CC BY
82С.Г.Владимирова1, Л-Н-Тарасова1, И.А-Докшина1, В.В.Черепанова2, Г.Н.Мустафина 3
НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ
1 ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови
ФМБА России»,
2 ГБУЗНО «Городская больница №33», Нижний Новгород
3 КОГБУЗ Кировская областная детская клиническая больница
Геморрагический синдром (ГС) и тромбозы, осложняющие течение острых лейкозов (ОЛ), возникают как в процессе химиотерапии, так и в острой стадии заболевания, и обусловлены нарушениями функции эндотелия и плазменного гемостаза [1,2,6]. Они могут быть вызваны действием самого лейкозного процесса, наличием тромбоцитопении и/или качественной неполноценности мегакариоцитарно-тромбоцитарного аппарата,
усугубляющих неполноценность эндотелия. Опухолевые клетки вырабатывают прокоагулянты, непосредственно влияющие на эндотелиальную выстилку сосудов [7]. На нее влияют также и инфекционновоспалительные процессы в острой стадии лейкоза [8,12].
Целью работы явилась оценка частоты ГС у больных с впервые выявленным острым лимфобластным (ОЛЛ) и острым миелоидным (ОМЛ) лейкозами (за исключением промиелоцитарного), а также выявление зависимости тяжести геморрагий от тромбоцитопении и связи с инфекционными осложнениями, развившимися в дебюте заболевания.
Проспективно и ретроспективно оценили встречаемость ГС, тромбоцитопении и инфекционных осложнений у 116 пациентов с впервые выявленным ОЛ. ОМЛ диагностировали у 86 больных (возраст от 21 до 79 лет, медиана - 54 года; мужчин-41, женщин-45). Варианты ОМЛ по FAB-классификации: М0 - 7, М1 - 9, М2 - 46, М4 - 16, М5 - 7 и М6 - 1 человек). Диагноз ОЛЛ был установлен у 30 человек (возраст от 16 до 70 лет, медиана - 45 лет; мужчин-15, женщин-15). В-клеточный вариант ОЛЛ был у 26 человек, Т-клеточный - у 4.
Степень тяжести ГС определяли по четырем типам, в соответствии с классификацией Н.Дабберха [4]: I - умеренно выраженный (единичные петехии на коже конечностей и туловища, в местах инъекций); II - то же + петехии и гематомы на лице, кровоточивость в местах инъекций, десневые кровотечения; III - выраженный ГС, аналогичный I и II типам, но с кровоизлиянием в небо, склеры глаз, глазное дно; IV - массивный ГС I-II-III типов и/или почечное, маточное, желудочно-кишечное кровотечение. Степень тромбоцитопении оценивали по количеству тромбоцитов согласно классификации ВОЗ: 0 степень - тромбоциты в пределах нормы, 1 - более 75 х 109/л, 2 - 50-75 х 109/л, 3 - 10-50 х 109/л, и 4 - менее 10 х 109/л.
Для статистического анализа использовали непараметрические критерии: Манна-Уитни, хи-квадрат (сравнение частоты развития
осложнений в исследуемых группах). Критерием достоверности отвергания
нулевой гипотезы служил уровень р<0,05. Корреляционный анализ проводили, вычисляя коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs).
ОЛ нередко манифестируют с инфекционных осложнений (пневмонии, гнойных процессов мягких тканей, сепсиса) на фоне агранулоцитоза, развивающегося вследствие неопластического поражения костного мозга [3,5]. В период постановки диагноза инфекционные осложнения были выявлены у 51 (59%) пациента с ОМЛ и 17 (57%) - с ОЛЛ. Достоверные различия количества инфекционных осложнений у больных ОМЛ и ОЛЛ отсутствовали (хи-квадрат: p>0,05). Их описание представлено в таблице 1. Лихорадку без очагов инфекции считали инфекционной, а не реакцией на неопластический процесс, поскольку она исчезала после назначения антибиотиков, еще до постановки окончательного диагноза и начала химиотерапии основного заболевания.
На рисунке 1 представлено распределение тромбоцитопении у больных ОМЛ и ОЛЛ. Среди пациентов с ОМЛ тромбоцитопения разной степени тяжести наблюдалась у 22 (73%) из 35 больных без инфекционных осложнений и у 43 (84%) из 51 - с инфекциями (p<0,05). Медиана количества тромбоцитов у больных ОМЛ без инфекции была 114*109/л (от единичных до 697*109/л); с инфекцией - 60*109/л (от единичных до 325х109/л); различия достоверны (p<0,05).
Таблица 1 - Инфекционные осложнения в дебюте острых лейкозов
Инфекционные осложнения Количество больных
ОМЛ (n=51) ОЛЛ (n=17)
стоматит 10 -
энтеропатия 1 -
хейлит + фебрильная лихорадка - 1
обострение язвенной болезни двенадцатиперст. кишки + лихорадка 1 -
острый тромбофлебит 1 1
инфицированная язва на голени 1 -
обострение хронического миелита после ампутации пальцев стопы 1 -
острые респираторные заболевания 8 -
острая пневмония 10 4
сепсис 1 -
лихорадка без выявленного очага инфекции 17 11
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
3%
12%
0%
6%
■ 40%И
6%
37%
4%
p<0,05
21%
120%!
16%
115%!
23%
■ 31%Й
31%
ОМЛ, ОМЛ, ОЛЛ, ОЛЛ,
без инфекции, инфекция, n=51 без инфекции, инфекция, n=17 n=35 n=13
□ нет тромбоцитопении В 1 степень □ 2 степень Ш 3 степень И 4 степень
Рисунок 1 - Распределение тромбоцитопении у больных с впервые выявленным ОЛ в зависимости от формы лейкоза и наличия инфекционных осложнений
Из числа пациентов с ОЛЛ тромбоцитопения была у 11 (69%) из 13 лиц без инфекции и у 14 (82%) из 17 - с инфекцией (p>0,05). Медиана количества тромбоцитов у больных ОЛЛ без инфекции была - 90x10% (45-508x10%), с инфекцией - 46x10% (от единичных до 285x10%); различия достоверны (p<0,05). Уровни тромбоцитов у больных ОМЛ и ОЛЛ значимо не различались (p>0,05).
На рисунке 2 представлено распределение тяжести геморрагий у больных острыми лейкозами. Как при ОМЛ, так и при ОЛЛ число геморрагических осложнений было достоверно выше в группах пациентов с инфекцией (p<0,05), в то же время, распространенность ГС у больных без инфекции была одинаковой (20 и 23% соответственно; p>0,05). Таким образом, форма лейкоза (миелоидный или лимфобластный) не влияет на развитие и тяжесть геморрагий.
Проведенный корреляционный анализ между тяжестью ГС и количеством тромбоцитов у больных, не имевших инфекционных осложнений в дебюте заболевания, показал следующие результаты: при ОМЛ коэффициент ранговой корреляции Спирмена rs равнялся -0,214, а при ОЛЛ -0,735 (таблица 2). Это указывает на то, что у больных ОЛЛ ГС более тесно связан с тяжестью тромбоцитопении, нежели при ОМЛ. В то же время, в группе пациентов с ОМЛ достоверная корреляция выявлена между ГС и количеством лейкоцитов и особенно - лейкемических бластных клеток. Это свидетельствует о том, что в запуске механизмов внутрисосудистого свертывания, приводящих к геморрагическим осложнениям, последние играют очень важную роль.
Рисунок 2 - Распределение ГС у больных с впервые выявленным ОЛ в зависимости от формы лейкоза и наличия инфекционных осложнений
Таблица 2 - Коэффициенты корреляции (rs) между степенью ГС и количеством лейкоцитов, бластных клеток и тромбоцитов у больных ОЛ, не имевших инфекционных осложнений в дебюте заболевания
ОМЛ ОЛЛ
Кол-во тромбоцитов -0,214 -0,735 *
Кол-во лейкоцитов 0,362 * -0,176
Кол-во бластных клеток 0,802 * -0,177
Примечание: * - коэффициенты корреляции значимы при уровне p<0,05.
Известно, что у пациентов с ОЛ имеется риск развития не только геморрагических, но и тромботических осложнений [9,10,11]. По данным H.C.Kwaan [10], который обобщил результаты разных авторов, эти осложнения у лиц с ОМЛ составляют от 1,6 до 10,8%, а у больных ОЛЛ - от 2,2 до 13 %. В настоящем исследовании были зарегистрированы 3 эпизода тромботических осложнений: у 1 (1,2%) больного с ОМЛ, и у 2 (6,7%) - с ОЛЛ. У 1 пациентки с ОМЛ при поступлении был выявлен тромбофлебит вен левой голени и ГС I степени, а у 1 больной с ОЛЛ был острый тромбофлебит вен обеих нижних конечностей в сочетании с ГС II степени, и у 1 пациента с ОЛЛ за 4 дня до поступления в гематологическое отделение был диагностирован тромбоз центральной вены левого глаза, который наблюдался одновременно с ГС II степени. Следует отметить, что во всех 3
случаях тромбозы сочетались с геморрагиями и развивались на фоне инфекционных осложнений.
Таким образом, на основании представленных данных можно сделать следующие выводы:
1. При манифестации острых лейкозов (миелоидного, лимфобластного) количество инфекционных осложнений, а также количество и тяжесть тромбоцитопении и геморрагических осложнений не зависят от формы заболевания.
2. Причины геморрагических осложнений при разных формах ОЛ неодинаковы: при ОЛЛ наличие и тяжесть ГС обусловлены, в первую очередь, снижением числа тромбоцитов, а при ОМЛ - циркулирующими в периферической крови бластными клетками.
3. В дебюте ОЛ инфекционные осложнения возникают более, чем у половины пациентов. При этом инфекции существенно увеличивают количество и тяжесть геморрагических и тромботических осложнений.
Список литературы
1. Владимирова, С.Г. Показатели гемостаза у больных острым миелоидным лейкозом в период манифестации заболевания [Текст]/ С.Г.Владимирова, Л.Н.Тарасова, О.Ю.Скольская // Онкогематология. - 2012. - №2. - С.36-41.
2. Владимирова, С.Г. Состояние эндотелия и гемостаза у больных с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом [Текст]/ С.Г.Владимирова, О.Ю.Скольская, Л.Н.Тарасова, И.А.Докшина // Клинич.лаб.диагностика. - 2012. - №8. - С.29-33.
3. Галстян, Г.М. Течение и прогноз септического шока у больных гемобластозами и апластической анемией в состоянии агранулоцитоза [Текст] / Г.М. Галстян, В.М. Будянский, В.М. Городецкий // Анестезиология и реаниматология. - 1996. - №1. - С. 18-23.
4. Дабберха, Н. Обеспечение компонентами крови больных острыми лейкозами [Текст]: автореферат дис. ... канд.мед.наук: 14.00.29 / Нафа Дабберха. - М.,1992. - 19с.
5. Птушкин, В.В. Инфекционные осложнения у больных с онкогематологическими заболеваниями [Текст]/ В.В. Птушкин, Н.С. Багирова// Клиническая онкогематология: руководство для врачей / под ред. М.А. Волковой. - М.: «Медицина», 2001. - С.507-528.
6. Черепанова, В.В. Диагностика и коррекция осложнений современной программной химиотерапии острых лейкозов [Текст]: автореф. дис. . докт.мед.наук.: 14.00.29 / Черепанова Валентина Васильевна. - М., 2004. -43с.
7. Dixit, A. Disseminated intravascular coagulation in acute leukemia at presentation and during induction therapy [Text] / A.Dixit, T.Chatterjee, P.Mishra [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2007. - Vol.13, №3. - P.292-298.
8. Keller,T.T. Infections and endothelial cells [Text] / T.T.Keller, A.T.Mairuhu, M.D.de Kruif [et al.] // Cardiovasc.Res. - 2003. - Vol.60, №1. -P.40-48.
9. Ku, G.H. Venous thromboembolism in patients with acute leukemia: incidence, risk factors, and effect on survival [Text] / G.H.Ku, R.H.White, H.K.Chew [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113, №17. - P.3911-3917.
10. Kwaan, H.C. Double Hazard of Thrombophilia and Bleeding in Leukemia [Text] / H.C.Kwaan // Hematology. - 2007. - №1. - P.151-158.
11. Rickles, F.R. Bleeding and thrombosis in acute leukemia: what does the future of therapy look like? [Text]/ F.R.Rickles, A.Falanga, P.Montesinos [et al.] // Thromb. Res. - 2007. - Vol.120, Suppl 2. - S99-106.
12. Strukova, S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation-dependent thrombosis [Text] / S.Strukova // Front. Biosci. 2006. - №1. - P.59-80.
