CC BY
161
УДК 616.12-008.318:46
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2014. Вып. 3
Т. В. Некрасова1, Н. Б. Перепеч2
НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Российская Федерация, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41
2 Научно-клинический и образовательный центр «Кардиология», Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о широкой распространенности хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ). В структуре причин смертности пациентов с этой болезнью важное место занимают нарушения ритма сердца. Механизмы развития аритмий при ХСН-СФВ различны, и в их основе лежит структурное и электрическое ремоделирование левых камер. Формирующиеся гипертрофия миокарда, интерстициальный фиброз и дилатация левого предсердия, обусловливающие и сопровождающие наличие нарушений диастолической функции левого желудочка, приводят к возникновению электрофизиологических изменений и нарушений ритма сердца, которые не только усугубляют диастолическую дисфункцию, но и негативно влияют на прогноз пациентов с ХСН-СФВ. Помимо механизмов развития аритмий при ХСН-СФВ, в обзоре рассматриваются также современные возможности и перспективы фармакотерапии ХСН-СФВ. По результатам проведенных ранее исследований медикаментозных препаратов, используемых в лечении ХСН, в настоящее время получены доказательства положительного влияния только на патогенетические механизмы и клиническую симптоматику, но не улучшения прогноза пациентов с ХСН-СФВ. В обзоре приводятся результаты экспериментальных и клинических исследований лекарственных препаратов, препятствующих формированию фиброза миокарда и развитию диасто-лической дисфункции, обсуждаются возможности их применения для первичной и вторичной профилактики ХСН-СФВ. Библиогр. 59 назв.
Ключевые слова: диастолическая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, патогенез, терапия, прогноз.
CARDIAC ARRHYTHMIAS IN PATIENTS WITH HEART FAILURE AND PRESERVED EJECTION FRACTION. A REVIEW
T. V. Nekrasova1, N. B. Perepech2
1 North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, 41, Kirochnaia ul., St. Petersburg, 191015, Russian Federation
2 Scientific Clinical and Educational Center "Cardiology" of St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
Epidemiological studies results have evidenced the high prevalence of chronic heart failure with preserved ejection fraction (CHF-PEF). Cardiac arrhythmias are very important in the death causes structure in these patients. The mechanisms of arrhythmias in CHF-PEF are different. They are based on the structural and electrical remodeling of the left chambers. Myocardial hypertrophy, interstitial fibrosis and left atrium dilation, which are formed, cause and accompany the presence of left ventricle diastolic dysfunction. They are leading to the appearance of electrophysiological changes and cardiac arrhythmias, which not only make worse diastolic dysfunction, but also adversely affect the prognosis of patients with CHF-PEF. Beside of the mechanisms of arrhythmias in CHF-PEF, contemporary possibilities and perspectives of pharmacotherapy CHF-PEF are considered in this review. According to the results of previous studies of drugs used in the treatment of heart failure, at the present time there is evidence of a positive effect only on the pathogenetic mechanisms and the clinical symptoms, but does not on improving the prognosis of patients with CHF-PEF. The results of experimental and clinical studies of drugs, that prevent the development of myocardial fibrosis and diastolic dysfunction, are given in the review. The possibility of their using for primary and secondary prevention of CHF-PEF is discussed. Refs 59.
Keywords: diastolic heart failure, cardiac arrhythmias, pathogenesis, treatment, prognosis.
Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в индустриально развитых странах составляет 1-2%, возрастая до 10% среди лиц старше 70 лет [1]. В Российской Федерации распространенность ХСН достигает 7% [2]. У половины пациентов с ХСН отсутствуют нарушения систолической функции левого желудочка [3-5]. Данный вариант ХСН получил название «хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса» (ХСН-СФВ).
Прогноз больных с ХСН-СФВ. Внедрение в практику новых способов фармакотерапии ХСН, направленных на улучшение прогноза и качества жизни пациентов, а также применение имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов для профилактики жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий привели к увеличению выживаемости пациентов с ХСН и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), но не повлияли на прогноз больных с ХСН-СФВ [6].
По данным двух крупных ретроспективных исследований, показатели смертности пациентов с ХСН-СФВ сопоставимы с таковыми для больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ. Так, в течение 1 года смертность пациентов с ХСН-СФВ достигает 22,229%, а в течение 5 лет умирает 65% пациентов. Для больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ эти показатели составляют 25,5-32% и 68% соответственно [6, 7]. Результаты мета-анализов, проведенных в последние годы, оказались несколько более оптимистичными в отношении выживаемости пациентов с ХСН-СФВ [8, 9]. Анализ 17 проспективных исследований показал, что в течение 4-летнего наблюдения смертность пациентов с ХСН-СФВ составила 32,1%, а смертность пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ — 40,6% [9]. Однако и эти данные позволяют расценивать прогноз для жизни пациентов с ХСН-СФВ как безусловно неблагоприятный.
Среди причин смерти пациентов с ХСН-СФВ преобладают прогрессирование сердечной недостаточности и жизнеугрожающие аритмии [10]. По результатам исследования I-Preserve, внезапная сердечная смерть (ВСС), в том числе и аритмического генеза, отмечалась у 26% умерших больных с ХСН-СФВ, мозговой инсульт (вероятно, и тромбоэмболического происхождения в связи с фибрилляцией предсердий (ФП)) послужил причиной летального исхода в 9% случаев [11].
Механизмы развития ХСН-СФВ. В основе ХСН-СФВ лежат нарушения диа-столической функции миокарда [12]. Диастола состоит из 4 периодов: изоволюмет-рического расслабления, быстрого раннего наполнения, медленного наполнения (диастазиса) и систолы предсердий. На диастолическое наполнение левого желудочка (ЛЖ) влияют такие факторы, как активное расслабление миокарда, пассивные показатели жесткости ЛЖ, состояние левого предсердия (ЛП), легочных вен, митрального клапана и частота сердечного ритма. Нормальная диастолическая функция характеризуется способностью ЛЖ принимать количество крови, достаточное для поддержания адекватного сердечного выброса при среднем давлении в легочных венах, не превышающем 12 мм рт. ст. [13]. В отсутствие систолической дисфункции, а также заболеваний перикарда и гемодинамически значимых клапанных пороков, основными причинами нарушения диастолического наполнения ЛЖ являются нарушение активного расслабления и изменение пассивных характеристик жесткости миокарда ЛЖ. К этим изменениям могут приводить структурные изменения миокарда в виде его концентрической гипертрофии, ишемии и склеро-дегенеративных процессов, возрастание постнагрузки при артериальной гипертензии, а также гиперактивация нейрогуморальных систем (симпатико-адреналовой и ренин-ангиотен-
зин-альдостероновой). Не менее важны в патогенезе диастолической дисфункции и возрастные морфологические и функциональные изменения в миокарде и периферических сосудах (увеличение размера миоцитов, повышение содержания коллагена в миокарде, уменьшение захвата саркоплазматическим ретикулом ионов кальция, возрастание жесткости периферических сосудов). Результатом взаимодействия перечисленных факторов является увеличение концентрации ионов кальция в карди-омиоцитах, снижение податливости миокарда ЛЖ, нарушение расслабления сердечной мышцы, изменение нормального соотношения раннего и позднего наполнения ЛЖ [14].
В норме основной объем крови должен поступать в ЛЖ в период ранней диастолы. При наличии же диастолической дисфункции возрастает давление наполнения ЛЖ, что проявляется в уменьшении раннего диастолического наполнения и возрастании значимости систолы предсердий. Повышение сопротивления изгнанию крови из ЛП приводит к его гемодинамической перегрузке, вследствие чего развивается гипертрофия и дилатация ЛП. Повышение давления в ЛП способствует формированию легочной гипертензии, что клинически проявляется, в первую очередь, снижением толерантности к физическим нагрузкам. Дальнейшее прогрессирование нарушения наполнения ЛЖ в диастолу приводит к срыву компенсаторных механизмов, застою в малом круге кровообращения и снижению сердечного выброса.
Фибрилляция предсердий и другие суправентрикулярные аритмии у пациентов с ХСН-СФВ. Для пациентов с ХСН без предшествующего аритмологического анамнеза характерно выраженное ремоделирование предсердий, которое проявляется формированием как морфологических, так и электрических изменений. Структурные изменения включают дилатацию ЛП, интерстициальный фиброз, клеточную гипертрофию и дегенерацию [15]. При этом отмечается прогрессивное увеличение размеров ЛП по мере усугубления диастолических нарушений [16]. Электрическое ремоделирование проявляется образованием фрагментированных зон предсердно-го проведения, гетерогенностью предсердной рефрактерности и дисфункцией синусового узла, которые обнаруживаются при проведении электрофизиологического исследования, а также возрастанием эктопической активности ЛП и склонностью к индукции устойчивых пароксизмов ФП [15].
По результатам многочисленных популяционных исследований, ФП довольно часто обнаруживается у пациентов с ХСН-СФВ. Например, в исследовании Ol-mstead County study ФП была диагностирована у 29% больных [5]. В исследовании T. S. M. Tsang et al. [17] у 12-21% пациентов с нарушением диастолической функции ЛЖ в течение 5-летнего периода наблюдения была зафиксирована впервые возникшая ФП. Причем риск ее развития был пропорционален выраженности диастоличе-ских нарушений.
При наличии тахисистолии у пациентов с ФП и ХСН-СФВ отмечается повышение давления наполнения ЛЖ и ЛП, что может приводить к таким осложнениям, как отек легких и гипотензия. Декомпенсация при этом развивается вследствие неполного расслабления ЛЖ и отсутствия полноценной систолы ЛП, а следовательно, ее вклада в наполнение ЛЖ [18]. Наличие предсуществующих суправентрикулярных тахиаритмий, в том числе и синусовой тахикардии, также может негативно влиять на диастолическую функцию. Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) сопровождается повышением потребности миокарда в кислороде и снижением коро-
нарной перфузии за счет укорочения диастолы. Эти изменения способны приводить к развитию ишемии миокарда даже в отсутствие атеросклероза коронарных артерий и усугублению диастолических нарушений. Укорочение диастолы, вследствие наличия тахикардии, влечет за собой также нарушение адекватного и полного расслабления ЛЖ, что приводит к повышению давления наполнения ЛЖ, вышеописанным изменениям в ЛП и повышению давления в сосудах малого круга кровообращения [18].
При анализе конечных точек в исследовании CHARM было обнаружено, что пациенты с ХСН-СФВ, осложненной ФП, имели достоверно худшие показатели смертности, чем пациенты с ХСН-СФВ и синусовым ритмом (24% и 14% соответственно) [19]. В то же время D. Rusinaru et al. продемонстрировали, что более высокий риск смерти при сочетании ХСН-СФВ и ФП в течение 5 лет наблюдения обусловлен, главным образом, возрастом пациентов, а сама по себе ФП у данной категории больных не является независимым предиктором смертности [20]. Этот факт был подтвержден и в исследовании G. C. M. Linssen et al. [21]. Вместе с тем, не вызывает сомнений связь ФП у пациентов, страдающих ХСН, с повышенной вероятностью тромбоэмбо-лических осложнений, в том числе мозговых инсультов [22]. Кроме того, известно, что наличие характерных для ХСН-СФВ дистолической дисфункции и неспецифических изменений в виде гипертрофии ЛЖ и дилатации ЛП ассоциируется с более высокими показателями госпитальной летальности пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения на фоне ФП [23, 24].
Желудочковые нарушения ритма при ХСН-СФВ. Наряду с изменениями в ЛП для пациентов с ХСН-СФВ свойственно также наличие морфологической трансформации ЛЖ: его гипертрофии и концентрического ремоделирования, характеризующихся увеличением толщины стенок при отсутствии значимых изменений конечно-диастолического объема. Увеличению диаметра кардиомиоцитов сопутствует нарушение структуры внеклеточного матрикса, что проявляется накоплением коллагена и деструкцией эластина, т. е. формированием фиброза, вследствие чего происходит увеличение жесткости миокардиальной стенки и развитие, в конечном итоге, диа-столической дисфункции ЛЖ [25, 26].
Гипертрофия и фиброз миокарда, независимо друг от друга, являются морфологическими субстратами для развития нарушений ритма и характеризуются наличием замедления проведения электрических импульсов, увеличением продолжительности потенциала действия кардиомиоцитов и возникновением ранних постдеполяризаций. В ходе экспериментальных исследований на животных было показано, что механизмы формирования нарушений ритма могут отличаться в зависимости от субстрата: при патологической гипертрофии развивается электрическое ремоде-лирование, а для фиброза более характерна миофибробласт-индуцированная деполяризация кардиомиоцитов [27].
Гипертрофия миокарда ассоциируется со снижением коронарного резерва и развитием хронической миокардиальной ишемии, чему способствуют следующие факторы: снижение субэндокардиальной перфузии вследствие повышения конеч-но-диастолического давления в ЛЖ, усиление вазоконстрикции и увеличение соотношения стенка-просвет (wall-lumen ratio) в мелких коронарных артериях, неадекватный потребностям гипертрофированного миокарда рост новых коронарных артерий, повышение потребности миокарда в кислороде при возрастании напряже-
ния его стенки [28]. Хроническая ишемия способствует прогрессированию фибро-тических процессов, а также сопровождается нарушением работы ионных каналов кардиомиоцитов, в частности №+/Са2+-обменника и Са2+-АТФазных насосов цито-плазматической мембраны и SERCA2 мембраны саркоплазматического ретикулума [29, 30]. В результате внутриклеточная перегрузка кальцием в диастолу может приводить не только к нарушению расслабления миокарда, но и к появлению ранних постдеполяризаций и триггерной активности, вследствие чего возрастает риск развития желудочковых аритмий [31].
Фиброз миокарда, проявляющийся пролиферацией фибробластов и перестройкой внеклеточного матрикса, ведет к нарушению межклеточных контактов и формированию анатомической и электрической неоднородности. Кроме того, значимую роль в развитии проаритмических механизмов играют миофибробласты, которые способны инактивировать потенциал-зависимые кальциевые каналы путем деполяризации мембран кардиомиоцитов, тем самым препятствуя надлежащей репо-ляризации и способствуя возникновению ранних постдеполяризаций. Описанные электрофизиологические нарушения лежат в основе формирования очаговых автоматических и реципрокных тахиаритмий [27].
Таким образом, ХСН-СФВ характеризуется наличием разнообразных патогенетических механизмов желудочковых нарушений ритма сердца (ЖНРС). По данным регистра исследования ЭПОХА-О-ХСН, у пациентов с ХСН-СФВ ЖНРС обнаруживались в 39,7% случаев [4]. В двух крупных проспективных исследованиях, целью которых явилось изучение влияния терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) на прогноз пациентов с ХСН-СФВ (I-Preserve и CHARM-Preserve), причиной смерти каждого четвертого пациента явилась ВСС [11, 32]. Результаты популяци-онного исследования The Minnesota Heart Survey [33] подтвердили известный факт, что ВСС, причинами которой являются главным образом желудочковая тахикардия (ЖТ) и фибрилляция желудочков (ФЖ), реже встречается у пациентов с ХСН-СФВ, нежели при наличии систолической дисфункции (в 5,6% и 13,6% случаев за 5-летний период наблюдения соответственно). Однако в структуре смертности у этих пациентов доля ВСС высока и составляет около 11%. Независимыми предикторами ВСС при ХСН-СФВ являются возраст, мужской пол, сопутствующий сахарный диабет 2-го типа, умеренная митральная регургитация и продолжительность госпитализаций [33, 34]. Наличие умеренной митральной регургитации, по-видимому, является признаком выраженных диастолических нарушений, что подтверждается взаимосвязью между тяжестью течения ХСН и риском развития ВСС [34].
Особенности терапии ХСН-СФВ в сочетании с нарушениями ритма сердца. Исходя из патогенетических предпосылок развития аритмий при ХСН-СФВ основными направлениями терапии этих пациентов являются: воздействие на механизмы, лежащие в основе развития диастолической дисфункции (уменьшение степени фиброза и ишемии, нормализация метаболических процессов в миокарде и подавление активности нейрогуморальных систем), и профилактика развития осложнений (тромбоэмболий при ФП и жизнеугрожающих ЖНРС). Следует отметить, что ни одно из проведенных исследований медикаментозных препаратов, используемых в лечении ХСН, не завершилось получением убедительных доказательств улучшения прогноза, снижения смертности и увеличения выживаемости пациентов с ХСН-СФВ [35].
Согласно действующим рекомендациям, всем пациентам с ХСН-СФВ следует назначать ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или БРА, при отсутствии противопоказаний [35, 36]. Обе группы препаратов имеют ряд положительных эффектов: улучшение релаксации и растяжимости миокарда за счет уменьшения выраженности его гипертрофии и фиброза, опосредованное воздействие на диастолические свойства ЛЖ за счет гипотензивного эффекта и снижения постнагрузки [36]. Эти данные позволяют предполагать наличие косвенного положительного влияния препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, через улучшение диастолической функции и на процессы электрического ремоделирования в миокарде. Однако лечение больных с ХСН-СФВ ингибиторами АПФ и БРА, по данным крупных рандомизированных исследований, таких как I-Preserve, CHARM-Preserved и PEP-CHF, не отразилось на прогнозе [11, 32, 37].
При рассмотрении возможности применения антагонистов альдостерона в терапии ХСН-СФВ немаловажное значение имеет наличие у них антифибротического эффекта: способности тормозить формирование интерстициаль ного и периваску-лярного фиброза миокарда и его патологического ремоделирования [38]. По данным исследований RALES [39] и EPHESUS [40], применение антагонистов альдостерона спиронолактона и эплеренона, соответственно, достоверно улучшает прогноз пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией. При наличии ХСН-СФВ терапия спиронолактоном (исследование Aldo-DHF [41]) и эплереноном (исследование RAAM-PEF [42]) ассоциируется с достоверным улучшением параметров диастоли-ческой функции и уменьшением гипертрофии ЛЖ, а также снижением сывороточных маркеров обмена коллагена. Влияние на прогноз пациентов с ХСН-СФВ данной группы препаратов в настоящее время остается неизвестным.
Среди препаратов диуретического ряда особого внимания заслуживает петлевой диуретик торасемид, обладающий собственным антифибротическим влиянием на миокард [43]. В исследовании TORIC, прямой задачей которого не являлось определение влияния терапии на прогноз, было отмечено, что показатели смертности пациентов с застойной ХСН, принимавших торасемид, были ниже, чем в других группах больных [44]. Между тем, эффекты применения торасемида при ХСН-СФВ не изучены.
Лечение бета-адреноблокаторами (БАБ) показано пациентам с ХСН-СФВ при наличии перенесенного инфаркта миокарда, сопутствующей артериальной гипер-тензии, а также ФП — для контроля частоты желудочковых сокращений [45]. Положительный лечебный эффект БАБ при ХСН-СФВ может быть обусловлен не только уменьшением ЧСС и антифибрилляторным действием, но и уменьшением выраженности гипертрофии ЛЖ [36]. Результаты исследования SWEDIC продемонстрировали, что альфа-, бета-адреноблокатор карведилол, помимо снижения ЧСС, оказывает положительное влияние на эхокардиографические показатели релаксации ЛЖ у больных с ХСН-СФВ [46]. Специальных работ по изучению влияния БАБ на выживаемость больных с ХСН-СФВ не проводилось. В исследовании SENIORS, в которое наряду с пациентами, имеющими нарушение систолической функции, были включены и пациенты с относительно сохранной ФВ, на фоне терапии небивололом, обладающим NO-опосредованной вазодилатирующей активностью, отмечалось снижение комбинированного показателя общей смертности или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам [47]. Следует отметить, что результаты этого иссле-
дования до сих пор считаются спорными и продемонстрированное незначительное влияние на прогноз (по сравнению с прочими подобными исследованиями влияния БАБ на выживаемость пациентов с систолической ХСН) объясняется именно включением в него пациентов с сохранной систолической функцией. Это косвенно подтверждают результаты эхокардиографического субисследования SENIORS, показавшего, что через год после начала лечения небивололом у пациентов с ХСН-СФВ не было выявлено положительных изменений ни систолической, ни диастолической функции [48].
Согласно рекомендациям, при непереносимости БАБ пациентам с ишемиче-ской болезнью сердца рекомендуется прием блокаторов If-каналов, селективно снижающих ЧСС [35, 36]. В исследовании SHIFT [49], критерием включения в которое являлось снижение ФВ до значений менее 35%, на фоне применения ивабрадина совместно с БАБ наблюдалось достоверное уменьшение частоты сердечно-сосудистых смертей и госпитализаций вследствие ухудшения течения ХСН. В экспериментальных исследованиях на животных селективное снижение ЧСС за счет блокады If-каналов имело положительное влияние на жесткость сосудистой стенки, систолическую и диастолическую функцию ЛЖ [50]. В настоящее время отсутствуют данные о применении данной группы препаратов в терапии пациентов с ХСН-СФВ.
У пациентов с ХСН-СФВ при наличии ФП в качестве альтернативы БАБ с целью контроля частоты желудочковых сокращений могут быть использованы блокаторы кальциевых каналов (БКК) недигидропиридинового ряда (верапамил или дилтиа-зем) [35]. Помимо положительного влияния на диастолическую функцию миокарда, проявляющегося снижением постнагрузки и урежением ЧСС, важным эффектом этой группы препаратов является снижение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что теоретически должно способствовать также электрической стабилизации кардиомиоцитов и предотвращению развития тахиаритмий. В небольших исследованиях было показано положительное влияние верапамила на клиническую симптоматику и толерантность к физическим нагрузкам у пациентов с ХСН-СФВ [51].
При наличии ФП у пациентов с ХСН-СФВ для урежения частоты желудочковых сокращений могут применяться комбинации БАБ или БКК с дигоксином [35]. Особенности применения непрямых антикоагулянтов для профилактики тромбо-эмболических осложнений, а также антиаритмических препаратов с целью контроля синусового ритма при ХСН-СФВ не описаны. Нет достоверных сведений и о преимуществах восстановления и поддержания синусового ритма перед контролем частоты желудочковых сокращений у этой категории пациентов [35, 52].
В экспериментальных исследованиях было доказано наличие многочисленных положительных эффектов омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ш-3-ПНЖК), в том числе их способность незначительно снижать ЧСС и артериальное давление, улучшать диастолическое наполнение ЛЖ, а также антиаритмический эффект вследствие влияния на проницаемость мембран ионных каналов кардиомио-цитов (блокада поздних натриевых токов, натрий-кальциевого насоса и кальциевых каналов) [53]. В исследовании GISSI-Prevenzione [54] применение ш-3-ПНЖК у пациентов с острым инфарктом миокарда ассоциировалось с достоверным снижением риска ВСС. Использование данной группы препаратов в терапии ХСН, по данным исследования GISSI-HF [55], сопровождалось снижением риска общей смерти и ко-
личества госпитализаций, главным образом за счет уменьшения частоты возникновения ЖНРС. Следует отметить, что 9,5% включенных в исследование пациентов имели ФВ ЛЖ более 40%. В данной подгруппе не было отмечено достоверного улучшения прогноза на фоне применения ш-3-ПНЖК, однако оценку полученных результатов затрудняют небольшие размеры выборки. Результаты эхокардиографи-ческого субисследования ОК81-ОТ продемонстрировали также отсутствие положительного влияния ш-3-ПНЖК на показатели диастолической функции ЛЖ [56]. Самостоятельные исследования эффектов ш-3-ПНЖК среди пациентов с ХСН-СФВ не проводились.
С целью воздействия на нарушения диастолической функции и профилактики развития аритмий у пациентов с ХСН-СФВ возможно применение триметазидина. Предпосылками к этому является наличие у данного препарата антиишемического эффекта, реализуемого за счет нормализации окислительных процессов в миокарде, антифибротического действия за счет подавления НАДФ-оксидазы, доказанного положительного влияния на ремоделирование ЛЖ, а также способности укорачивать продолжительность интервала QT [57]. Перспективным препаратом для лечения ХСН-СФВ является селективный ингибитор поздних натриевых токов ранолазин. Вследствие влияния на ионные каналы, он способен снижать №+-зависимую перегрузку кардиомиоцитов кальцием, что отражается на улучшении диастолических свойств и перфузии миокарда. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют также о наличии антиаритмических свойств ранолазина, что позволяет предполагать эффективность его применения у пациентов с ФП. К отрицательным свойствам ранолазина относится увеличение интервала QT [58].
Применение имплантируемых устройств для профилактики ВСС у больных с ХСН показано, главным образом, пациентам с низкой ФВ ЛЖ. Анализ анамнестических данных пациентов, включенных в исследование CHARM-Preserved, позволяет сделать вывод, что только у 0,8% из них был установлен кардиовертер-дефи-бриллятор [19]. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора с целью первичной профилактики ВСС показана пациентам с ХСН-СФВ при наличии симптомов, соответствующих III или IV функциональному классу ХСН, и увеличения продолжительности комплекса QRS > 120 мс на фоне синусового ритма или при наличии рецидивов устойчивой ЖТ на фоне оптимальной медикаментозной терапии ХСН при ожидаемой продолжительности жизни не менее 1 года (класс показаний На, уровень доказательности В) [59].
Нарушения ритма сердца, в основе которых лежит структурное и электрическое ремоделирование миокарда, не только осложняют течение ХСН-СФВ, но и увеличивают вероятность летального исхода. Между тем терапевтические подходы, способные улучшить прогноз этих пациентов за счет предупреждения аритмий, до сих пор не разработаны. Согласно действующим рекомендациям, лечение ХСН-СВФ в настоящее время основано на соблюдении общих принципов терапии ХСН и воздействии на этиологические факторы и патогенетические механизмы, обусловливающие развитие диастолической дисфункции. Влияние препаратов, способных препятствовать гипертрофии и фиброзу миокарда, на риск развития аритмий, а также возможность их клинического применения с целью первичной и вторичной профилактики нарушений ритма сердца у больных с ХСН-СФВ остаются неисследованными.
Литература
1. Mosterd A., Hoes A. W. Clinical epidemiology of heart failure // Heart. 2007. Vol. 93 (9). P. 1137-1146.
2. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. и др. Истинная распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации (исследование ЭПОХА, госпитальный этап) // Сердечная недостаточность. 2011. № 12 (2). P. 63-68.
3. Cleland J. G., Swedberg K., Follath F. et al. The EuroHeart Failure survey programme — a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: Patient characteristics and diagnosis // Eur. Heart J. 2003. Vol. 24 (5). P. 442-463.
4. Мареев В. Ю., Даниелян М. О., Беленков Ю. Н. От имени рабочей группы исследования ЭПОХА-О-ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН // Сердечная недостаточность. 2006. № 7 (4). С. 164-171.
5. Hogg К., Swedberg К., McMurray J. Heart Failure with preserved left ventricular systolic function. Epidemiology, Clinical Characteristics, and Prognosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43 (3). P. 317-327.
6. Owan Т. Е., Hodge D. O., Herges R. M. et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355 (3). P. 251-259.
7. Bhatia R. S., Tu J. V., Lee D. S. et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. P. 260-269.
8. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33 (14). P. 1750-1757.
9. Somaratne J. B., Berry C., McMurray J. J. et al. The prognostic significance of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: a literature-based meta-analysis // Eur. J. Heart Fail. 2009. Vol. 11. P. 855-862.
10. Curtis Jeptha P., Sokol Seth I., Wang Yongfei et al. The association of left ventricular ejection fraction, mortality, and cause of death in stable outpatients with heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 42 (4). P. 736-742.
11. Zile M. R., Gaasch W. H., Anand I. S. et al. Mode of death in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Study (I-Preserve) trial // Circulation 2010. Vol. 121 (12). P. 1393-1405.
12. Zile M. R., Gaasch W. H., Carroll J. D. et al. Heart failure with a normal ejection fraction: is measurement of diastolic function necessary to make the diagnosis of Diastolic Heart Failure? // Circulation 2001. Vol. 104 (7). P. 779-782.
13. Little W. C., Downes T. R. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance // Prog. Cardio-vasc. Dis. 1990. Vol. 32. P. 273-290.
14. Терещенко С. Н., Демидова И. В., Александрия Л. Г., Агеев Ф. Т. Диастолическая дисфункция ЛЖ и ее роль в развитии ХСН // Сердечная недостаточность. 2000. № 1 (2). С. 61-65.
15. Sanders P., Morton J. B., Davidson N. C. et al. Electrical remodeling of the atria in congestive heart failure: electrophysiological and electroanatomic mapping in humans // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 14611468.
16. Pritchett A. M., Mahoney D. W., Jacobsen S. J. et al. Diastolic dysfunction and left atrial volume: a population-based study // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45 (1). P. 87-92.
17. Tsang T. S., Gersh B. J., Appleton C. P. et al. Left ventricular diastolic dysfunction as a predictor of the first diagnosed nonvalvular atrial fibrillation in 840 elderly men and women // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 40. P. 1636-1644.
18. Gaasch W. H., Zile M. R. Left ventricular diastolic dysfunction and diastolic heart failure // Annu Rev. Med. 2004. Vol. 55. P. 373-394.
19. Olsson L. G., Swedberg K., Ducharme A. et al. CHARM Investigators. Atrial fibrillation and risk of clinical events in chronic heart failure with and without left ventricular systolic dysfunction: results from the Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47. P. 1997-2004.
20. Rusinaru D., Leborgne L., Peltier M., Tribouilloy C. Effect of atrial fibrillation on long-term survival in patients hospitalised for heart failure with preserved ejection fraction // Eur. J. Heart Fail. 2008. Vol. 10. P. 566-572.
21. Linssen G. C. M., Rienstra M., Jaarsma T. et al. Clinical and prognostic effects of atrial fibrillation in heart failure patients with reduced and preserved left ventricular ejection fraction // Eur. J. Heart Fail. 2011. Vol. 13. P. 1111-1120.
22. McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 1787-1847.
23. Hughes M., Lip G. Y. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data // Thromb Haemost. 2008. Vol. 99. P. 295304.
24. Tateishi Y., Tsujino A., Hamabe J. et al. Diastolic Dysfunction Predicts In-Hospital Death in Stroke and Transient Ischemic Attack Patients with Atrial Fibrillation // Stroke. 2013. Vol. 44. P. AWP380.
25. Borlaug B. A., Paulus W. J. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 670-679.
26. Aurigemma G. P., Zile M. R., Gaasch W. H. Contractile behavior of the left ventricle in diastolic heart failure: with emphasis on regional systolic function // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 296-304.
27. Askar S. F. A., Bingen B. O., Schalij M. J. Similar arrhythmicity in hypertrophic and fibrotic cardiac cultures caused by distinct substrate-specific mechanisms // Cardiovasc Res. 2013. Vol. 97. P. 171-181.
28. Podrid P. J. Left ventricular hypertrophy and arrhythmia // UpToDate. 2000. Vol. 8. P. 998-1002.
29. Pott C., Eckardt L., Goldhaber J. I. Triple threat: the Na+/Ca2+ exchanger in the pathophysiology of cardiac arrhythmia, ischemia and heart failure // Curr. Drug. Targets. 2011. Vol. 12 (5). P. 737-747.
30. Драпкина О. М., Кабурова А. Н. Диастолическая сердечная недостаточность: механизмы развития и перспективы воздействия на них // Сердечная недостаточность. 2012. Т. 13, № 5 (73). С. 310-316.
31. Бойцов С. А., Подлесов А. М. Нарушения ритма сердца при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2001. № 5. С. 224-227.
32. Yusuf S., Pfeffer M. A., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial // Lancet. 2003. Vol. 362. P. 777-781.
33. Adabag S., Smith L. G., Anand I. S. Sudden cardiac death in heart failure patients with preserved ejection fraction // J. Card. Fail. 2012. Vol. 18 (10). P. 749-754.
34. Al-Khatib S. M., Shaw L. K., O'Connor C. et al. Incidence and Predictors of Sudden Cardiac Death in Patients with Diastolic Heart Failure // J. Cardiovasc Electrophysiol. 2007. Vol. 18(12). P. 1231-1235.
35. McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 1787-1847.
36. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2009. № 10 (2). С. 64-102.
37. Cleland J. G., Tendera M., Adamus J. et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27 (19). P. 2338-2345.
38. Magni P., Motta M. Aldosterone receptor antagonists: biology and novel therapeutic applications // Curr. Hypertens Rep. 2005. Vol. 7 (3). P. 206-211.
39. Pitt B., Zannad F., Remme W. J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 709-717.
40. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. P. 1309-1321.
41. Edelmann F., Wachter R., Schmidt A. G. et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial // JAMA. 2013. Vol. 309 (8). P. 781-791.
42. Deswal A., Richardson P., Bozkurt B. et al. Results of the Randomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction trial (RAAM-PEF) // J. Card. Fail. 2011. Vol. 17 (8). P. 634-642.
43. Lopez B., Querejrta R., Gonzalez A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43 (11). P. 2028-2035.
44. Cosin J., Diez J. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4 (4). P. 507-513.
45. HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline // J. Card. Fail. 2010. Vol. 16 (6). P. 10-38.
46. Bergstrom A., Anersson В., Ender M. et al. Effect of carvedilol on diastolic function in patients with diastolic heart failure and preserved systolic function. Results of the Swedish Doppler — echocardiographic study (SWEDIC) // Eur. J. Heart Fail. 2004. Vol. 6 (4). P. 453-461.
47. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26 (3). P. 215-225.
48. Ghio S., Magrini G., Serio A. et al. SENIORS investigators. Effects of nebivolol in elderly heart failure patients with or without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic sub-study // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 562-568.
49. Swedkerg K., Komajda M., Bohm et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study // Lancet. 2010. Vol. 376 (9744). P. 875-885.
50. Reil J. C., Hohl M., Reil G. H. et al. Heart rate reduction by If-inhibition improves vascular stiffness and left ventricular systolic and diastolic function in a mouse model of heart failure with preserved ejection fraction // Eur. Heart J. 2012.
51. Hogg K., McMurray J. J. V. Treatment of heart failure with preserved systolic function: a review of the evidence // Eur. Heart J. Suppl 2004. Vol. 6. P. H61-H66.
52. Hunt S. A., Abraham W. T., Chin M. H. et al. Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2009. Vol. 119. P. e391-e479.
53. Mozaffarian D., Wu J. H.Y. Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease Effects on Risk Factors, Molecular Pathways, and Clinical Events // Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 58 (20). P. 2047-2067.
54. Marchioli R., Barzi F., Bomba E. et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione // Circulation. 2002. Vol. 105 (16). P. 1897-1903.
55. GISSI-HF Investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 12231230.
56. Ghio S., Scelsi L., Latini R. et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and of rosuvastatin on left ventricular function in chronic heart failure: a substudy of GISSI-HF trial // Eur. J. Heart Fail. 2010. Vol. 12 (12). P. 1345-1353.
57. Гиляревский С. Р., Орлов В. А., Кузьмина И. М. Влияние приема триметазидина на ремоделиро-вание левого желудочка и его функцию у больных хронической сердечной недостаточностью: научные и практические аспекты // Сердечная недостаточность. 2012. № 13 (6). С. 365-371.
58. Maier L. S. New Treatment Options for Late Na Current, Arrhythmias, and Diastolic Dysfunction // Curr. Heart Fail. Rep. 2012. Vol. 9. P. 183-191.
59. Zipes D. P., Camm A. J., Borggrefe M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death): Developed in Collaboration With the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society // Circulation. 2006. Vol. 114. P. e385-484e.
Статья поступила в редакцию 20 июня 2014 г.
Контактная информация
Некрасова Татьяна Витальевна — аспирант; nekrasova_t13@mail.ru
Перепеч Никита Борисович — доктор медицинских наук, профессор, директор;
nikita_perepech@mail.ru
Nekrasova Tatiana V. — post-graduate student; nekrasova_t13@mail.ru
Perepech Nikita B. — Doctor of Medicine, Professor, director; nikita_perepech@mail.ru
