CC BY
34
УДК 616-002.77-06:577.124.8
Г.И. НУРУЛЛИНА1, Н.Г. ШАМСУТДИНОВА1, Р.З. АБДРАКИПОВ2, Е.В. СУХОРУКОВА2, Н.А. БОЛЬШАКОВ1, Г.Ш. САБИРОВА1, А.К. ХУСАИНОВА1
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Нарушения углеводного обмена у ревматологических пациентов, получающих терапию глюкокортикоидами (обзор литературы)
Контактная информация:
Нуруллина Гузель Ильшатовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-987-290-18-20, e-mail: nurguzel@yandex.ru
В статье рассматривается физиология гормонов коры надпочечников, их влияние на состояние углеводного обмена. Особое внимание обращается на механизмы формирования нарушений углеводного обмена у пациентов, получающих глю-кокортикоиды (ГК). Описываются два основных режима системной терапии глюкокортикоидами у больных ревматологического профиля: пульс-терапия и пероральная терапия, а также проводится анализ литературных данных о влиянии различных режимов терапии ГК на состояние углеводного обмена и риск развития сахарного диабета. Отмечается, что пульс-терапия ГК, несмотря на сверхвысокие дозы глюкокортикоидов, является более безопасной в отношении как нежелательных явлений, так и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, чем длительная пероральная терапия ГК. Приводятся рекомендации по ведению пациентов с нарушениями углеводного обмена на фоне терапии глю-кокортикоидами.
Ключевые слова: сахарный диабет, глюкокортикоиды, системная терапия глюкокортикоидами, пульс-терапия.
(Для цитирования: Нуруллина Г.И., Шамсутдинова Н.Г., Абдракипов Р.З., Сухорукова Е.В., Большаков Н.А., Сабирова Г.Ш., Хусаинова А.К. Нарушения углеводного обмена у ревматологических пациентов, получающих терапию глюкокортикоидами (обзор литературы). Практическая медицина. 2019. Том 17, № 6 (часть 1), С. 15-19) DOI:10.32000/2072-1757-2019-6-15-19
G.I. NURULLINA1, N.G. SHAMSUTDINOVA1, R.Z. ABDRAKIPOV2, E.V. SUKHORUKOVA2, N.A. BOLSHAKOV1, G.Sh. SABIROVA1, A.K. KHUSAINOVA1
1Kazan State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Kazan Republican Clinical Hospital of the MH of RT, Kazan
Сarbohydrate metabolism disorders in rheumatology patients receiving glucocorticoid therapy (literature review)
Contact:
Nurullina G.I. — PhD (medicine), Assistant of the Department of Hospital Therapy
Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-987-290-18-20, e-mail: nurguzel@yandex.ru
The article reviews the physiology of adrenal cortex hormones, their influence on the state of carbohydrate metabolism. Particular attention is paid to the mechanisms of formation of carbohydrate metabolism disorders in patients receiving glucocorticoids (GC). Two main modes of systemic therapy with glucocorticoids in rheumatology patients are described: pulse therapy and oral therapy. The literature data is analyzed on the impact of different modes of GC therapy on carbohydrate metabolism and the risk of diabetes. It is noted that GC pulse therapy, despite ultra-high doses of glucocorticoids, is safer than long-term oral GC therapy for both adverse phenomena and suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal system. Recommendations for the management of patients with impaired carbohydrate metabolism on glucocorticoid therapy are given.
Key words: diabetes mellitus, glucocorticoids, systemic glucocorticoid therapy, pulse-therapy.
(For citation: Nurullina G.I., Shamsutdinova N.G., Abdrakipov R.Z., Sukhorukova Е.V., Bolshakov N.A., Sabirova G.Sh., Khusainova A.K. Сarbohydrate metabolism disorders in rheumatology patients receiving glucocorticoid therapy (literature review). Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 6 (part 1), P. 15-19)
Введение
История применения глюкокортикоидов в качестве лекарственных средств берет начало с 40-х гг. ХХ века, когда в 1936-1937 гг. ученые Эдуард Кен-далл и Тадеуш Рейхштейн независимо друг от друга выделили из коры надпочечников кортизон и гидрокортизон. В 1949 году в клинике Мейо доктор Филип Хенч впервые применил кортизон для лечения ревматоидного артрита и получил потрясающий эффект [1]. Так началась глюкокортикоид-ная эра, и сегодня невозможно себе представить повседневную клиническую практику ревматолога без применения ГК. Благодаря широким фармакологическим эффектам этих препаратов в настоящее время можно добиться ремиссии при таких тяжелых системных ревматологических заболеваниях, ранее считавшихся неизлечимыми, как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), дерматомиозит, системная склеродермия (ССД), системные васкулиты (СВ) и др. [2]. В то же время терапия ГК обладает рядом нежелательных системных эффектов, среди которых важное место занимают различные варианты нарушения углеводного обмена вплоть до развития стероидного сахарного диабета [2].
Патогенетические аспекты
Чтобы перейти к вопросам нарушения углеводного обмена, необходимо прежде рассмотреть вопросы физиологии гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой системы и эффекты гормонов коры надпочечников.
В коре надпочечников выделяют три зоны: клу-бочковую, пучковую и сетчатую. Клубочковая зона является АКТГ-независимой и синтезирует мине-ралокортикоиды (альдостерон) под воздействием ангиотензина II. Две другие зоны, пучковая и сетчатая, являются АКтГ-зависимыми и секретиру-ют соответственно глюкокортикоиды, из которых самым активным является кортизол (обеспечивает 95% глюкокортикоидной активности), и андро-гены [3]. Предшественников всех гормонов коры надпочечников является холестерол. Пути синтеза гормонов определяются экспрессией ферментов: так, альдостерон синтезируется исключительно в клубочковой зоне, поскольку только там экспресси-руется фермент альдостеронсинтетаза (CYP21B2); синтез глюкокортикоидов пучковой зоной определяется наличием в ней фермента 17а-гидроксилазы, отсутствующего в клубочковой зоне [4].
Синтез и инкреция глюкокортикоидов корой надпочечников контролируется гипоталамо-ги-пофизарной системой. В гипофизе синтезируется АКТГ. Синтез его происходит в несколько этапов: сначала образуется пептид проопиомеланокор-тин (ПОМК), который расщепляется в разных тканях под воздействием ферментов, образуя более мелкие пептидные гормоны [4]. В аденогипофизе ПОМК распадается на р-липопротеин и про-АКТГ. Про-АКТГ в дальнейшем распадается на про^-меланоцитстимулирующий гормон (про^-МСГ) и АКТГ. Именно АКТГ является основным ферментом, определяющим синтез и инкрецию глюко-
кортикоидов пучковой зоной коры надпочечников. Это достигается путем оказания немедленных и отсроченных эффектов. В течение 3 мин. АКТГ активирует аденилатциклазу в клетках пучковой зоны, что приводит к увеличению в клетке цАМФ и индуцированию синтеза стероидогенного острого регуляторного белка (СТоР), который транспортирует внутриклеточный холестерол на внутреннюю мембрану митохондрий, где и происходит синтез стероидных гормонов [4]. Активация АКТГ протеин-киназы А вызывает усиление активности фермента холестеролдесмолазы, отщепляющей от холестеро-ла боковую цепь и превращающий его в прегнено-лон. Этот этап определяет скорость синтеза стероидных гормонов, поскольку именно образующийся в результате его прегненолон является субстратом для последующих этапов стероидогенеза [3]. В течение следующих 24-36 часов АКТГ усиливает активность всех ферментов синтеза глюкокортикои-дов и андрогенов, не влияя на синтез альдостерона в клубочковой зоне. Длительная стимуляция АКТГ вызывает не только увеличение синтеза и секреции стероидных гормонов, но и гиперплазию и гипертрофию пучковой и сетчатой зон [3, 4].
Секреция АКТГ имеет пульсирующий характер: у мужчин в среднем 18, у женщин — 10 импульсов в сутки. Пульсация АКТГ подчиняется циркади-анному ритму. Амплитуда импульсов максимальна утром в момент пробуждения (с 5 до 9 часов утра) и постепенно снижается в течение дня. К вечеру (с 18 до 24 часов вечера) угасает и частота пульсации [4]. Под воздействием АКТГ пучковая зона коры надпочечников секретирует 10-20 мг корти-зола в сутки [4].
На секрецию и образование АКТГ влияет множество факторов. В первую очередь это гормон гипоталамуса кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), который стимулирует транскрипцию гена ПОМК в клетках аденогипофиза. Влияние КРГ на синтез АКТГ модифицируют все виды умственного и физического стресса: травмы, физическая нагрузка, резкая смена температуры окружающей среды, снижение АД, снижение уровня глюкозы в крови, лихорадка, процессы воспаления, причем провос-палительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а усиливают инкрецию АКТГ как напрямую, так и опосредованно через усиление эффектов КРГ [3, 4].
В гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе работает принцип отрицательной обратной связи: глюкокортикоиды угнетают транскрипцию гена ПОМК и синтез КРГ, а также уменьшают инкрецию КРГ гипоталамусом. Такой же эффект оказывают и синтетические аналоги глюкокортикоидов. Прием кортикостероидов более 3 недель вызывает угнетение синтеза и секреции АКТГ, и резкая отмена препаратов может привести к острой надпо-чечниковой недостаточности [2, 4].
Глюкокортикоиды оказывают геномные и внеге-номные эффекты. Геномные эффекты запускаются после воздействия низких доз ГК и проявляются спустя 30 мин. Они опосредуются внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами: комплекс «стероид-рецептор» запускает каскадную реакцию
с образованием белков теплового шока (БТШ-70 и БТШ-90), затем транслоцируется в ядро и связывается со своими специфическими участками промоторов генов-мишеней, изменяя их транскрипцию. Комплекс «стероид-рецептор» может изменять и транскрипцию генов, промоторы которых не содержат специфических последовательностей для связи с глюкокортикоидами, путем связывания с факторами транскрипции. Подобный механизм лежит в основе противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов: он связывается с провоспали-тельными факторами транскрипции NF-kB и акти-ваторным белком-1, блокируя их связывание с генами, участвующими в воспалительном ответе [4].
Негеномные эффекты глюкокортикоидов связаны с воздействием на мембраны клеток: стабилизация мембран, снижение проницаемости капилляров, ингибирование экспрессии рецептора к Fc-фрагменту иммуноглобулинов. Негеномные эффекты проявляются через несколько минут после воздействия высоких доз ГК [5].
Глюкокортикоиды оказывают влияние на деятельность всех систем организма, неизбежно приводя к развитию нежелательных реакций. Рассмотрим основные нежелательные системные явления глюкокортикоидов.
• Наряду с противовоспалительным эффектом, который реализуется многими путями: стабилизацией мембран лизосом, снижением проницаемости капилляров, снижением миграции лейкоцитов в очаг воспаления и фагоцитоза, подавлением высвобождения из лейкоцитов иЛ-1, глюкокортико-иды угнетают иммунную систему в целом: резко снижают количество лимфоцитов в крови (преимущественно Т-лимфоцитов), вызывая их перемещение в селезенку, лимфоузлы и костный мозг, стимулируют их апоптоз, угнетают синтез иммуноглобулинов и блокируют синтез цитокинов, инак-тивируя факторы транскрипции NF-kB и активатор-ный белок-1. Эти эффекты отражаются на картине крови следующим образом: наблюдается увеличение количества нейтрофилов и снижение -эози-нофилов и нейтрофилов. Также глюкокортикоиды повышают синтез регуляторных белков, блокирующих транскрипцию генов, контролирующих синтез ЦОГ-2 и No-синтетазы. Одним из таких белков является липокортин. Он блокирует фосфолипазу А2, нарушая синтез простагландинов [3-5].
• Замедление деления клеток эпидермиса и пролиферации фибробластов, синтеза мышечных белков и коллагена [4].
• Снижение активности остеобластов, угнетение абсорбции кальция и увеличение его экскреции почками. Терапия глюкокортикоидами более года у половины пациентов приводит к остеопорозу и остеопении вплоть до развития остеонекроза, в первую очередь головки бедренной кости. У детей также замедляется рост [4].
• Повышение АД за счет увеличения чувствительности ГМК сосудов к катехоламинам и анги-отензину II, снижение синтеза оксида азота в эндотелии, усиление синтеза ангиотензиногена в печени [4]. Кроме того, кортизол обладает слабой минералокортикоидной активностью (в 3000 раз меньшей, чем альдостерон, однако и концентрация кортизола в крови в 2000 раз больше, чем концентрация альдостерона) [3].
• Нарушение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки посредством блокирования фосфолипазы
А2 может привести к развитию язвенной болезни [4].
• Глюкокортикоиды угнетают секрецию ТТГ и го-надотропин-рилизинг гормона. Избыток их приводит к развитию гипотиреоза и нарушениям менструального цикла у женщин [4].
• Наиболее обширное воздействие глюкокортикоиды оказывают на обмен веществ.
1. Обмен белков
ГК уменьшают синтез и усиливают катаболизм белков во всех клетках, кроме гепатоцитов. Наибольшим изменениям подвергается мышечная и лимфоидная ткань. Клинически это проявляется мышечной атрофией и угнетением иммунной системы. Изменения метаболизма белка сопровождается повышением концентрации аминокислот в крови, и они под влиянием ГК транспортируются в печень. Утилизация их в гепатоцитах также ускоряется: они расходуются на синтез белков, в том числе белков плазмы, и синтез глюкозы. Таким образом, увеличение содержания аминокислот в гепатоцитах играет важную роль в процессах глюконеогенеза [3].
2. Обмен жиров
Глюкокортикоиды являются жиромобилизующи-ми гормонами. Это достигается за счет уменьшения поступления глюкозы в клетки и использованием жирных кислот в качестве источника энергии вместо глюкозы. Кроме того, из-за снижения поступления глюкозы в адипоциты в них уменьшается содержание а-глицерофосфата, необходимого для поступления и депонирования триглицеридов.
Известно, что одним из признаков гиперкорти-цизма является висцеральное ожирение. Это происходит из-за разного количества рецепторов к глюкокортикоидам в жировой ткани большого сальника и ПЖК: в большом сальнике их больше [3, 4].
3. Обмен углеводов
Глюкокортикоиды вызывают повышение концентрации глюкозы в крови. Это достигается в первую очередь за счет усиления глюконеогенеза в печени. Как было отмечено ранее, ГК усиливают поступление в гепатоциты аминокислот, которые используются в качестве субстрата для образования глюкозы, более того, ГК увеличивают количество и активность ферментов, необходимых для превращения аминокислот в глюкозу и глюкозы — в гликоген, таких как глюкозо-6-фосфатаза, фосфое-нолпируваткиназа и гликогенсинтетаза [4, 6]. Интересно, что ген фосфоенолпируваткиназы содержит в промоторной области участок связывания с глюкокортикоидами. Возможно, именно увеличенная экспрессия этого фермента играет ключевую роль в механизме усиления глюконеогенеза в печени [7].
Повышение концентрации глюкозы в крови закономерно приводит к повышению уровня инсулина, однако в условиях гиперкортицизма этот процесс имеет свои нюансы. Во-первых, ГК изменяют функцию поджелудочной железы: уменьшение поступления глюкозы в р-клетки приводит к снижению АТФ и нарушению деполяризации мембраны, что в конечном итоге замедляет быструю фазу секреции инсулина, а свободные жирные кислоты, в избытке циркулирующие в крови, накапливаются в р-клетках и оказывают токсический эффект, приводя к их повреждению. Есть данные, что гК индуцируют апоптоз р-клеток [8]. Во-вторых, глюкокортикоиды снижают утилизацию глюкозы периферическими тканями за счет уменьшения количества переносчиков глюкозы на мембране клетки и увеличения в плазме концентрации аминокислот и
свободных жирных кислот, что также замедляет захват и утилизацию глюкозы, в результате чего развивается инсулинорезистентность периферических тканей. Таким образом, избыток глюкокортикоидов нарушает практически все звенья углеводного обмена, включая работу поджелудочной железы [7].
Исследования показывают, что усиление глюко-неогенеза, особенно в условиях резистентности ге-патоцитов к инсулину (инсулин в норме замедляет процессы глюконеогенеза), ассоциировано с нарушением гликемии натощак (НГН), а развитие инсу-линорезистентности — с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) вследствие постпрандиального повышения уровня глюкозы [9]. В исследованиях Меп1п Огау et а1. было показано, что глюкокорти-коиды вызывают умеренное повышение уровня глюкозы крови натощак и выраженное повышение постпрандиального уровня глюкозы, а у пациентов с уже имеющимся нарушением толерантности к глюкозе или СД происходит значимое повышение уровня глюкозы в крови, что приводит к сложностям в управлении гликемией у данной категории пациентов. Факторами риска развития гипергликемии на фоне терапии ГК являются отягощенный семейный анамнез, возраст, ожирение и гестацион-ный СД в анамнезе. Исследователи отмечают, что при уменьшении дозы ГК нарушения углеводного обмена нивелируются, хотя и не всегда [10].
Клинические аспекты
На сегодняшний день синтезировано большое количество соединений с глюкокортикоидной активностью, различающихся между собой по глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности, скорости и длительности действия, способности угнетать гипоталамо-гипофизарную систему. Во многом эти параметры также зависят от дозы и пути введения. Так, в концентрациях менее 1 нмоль/л ГК вызывают только геномные эффекты, которые проявляются лишь через 30 минут. В более высоких концентрациях ГК оказывают и внегеномные эффекты уже спустя 1-2 минуты после введения, в том числе стабилизирующее воздействие на мембраны лизосом [2]. Существуют синтетические ГК, которые оказывают преимущественно внегеномные эффекты. К таким лекарственным средствам относится метилпреднизолон, который благодаря этим своим свойствам является золотым стандартом для проведения пульс-терапии [11].
По продолжительности действия различают три группы ГК: коротко- (8-12 ч.), средне- (12-36 ч.) и длительнодействующие (36-54 ч.). Короткодействующими являются гидрокортизон и кортизон, которые обладают относительно невысокой противовоспалительной и минералокортикоидной активностью. Среднедействующие — преднизон, предни-золон, метилпреднизон, триамцинолон — обладают в 4-5 раз более высокой противовоспалительной активностью. Длительнодействующие — бетамета-зон и дексаметазон — сильнее короткодействующих ГК в 20-30 раз [2].
В ревматологии применение глюкокортикоидов возможно в качестве локальной, местной и системной терапии. Наиболее эффективна системная терапия. В зависимости от заболевания и этапа лечения тактика назначения ГК различается. При тяжелых ревматических заболеваниях с высокой активностью наиболее рациональной лечебной тактикой с точки зрения эффективности и безопасности является старт с пульс-терапии с дальнейшим
переходом на поддерживающую терапию низкими дозами ГК [5].
Показаниями к пульс-терапии являются острые или угрожающие жизни ревматические заболевания: системные васкулиты, РА, СКВ с поражением миокарда, ЦНС и почек. Пульс-терапия подразумевает прием ГК в сверхвысоких дозах — более 250 мг в сутки — в течение одного или нескольких дней [5]. Как правило, для пульс-терапии применяют метилпреднизолон. Наиболее распространенным режимом пульс-терапии по-прежнему остается «классический» — по 1 г метилпреднизолона 3 дня подряд, затем перерыв 4-6 недель. Такой режим обеспечивает мощный противовоспалительный эффект, при этом побочные эффекты развиваются редко [5]. По данным О.И. Виноградской и соавторов, несмотря на то, что у пациентов во время пульс-терапии наблюдается нарушение гликемии натощак, через 1 год после ее завершения нарушений углеводного обмена не выявляется [7].
В 2017 г. Yoshia Miyawaki, Takayuki Katsuyama, Ken-Ei Sada и соавторы проводили ретроспективный анализ историй болезни 95 пациентов с IgA-нефропатией, получавших пульс-терапию ГК и перенесших тонзиллэктомию. У 20% пациентов (19 из 95) во время госпитализации развился СД, коррелировавший с более старшим возрастом (более 45 лет) и отягощенным семейным анамнезом. В течение года после пульс-терапии ни у одного из пациентов не был выявлен СД [12].
При необходимости длительного приема ГК их назначают в минимальной эффективной дозе. Предпочтительный путь введения — пероральный, поскольку при парентеральном введении ГК быстро метаболизируются, что укорачивает время их действия. При этом для снижения угнетающего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовую систему ГК назначают с учетом суточного ритма секреции ГК. Существует 3 основных режима назначения: 1) утром принимается 2/3 дозы, а остальная 1/3 принимается в 10-12 часов или разбивается на два приема днем и вечером (по 1/6); 2) вся суточная доза принимается после завтрака в 8 часов утра; 3) альтернирующий режим — через день утром принимается полная доза [11].
Длительный прием ГК ассоциирован с риском развития нарушений углеводного обмена. По данным обследования 193 пациентов с СКВ, СВ и хроническим гломерулонефритом (ХГН), из которых 98 пациентов получали пульс-терапию ГК в «классическом» режиме, а 95 — терапию ГК per os, показано, что у пациентов, получающих терапию ГК per os, нарушения углеводного обмена развиваются статистически значимо чаще, чем у пациентов, получающих пульс-терапию [13].
В исследовании Takayuki Katsuyama, Ken-Ei Sada и соавторов (2015 г.), в котором оценивалась частота развития СД на фоне приема ГК у пациентов с ревматическими заболеваниями и заболеваниями почек, у 65,6% пациентов (84 из 128) развился сахарный диабет. Оценка производилась на основе повторных измерений постпрандиальных уровней глюкозы. Авторы определили факторы риска развития стероидного СД: возраст старше 65 лет, уровень гликозилированного гемоглобина более 6% и снижение СКФ ниже 40 мл/мин/1,73 м2. Если у пациента наблюдался хотя бы один из этих факторов, риск развития СД составлял 2,28. Интересно, что частота развития СД при этом не коррелировала с дозой ГК [14].
Анализ диагностической ценности определения инсулина крови (С-пептида), НОМА-Ж наряду с определением гликемии натощак в качестве маркера нарушения углеводного обмена показал, что высоконормальные значения гликемии натощак, увеличение уровня инсулина (С-пептида), изменение индекса НОМА-Ж могут быть ранними признаками нарушений углеводного обмена у пациентов, получающих терапию ГК [13]. Это позволяет рекомендовать применение данных параметров для скрининга нарушений углеводного обмена и выявления СД на фоне терапии гК у пациентов с имму-новоспалительными заболеваниями.
Коррекция выявленных нарушений углеводного обмена на фоне терапии гК проводится в соответствии с общими современными рекомендациями по ведению пациентов с сахарным диабетом. Клинические рекомендации по терапии диабета предполагают не только изменение образа жизни, диетотерапию и применение медикаментозной коррекции уже диагностированного у пациентов СД 2, но и терапию состояний, предшествующих диабету: ожирения, предиабета и сердечно-сосудистых факторов риска. Современные рекомендации по ведению СД 2 считают приоритетным профилактический подход: первичную (профилактику возникновения СД), вторичную (раннюю диагностику заболевания) и третичную (профилактику осложнений СД) профилактику [15]. Рандомизированные клинические исследования продемонстрировали, что изменение образа жизни — снижение массы тела на 7-10%, соблюдение низкокалорийной диеты с ограничением жиров и умеренные физические нагрузки минимум 150 мин. в неделю — и применение лекарственных препаратов приводят к снижению риска развития СД 2. Препаратом выбора в терапии предиабети-ческих состояний является метформин. При преди-абете рекомендовано начинать терапию с 850 мг 1 раз в сутки во время ужина в течение 1-й недели терапии; со второй недели—850 мг 2 раза в сутки во время завтрака и ужина, под контролем уровня гликемии натощак 1 раз в 3 месяца. С целью снижения риска развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта терапию метформином можно начинать с 500 мг 1 раз в сутки в 1-ю неделю лечения с последующим увеличением дозы до 850 мг 2 раза в сутки к концу первого месяца [15, 16].
Заключение
Таким образом, в отношении риска развития нарушений углеводного обмена пульс-терапия ГК является более безопасной, чем длительный прием ГК внутрь. Тем не менее, при назначении ГК в любом режиме (особенно у лиц с факторами риска), необходимо на фоне терапии ГК контролировать уровень гликемии натощак, иммунореактивного инсулина (или С-пептида), индекс НОМА-Ж для раннего выявления лиц с нарушениями углеводного обмена и проводить профилактику у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета.
Нуруллина Г.И.
https://orcid.org/0000-0002-7697-187X Большаков Н.А.
https://orcid.org/0000-0003-0349-6040 Сабирова Г.Ш.
https://orcid.org/0000-0001-6125-6614 Хусаинова А.К.
https://orcid.org/0000-0002-7209-0549
ЛИТЕРАТУРА
1. Нуруллина Г.И. Пульс-терапия глюкокортикоидами и состояние углеводного обмена при ревматических заболеваниях // Казанский медицинский журнал. — 2013. — Т. 94 (6). — С. 920-923.
2. Ревматология : национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с.
3. Холл Дж.Э. Медицинская физиология по Гайтону и Холлу / Дж.Э. Холл / Пер. с англ.; Под ред. В.И. Кобрина, М.М. Галагудзы, А.Е. Умрюхина. 2-е изд., испр. и доп. — М.: Логосфера, 2018. — 1328 с.: ил.
4. Заболевания коры надпочечников и эндокринная артериальная гипертензия / Генри М. Кронберг, Шломо Мелмед, Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен; пер. c англ. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченкл. — М.: ООО «Рид Элсивер», 2010. — 208 с. — (Серия «Эндокринология по Вильямсу»). — Перевод изд. Willams Textbook of Endocrinology, 11th edition / Henry M. Kronrnberg, Shlomo Melmed, Kenneth S. Polonsky, P. Reed Larsen.
5. Яременко О.Б. Глюкокортикоиды в ревматологии: современная номенклатура дозовых режимов и рациональное применение // УкраТнський ревматолопчний журнал. — 2002. — Т. 3 (9). — С. 20-26.
6. Barthel A., Scherbaum W., Bornstein S. Neue Aspekte zur insulin-und steroidvermittelten Regulation der hepatischen Glucoseproduktion und zu Mechanismen des Steroiddiabetes // Med Klin. — 2003. — Vol. 98 (5). — P. 283-286. DOI: 10.1007/s00063-003-1258-9.
7. Виноградская О.И., Липатов Д.В., Фадеев В.В. Безопасность различных режимов пульс-терапии метилпреднизолоном при лечении эндокринной офтальмопатии // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2012. — Т. 8 (3). — С. 52-58.
8. Kuo T., McQueen A., Chen T.C., Wang J.C. Regulation of Glucose Homeostasis by Glucocorticoids. In: Wang J.C., Harris C. (eds) Glucocorticoid Signaling. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 872. — Springer, New York, NY, 2015. — P. 99-126. DOI 10.1007/978-1-4939-2895-8_5
9. Древаль О.В., Мисникова И.В., Триголосова И.В., Барсуков И.А. Механизмы нарушения обмена глюкозы у лиц с «преди-абетом» // Ожирение и метаболизм. — 2009. — Т. 4. — С. 23-27.
10. Merih Oray M.D, Khawla Abusamra M.D, Nazanin Ebrahimiadib M.D. et al. Long-term side effects of glucocorticoids // Expert Opinion on Drug Safety. — 2016. — Vol. 15 (4). — P. 457-465. DOI: 10.1517/14740338.2016.1140743.
11. Игнатенко О.В., Водоевич В.П. Глюкокортикоидные гормоны в практике терапевта // Журнал ГрГМУ. — 2006. — Т. 1. — С. 7-13.
12. Miyawaki Y., Katsuyama T., Sada K.-E., et al. A retrospective observational study of glucocorticoid-induced diabetes mellitus with IgA nephropathy treated with tonsillectomy plus methylprednisolone pulse therapy // PLoS ONE. — 2017. — Vol. 12 (5). — P. 1-11. DOI: 10.1371/journal.pone.0178018
13. Валеева Ф.В., Нуруллина Г.И. Диагностическая ценность С-пептида и модифицированных индексов HOMA при различных нарушениях углеводного обмена на фоне терапии глюкокортикоидами // Медицинский вестник Юга России. — 2018. — T. 9 (1). — С. 23-31. DOI: 10.21886/2219-8075-2018-9-1-23-31
14. Takayuki Katsuyama, Ken-Ei Sada, Sayaka Namba, et al. Risk factors for the development of glucocorticoid-induced diabetes mellitus // Diabetes Research and Clinical Practice. — 2015. — Vol. 108 (2). — P. 273-279. DOI: 10.1016/j.diabres.2015.02.010
15. Дедов И.И., Шестакова М.В. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (8-й выпуск) // Сахарный диабет. — 2017. — С. 1-113.
16. Movahedi M., Beauchamp M.E., Abrahamowicz M. et al. Risk of Incident Diabetes Mellitus Associated With the Dosage and Duration of Oral Glucocorticoid Therapy in Patients With Rheumatoid Arthritis // Arthritis & Rheumatology. — 2016. — Vol. 68 (5). — P. 1089-1098. DOI: 10.1002/art.39537
