально-клинического исследования и анализ литературных данных [2, 3, 10, 36-39] позволяют заключить, что для острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы характерно сочетание неспецифического системного нарушения структурно-функциональной целостности сосудистого эндотелия и активации свертывающей системы крови, что является основным патогенетическим механизмом нарушения физиологического равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами крови.
Повреждения сосудистого эндотелия сопровождаются снижением его антитромбогенных свойств, нарушением синтеза и экспрессии простациклина, N0, АТ-Ш, сосудистого активатора плазминогена, а также приобретением сосудистым эндотелием тромбогенных свойств, что вызывает активацию сосудисто-тромбоцитарного и коагуля-ционного звеньев системы гемостаза, агрегацию и слад-жирование форменных элементов крови, тромбообразо-вание, нарушения реологических свойств крови и микроциркуляции в органах и тканях. Все это, безусловно, является причиной развития ДВС-синдрома и формирования полиорганной недостаточности.
Низкая активность АТ-Ш и низкая фибринолитическая активность плазмы, с одной стороны, являются следствием эндотелиальной дисфункции и свидетельствуют о нарушении синтеза АТ-Ш и сосудистого активатора плазми-ногена. С другой стороны, такая направленность этих показателей указывает на потребление АТ-Ш, компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой систем в
процессе развития ДВС-синдрома и неспособность системы первичных антикоагулянтов ограничить процессы активации коагуляционного каскада, а фибринолитической системы деблокировать микроциркуляторное русло.
Сопровождающая острый период тяжелой черепно-мозговой травмы тромбоцитопения отражает потребление тромбоцитов в активно протекающих процессах сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза.
Стабильно высокий уровень РФМК в условиях низкой фибринолитической активности плазмы является достоверным признаком выраженной тромбинемии и указывает на степень активации коагуляционного каскада. Повышение концентрации ФГ, как острофазового белка, является основным критерием, отражающим степень эндоте-лиального повреждения в условиях развития синдрома системного воспалительного ответа. Сочетание высоких концентраций ФГ, РФМК и снижение электрофоретичес-кой подвижности эритроцитов [40, 41] создают условия для стаза крови, повышая степень повреждения сосудистого эндотелия и углубляя нарушения гемокоагуляции на микроциркуляторном уровне.
Таким образом, целенаправленная профилактика и коррекция вышеуказанных нарушений системы регуляции агрегатного состояния крови должны являться обязательным патогенетически обоснованным компонентом комплексного лечения пациентов в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Stein S.C., Chen X.H., Sinson G.P., Smith D.H. Intravascular coagulation: a major secondary insult in nonfatal traumatic brain injury. Journal Neurosurgery. 2002. December. Vol. 97. Issue 6. P. 1373-1377. DOI: 10.3171/jns.2002.97.6.1373.
2. Семченко В.В., Войнов А.Ю., Голевцова З.Ш., Говорова Н.В., Щербаков П.Н. Гемостаз и сосудистый эндотелий при черепно-мозговой травме. Омск-Надым, 2003. 168 c.
Semchenko V.V., Vojnov A.YU. Golevtsova Z.SH., Govorova N.V., SHHerbakov P.N. Gemostaz i sosudistyj ehndotelij pri cherepno-mozgovoj travme. Omsk-Nadym, 2003. 168 c.
3. Бояринов Г.А., Бояринова Л.В., Дерюгина А.В., Соловьева О.Д, Зайцев Р.Р. и др. Роль вторичных факторов повреждения мозга в активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при черепно-мозговой травме. Общая реаниматология. 2016. Т. 12. № 5. С. 42-51.
Boyarinov G.A., Boyarinova L.V., Deryugina A.V., Solov'eva O.D, ZajtsevR.R. i dr. Rol' vtorichnykh faktorovpovrezhdeniya mozga vaktivatsiisos-udisto-trombotsitarnogo gemostaza pri cherepno-mozgovoj travme. Obshhaya reanimatologiya. 2016. T. 12. № 5. S. 42-51.
4. Stein S.C., Spettell C., Young G., Ross S.E. Delayed and progressive brain injury in closed-head trauma: radiological demonstration. Neurosurgery. January 1993. Vol. 32. Issue 1. P. 25-30. DOI: 10.1097/00006123-199301000-00004.
5. Juratli T.A., Zang B., Litz R.J., Sitoci K.H., Aschenbrenner U. et al. Early hemorrhagic progression of traumatic brain contusions: frequency, correlation with coagulation disorders, and patient outcome: a prospective study. Journal Neurotrauma. September 2014. Vol. 31. Issue 17. P. 1521-1527. DOI: 10.1089/ neu.2013.3241.
6. Oertel M., Kelly D.F., McArthur D., Boscardin W.J., Glenn T.C. et al. Progressive hemorrhage after head trauma: predictors and consequences of the evolving injury.
Journal Neurosurgery. January 2002. Vol. 96. Issue 1. P. 109-116. DOI:10.3171/ jns.2002.96.1.0109.
7. Потапов А.А., Лихтерман Л.Б., Кравчук А.Д., Охлопков В.А., Александрова Е.В. и др. Легкая черепно-мозговая травма. Клинические рекомендации. М. 2016. 23 c.
PotapovА.А., Likhterman L.B., KravchukA.D., Okhlopkov V.A., Aleksandrova E.V. idr. Legkaya cherepno-mozgovaya travma. Klinicheskie rekomendatsii. M. 2016.23 c.
8. Bernstein D.P., Makela M.E., Wagner K.A., Kahan B.D. Clinicopathological correlations of disseminated intravascular coagulation in patients with head injury. Neurosurgery. July 1984. Vol. 15. Issue 1. P. 34-42. DOI: 10.1097/00006123198407000-00007.
9. Schwarzmaier S.M., Kim S.W., Trabold R., Plesnila N. Temporal profile of thrombogenesis in the cerebral microcirculation after traumatic brain injury in mice. Journal Neurotrauma. January 2010. Vol. 27. Issue 1. P. 121-130. D0I:10.1089/ neu.2009.1114.
10. Бояринов Г.А., Бояринова Л.В., Дерюгина А.В., Зайцев Р.Р., Соловьева О.Д, Яковлева Е.И. Фармакологическая коррекция изменений сосу-дисто-тромбоцитарного гемостаза при черепно-мозговой травме. Медицинский альманах. 2016. Т. 41. № 1. С. 139-144.
Boyarinov G.A., Boyarinova L.V., Deryugina A..V, Zajtsev R.R., Solov'eva O.D, YAkovleva E.I. Farmakologicheskaya korrektsiya izmenenijsosudisto-trombotsi-tarnogo gemostaza pri cherepno-mozgovoj travme. Meditsinskij al'manakh.
2016. T. 41. № 1. S. 139-144.
11. Авакимян С.В., Карипиди Г.К., Авакимян В.А., Сторожук П.Г., Вагин И.В. Нарушения в системе гемостаза у больных острым панкреатитом и её коррекция. Кубанский научный медицинский вестник. 2013. Т. 142. № 7. С. 38-40.
Avakimyan S.V. Karipidi G.K., Avakimyan V.A., Storozhuk P.G., Vagin I.V. Narusheniya v sisteme gemostaza u bol'nykh ostrym pankreatitom i eyo korrektsiya. Kubanskij nauchnyj meditsinskij vestnik 2013. № 7. S. 38-40.
12. Винник Ю.С., Юрьева М.Ю., Теплякова О.В., Салмина А.Б., Третьякова Н.Г. Значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе локальной холодовой травмы. Российский медицинский журнал «Медицинское обозрение». 2014. Т. 22. № 31. С. 2204-2206.
Vinnik YU.S, YUr'eva M.YU, Teplyakova O.V., Salmina A.B., Tret'yakova N.G. Znachenie ehndotelial'noj disfunktsii v patogeneze lokal'noj kholodovoj trav-my. Rossijskij meditsinskij zhurnal «Meditsinskoe obozrenie». 2014. T. 22. № 31. S. 2204-2206.
13. Черкасов В.А., Щёкотова А.П., Латышева С.Э., Загородских Е.Б. Новые возможности прогнозирования осложнений острого панкреатита и оценки эффективности лечения. Пермский медицинский журнал. 2013. Т. 30. № 2. С. 10-15.
CHerkasov V.A., SHHyokotova A.P., Latysheva S.EH, Zagorodskikh E.B. Novye vozmozhnosti prognozirovaniya oslozhnenij ostrogo pankreatita i otsenki ehffektivnosti lecheniya. Permskij meditsinskij zhurnal. 2013. T. 30. № 2. S. 10-15.
14. Винник Ю.С., Дунаевская С.С., Антюфриева Д.А., Деулина В.В. Эндотели-альная дисфункция и развитие органной недостаточности при остром панкреатите. Современные проблемы науки и образования. 2018. № 5.
Vinnik YU.S., Dunaevskaya S.S., Antyufrieva D.A., Deulina V.V. EHndotelial'naya disfunktsiya i razvitie organnoj nedostatochnosti pri ostrom pankreatite. Sovremennye problemynauki i obrazovaniya. 2018. № 5.
15. Шапкин Ю.Г., Стекольников Н.Ю., Гамзатова П.К., Мамедова М.М. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции при глубоких отморожениях конечностей. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики.
2017. № 9. С. 106-109.
SHapkin YU.G, Stekol'nikov N.YU, Gamzatova P.K., Mamedova M.M. Voz-mozhnosti korrektsii ehndotelial'noj disfunktsii pri glubokikh otmorozheniyakh konechnostej. Sovremennaya nauka: aktual'nye problemy teorii ipraktiki. 2017. № 9. S. 106-109.
16. Иванов С.Н., Старовойтова Е.А., Огородова Л.М., Волкова Т.Г. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе сердечно-сосудистой патологии. Сибирский медицинский журнал. 2007. Т. 22. № 1. С. 99-102.
Ivanov S.N., Starovojtova E.A., Ogorodova L.M., Volkova T. G. Rol' ehndotelial'noi disfunktsii v geneze serdechno-sosudistoi patologii. Sibirsky meditsinskiizhurnal. 2007. T. 22. № 1. S. 99-102.
17. Поройский С.В., Воронков А.В., Tуренков И.Н., Булычева О.С., Самойлова О.С. Эндотелиальная дисфункция в хирургии - современный взгляд на проблему. Вестник ВолШУ. 2011. T. 39. № 3. С. 13-17.
Poroiskii S.V., Voronkov A.V., Tyurenkov I.N., Bulycheva O.S., Samoilova O.S. EHndotelial'naya disfunktsiya v khirurgii - sovremennyi vzglyad na problemu. Vestnik VolGMU. 2011. T. 39. № 3. S. 13-17.
18. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction. Journal of the American Society Nephrology. August 2004. Vol. 15. № 8. Р. 1983-1992. DOI: 10.1097/01.ASN.0000132474.50966.DA
19. Сучков И.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы (обзор литературы). Российский медико-биологический вестник им. акад. И. П. Павлова. 2012. № 4. С. 151-157.
Suchkov I.A. Korrektsiya ehndotelial'noi disfunktsii: sovremennoe sostoyanie problemy (obzor literatury). Rossiiskii mediko-biologicheskii vestnik im. akad. I. P. Pavlova. 2012. № 4. S. 151-157.
20. ^мина Е.А., Шаповалов К.Г., Витковский Ю.А. Содержание нитритов в сыворотке крови у больных с местной холодовой травмой. Бюллетень ВСНЦ СО РАMH. 2008. T. 61. № 3. С. 160-161.
Tomina E.A., SHapovalov K.G., Vitkovskii YU.A. Soderzhanie nitritov vsyvo-rotke krovi u bol'nykh s mestnoi kholodovoi travmoi. Byulleten' VSNTS SO RAMN. 2008. T. 61. № 3. S. 160-161.
21. Шаповалов К.Г. Сизоненко В.А., ^мина Е.А., Витковский Ю.А. Эндотелиальная секреция вазоактивных молекул при холодовой травме конечностей. Tравматология и ортопедия России. 2008. T. 48. № 2. С. 53-56.
SHapovalov K.G. Sizonenko V.A., Tomina E.A., Vitkovskii YU.A. EHndotelial'naya sekretsiya vazoaktivnykh molekul pri kholodovoi travme konechnostei. Travmatologiya i ortopediya Rossii. 2008. T. 48. № 2. S. 53-56.
22. Tercan M., Bekerecioglu M. Decreased serum nitric oxide level in experimental frostbite injury: a preliminary study. Annals of Plastic Surgery. January 2002. Vol. 48. № 1. P. 107-108.
23. Цымбалюк В.И., Кочин О.В. Экспериментальное моделирование черепно-мозговой травмы. Украинский нейрохирургический журнал. 2008. № 2. С. 10-12.
TSymbalyuk V.I., Kochin O.V. EHksperimental'noe modelirovanie cherep-no-mozgovoi travmy. Ukrainskii neirokhirurgicheskii zhurnal. 2008. № 2. S. 10-12.
24. Васильев С.А., Mелкумян А.Л., Берковский А.Л., Суворов А.В., Mазуров А.В., Козлов А.А. Клинико-лабораторная диагностика нарушений функций тромбоцитов. M. 2017. 76 с.
Vasil'ev S.A., Melkumyan A.L., Berkovskii A.L., Suvorov A.V., Mazurov A.V., Kozlov A.A. Kliniko-laboratornaya diagnostika narushenii funktsii trombotsitov. М. 2017. 76 s.
25. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Переснякова M^. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Н. Новгород, 2001. 92 с.
Sidorkina A.N., Sidorkin V.G., Peresnyakova M.V. Biokhimicheskie osnovy sistemy gemostaza i disseminirovannoe vnutrisosudistoe svertyvanie krovi. N. Novgorod, 2001. 92 s.
26. Берковский А.Л., Сергеева Е.В., Простакова T.M., Mелкумян А.Л., Суворов А.В. Скрининговые тесты плазменного гемостаза. Протромбиновое время, АЧTВ, тромбиновое время, фибриноген. M. 2017. 70 с.
BerkovskiiA.L., Sergeeva E.V., Prostakova T.M., MelkumyanA.L., SuvorovA.V. Skriningovye testy plazmennogo gemostaza. Protrombinovoe vremya, ACHTV, trombinovoe vremya, fibrinogen. M. 2017. 70 s.
27. Баркаган З.С., Mомот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. M. 2008. 289 с.
Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnostika ikontroliruemaya terapiya narushenii gemostaza. M. 2008. 289 s.
28. Mомот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С. Mетодика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста. Клиническая лабораторная диагностика. 1996. № 4. С. 17-20.
Momot A.P., Elykomov V.A., Barkagan Z.S. Metodika i klinicheskoe znachenie parakoagulyatsionnogo fenantrolinovogo testa. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 1996. № 4. S. 17-20.
29. Берковский А.Л., Сергеева Е.В., Суворов А.В., Козлов А.А. Внешний путь свертывания крови. Mетоды исследования. M. 2017. 70 с.
Berkovskii A.L., Sergeeva E.V., Suvorov A. V., Kozlov A.A. Vneshnii put' sver-tyvaniya krovi. Metody issledovaniya. M. 2017. 70 s.
30. Еремин Г.Ф., Архипов А.П. В кн: Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии. M. 1982. С. 129-132.
Eremin G.F., Arkhipov A.P. V kn: Sistema regulyatsii agregatnogo sostoyaniya kroviv norme i patologii. M. 1982. S. 129-132.
31.АгеевФТ. Коррекцияэндотелиальной дисфункции-ключкуспеху лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Журнал сердечная недостаточность. 2003. T. 4. № 1. С. 54-60.
Ageev F.T. Korrektsiya ehndotelial'noi disfunktsii - klyuch k uspekhu lecheniya serdechno-sosudistykh zabolevanii. ZHurnal serdechnaya nedostatochnost'. 2003. T. 4. № 1. S. 54-60.
32. Войнов А.Ю., Голевцова З.Ш., Семченко В.В. Гемостаз и сосудистый эндотелий при тяжелой черепно-мозговой травме. Бюллетень Сибирского отделения РАMH. 2002. № 3. С. 35-44.
Voinov A.YU., Golevtsova Z.SH., Semchenko V.V. Gemostaz i sosudistyi ehndotelii pri tyazheloi cherepno-mozgovoi travme. Byulleten' Sibirskogo ot-deleniya RAMN. 2002. № 3. S. 35-44.
33. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. M. 1998. С. 21-23.
Barkagan Z.S. Vvedenie v klinicheskuyu gemostaziologiyu. M. 1998. S. 21-23.
34. Зубаиров ДМ. Mатричные гипотезы ферментативного каскада при све-тывании крови. Проблемы Гематологии. 1980. № 3. С. 4-10.
Zubairov D.M. Matrichnye gipotezy fermentativnogo kaskada prisvetyvanii krovi. Problemy Gematologii. 1980. № 3. S. 4-10.
35. Бояринов Г.А. Диссиминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром). Избранные лекции «Основы интенсивной терапии в хирургической клинике». Н. Новгород. 1992. С. 61-101.
Boyarinov G.A. Dissiminirovannoe vnutrisosudistoe svertyvanie krovi (DVS-sindrom). Izbrannye lektsii«Osnovyintensivnoi terapii vkhirurgicheskoiklinike». N. Novgorod. 1992. S. 61-101.
36. Баранич А. И., Сычев А. А., Савин И. А., Полупан А. А., Ошоров А. В., Потапов А. А. Нарушения системы гемостаза у пациентов в остром периоде изолированной черепно-мозговой травмы (обзор). Общая реаниматология. 2018. T. 14. № 5. С. 85-95.
Baranich A. I., Sychev A. A., Savin I. A., Polupan A. A., Oshorov A. V., Potapov A. A. Narusheniya sistemy gemostaza u patsientov v ostrom periode izolirovan-noi cherepno-mozgovoi travmy (obzor). Obshhaya reanimatologiya. 2018. T. 14. № 5. S. 85-95.
37. Бояринов Г.А., Дерюгина А.В., Зайцев Р.Р., Бояринова Л.В., Яковлева Е.И. и др. Mорфологические изменения в кровеносных микрососудах миокарда при экспериментальной черепно-мозговой травме. Общая реаниматология. 2016. T. 12. № 2. С. 20-29.
Boyarinov G.A., Deryugina A.V., Zaitsev R.R., Boyarinova L.V., YAkovleva E.I. i dr. Morfologicheskie izmeneniya v krovenosnykh mikrososudakh mio-karda pri ehksperimental'noi cherepno-mozgovoi travme. Obshhaya reanimatologiya. 2016. T. 12. № 2. S. 20-29.
38. Воинов А.Ю. Патогенетические принципы гемостаз корригирующей терапии в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы. Здравоохранение Ямала. 2002. № 1. С. 18-23.
VoinovA.YU. Patogeneticheskieprintsipy gemostazkorrigiruyushhei terapii v ostrom periode tyazheloi cherepno-mozgovoi travmy. Zdravookhranenie YA-mala. 2002. № 1. S. 18-23.
39. Воинов А.Ю., Голевцова З.Ш., Семченко В.В. Антитромбогенная активность сосудистой стенки у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой. Неврология Урала и Сибири. 2000. № 1. С. 30-32.
Voinov A.YU., Golevtsova Z.SH., Semchenko V.V. Antitrombogennaya ak-tivnost' sosudistoi stenki u patsientov s tyazheloi cherepno-mozgovoi travmoi. Nevrologiya Urala i Sibiri. 2000. № 1. S. 30-32.
40. Дерюгина А.В., Крылов В.Н., Шумилова А.В., Филипенко Е.С., Бояринова Л.В., Соловьева О.Д. Использование мексикора для коррекции функциональных показателей эритроцитов крови крыс при моделировании черепно-мозговой травмы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015. T. 78. № 7. С. 49-52.
Deryugina A.V., Krylov V.N., SHumilova A.V., Filipenko E.S., Boyarinova L.V., Solov'eva O.D. Ispol'zovanie meksikora dlya korrektsii funktsional'nykh pokazatelei ehritrotsitov krovi krys pri modelirovanii cherepno-mozgovoi travmy. EHksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2015. T. 78. № 7. S. 49-52.
41. Бояринов Г.А., Дерюгина А.В., Яковлева Е.И., Зайцев Р.Р., Шумилова А.В. и др. Фармакологическая коррекция микроциркуляции у крыс перенесших черепно-мозговую травму. Цитология. 2016. T. 58. № 8. С. 610-617.
Boyarinov G.A., Deryugina A.V., YAkovleva E.I., Zaitsev R.R., SHumilova A.V. i dr. Farmakologicheskaya korrektsiya mikrotsirkulyatsii u krys perenesshikh cherepno-mozgovuyu travmu. TSitologiya. 2016. T. 58. № 8. S. 610-617. [[Д
