CC BY
632
бзор литературы
Нарушения метаболизма витамина D при ожирении
Дедов И.И., Мазурина Н.В., Огнева Н.А., Трошина Е.А., Рожинская Л.Я., Яшков Ю.И.*
ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва
(директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов) *ЗАО «Центр эндохирургии и литотрипсии», Москва
Резюме. Данный аналитический обзор посвящен вопросам патогенеза дефицита витамина D и развития вторичного ги-перпаратиреоза при ожирении, а также после проведения шунтирующих бариатрических операций. В представленном обзоре обсуждаются методы восполнения дефицита витамина D и коррекции нарушений обмена кальция как при ожирении, так и после перенесенных шунтирующих бариатрических вмешательств. Ключевые слова: ожирение, витамин D, ПТГ, вторичный гиперпаратиреоз, бариатрическая хирургия.
Resume. In this review we highlight the pathogenesis of vitamin D deficiency, the development of secondary hyperparathyroidism in obesity and after malabsorptive bariatric surgery. We also discuss vitamin D supplementation and calcium metabolism disorders correction in obesity as well as after previous malabsorptive bariatric surgery. Keywords: obesity, vitamin D, Р.HT, secondary hyperparathyroidism, bariatric surgery.
Введение
В последние годы были проведены многочисленные популяционные исследования по оценке распространенности дефицита витамина Б в различных этнических и возрастных группах, в ходе этих исследований была выявлена взаимосвязь между ожирением и дефицитом витамина Б [1—4]. В настоящее время ожирение рассматривается как один из факторов риска дефицита витамина Б и развития вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). Очевидно, что наиболее выраженный дефицит витамина Б испытывают лица, страдающие морбидным ожирением.
Поскольку в отсутствие костной патологии дефицит витамина Б протекает практически бессимптомно, то единственным способом установить диагноз является определение сывороточного уровня 25-гидрокси-витамина Б (25(ОН)Б). Концентрация 25(ОН)Б в сыворотке, основного циркулирующего метаболита витамина Б, является первичным показателем обеспеченности витамином Б. Сывороточный 1,25(ОН)2Б не отражает статуса витамина Б, поскольку 85% его количества связано с витамин Б связывающим протеином. Вследствие его низкой пригодности 1,25(ОН)2Б не следует измерять рутинно [5].
Хотя оптимальным и адекватным считается сывороточный уровень 25(ОН)Б >30 нг/мл (>75 нмоль/л) [6—8], имеются противоречия относительно определения дефицита 25(ОН)Б и его недостаточности*. Большинство авторов (рис. 1) определяют сывороточное содержание 25(ОН)Б следующим образом: <9 нг/мл — дефицит, диапазон между 10 и 30 нг/мл — недостаточность, а термин «неадекватная обеспеченность» применяют при уровне 25(ОН)Б <30 нг/мл [9—14].
По данным других авторов, уровень сывороточного 25(ОН)Б ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л) расцени-
вается как дефицит витамина Б, уровень 25(ОН)Б от 20 до 30 нг/мл (50—75 нмоль/л) — как недостаточная обеспеченность витамином Б [15]. Ряд экспертов полагают, что минимальный нормальный уровень 25(ОН)Б составляет 40 нг/мл (100 нмоль/л) [16, 17]. (*Примечание: В научной литературе значения 25(ОН) D представлены как в нг/мл, так и в нмоль/л, 1 нг/мл = 2,5 нмоль/л)
Дефицит
Недостаточность
Оптимальный уровень
Уровень 25(OH)D в сыворотке, нг/мл 10 20 30
0 25 50 75
Уровень 25(OH)D в сыворотке, нмоль/л Адекватным функциональным индикатором статуса витамина D является концентрация в сыворотке 25(OH)D, основного циркулирующего метаболита D
Сывороточный 1,25(OH)2D не подходит для рутинного измерения, так как он не отражает обеспеченность витамином D Адаптировано из Lips P., et al. // J Intern Med. - 2006. - № 260. -245-254; Bischoff-Ferrari H.A., et al. // Am J Clin Nutr. - 2006. -№ 84. - Р. 18-28; Dawson-Hughes B., et al. // Osteoporos Int. -2005. - №16. - Р. 713-716
40
100
Рис. 1. Оценка обеспеченности витамином D по сывороточному уровню 25(OH)D.
0
3
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2011
4
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2011
ПРОВИТАМИН
Кожа
7-дегидрохолестерин
ВИТАМИН
УФ-облучение -
4
Витамин D3
ПРОГОРМОН
(пища, витаминные препараты)
I
25-гидроксилаза —► Печень 25(ОН)Dg Почки ■*---------------------------
1а-гидроксилаза
ГОРМОН 1а,25(ОН) ^
Активный метаболит Витамина Dз D-гормон (кальцитриол)
Связывание с рецепторами (VDR) Геномные и негеномные механизмы
25-гидроксилаза
Кальцемическое
действие
| Абсорбция Са \ Реабсорбция Са | Секреция ПТГ
Иммуномодулирующее
действие
I
Клетки иммунной системы
Рост
и дифференцировка клеток
е
Остеобласты (факторы роста), промиелоциты, миобласты
Адаптировано из Lips P, et al // J Intern Med. - 2006. - 260. - 245-254; Bischoff-Ferrari HA, et al. Am J Clin Nutr. - 2006. - 84. - 18-28; Dawson-Hughes B, et al. Osteoporos Int. - 2005. - 16. - 713-716
Рис. 2. Метаболизм витамина D.
25(ОН)Б — кальцидиол — является транспортной формой окисленных в 25 положении нативных витаминов Б2 и Б3. Далее кальцидиол с помощью 1-альфа-гидроксилазы, преимущественно вырабатываемой в почках, окисляется в 1 положении, превращаясь в основной активный метаболит витамина Б — кальцитриол [1,25(ОН)2Б3]. Последний связывается с рецепторами витамина Б в различных органах и тканях, оказывая свои различные биологические эффекты (рис. 2).
На уровень 25(ОН)Б в сыворотке крови оказывают влияние инсоляция, широта территории постоянного проживания, время года, использование солнцезащитных кремов. Поэтому исследование уровня 25(ОН)Б в группах риска рекомендуется проводить два раза в год: ранней весной и поздним летом. К группе риска по дефициту витамина Б относятся пожилые люди, поскольку с возрастом продукция витамина Б в коже под действием ультрафиолетового облучения снижается. Повышенный риск дефицита витамина Б имеют лица с темным цветом кожи: у представителей этих этнических групп меланин эффективно экранирует глубокие слои кожи от проникновения ультрафиолетовых лучей. В настоящее время группой риска считаются также лица, страдающие ожирением [18].
Официальные клинические рекомендации, рассматривающие вопросы профилактики и лечения дефицита витамина Б, посвящены в основном таким заболеваниям, как остеопороз и хроническая почечная недостаточность. Общепринятых экспертных рекомендаций по коррекции дефицита витамина Б в отсутствие костной патологии и ХБП пока не разработано. Тем не менее, по вопросу нарушения метаболизма витамина Б при ожирении накопилось достаточное
количество сведений, попытка обобщения которых приводится в данном обзоре.
Ожирение и дефицит витамина О
Патогенетическая взаимосвязь ожирения и дефицита витамина Б, по-видимому, обусловлена несколькими механизмами. Во-первых, при ожирении витамин Б, являющийся жирорастворимым, распределяется в большом объеме жировой ткани, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови. Во-вторых, можно предполагать, что при ожирении снижается естественная продукция витамина Б в коже под влиянием солнечного света, поскольку тучные люди носят более закрытую одежду и меньше времени проводят на солнце.
Чтобы уточнить механизмы, приводящие к дефициту витамина Б при ожирении, ^ЬгШшап I. и соавт. изучили сывороточную концентрацию Б2, Б3 и 25(ОН) Б у лиц с ожирением и нормальной массой тела в ответ на ультрафиолетовое облучение и пероральный прием эргокальциферола [19]. В исследовании приняли участие 19 здоровых лиц (ИМТ<25) и 19 лиц с ожирением (ИМТ>30). Все пациенты были европеоидами и имели тип кожи II и III.
В норме пик сывороточной концентрации витамина Б3 наблюдается через 24 часа после воздействия ультрафиолетового излучения, поэтому пробы крови брали за час до ультрафиолетового облучения и спустя сутки. Изменения концентрации витамина Б3 в течение этого периода характеризуют синтез витамина в коже и транспорт его из кожи в кровоток. Базальные концентрации витамина Б3 при ожирении и в группе контроля значимо не различались. Однако при ожирении прирост концентрации витамина Б3 после ультрафиолетового облучения был существенно ниже, чем в группе контроля (6,7±1,4 нг/мл уб 15,3±2,1 нг/мл, р=0,0029). То есть, несмотря на то, что при ожирении площадь поверхности тела больше, увеличение концентрации витамина Б3 после УФ-облучения при ожирении оказалось на 57% ниже, чем у лиц без ожирения. Поскольку площадь поверхности тела при ожирении больше, можно было бы ожидать более высокой продукции витамина Б3 и, соответственно, более выраженного повышения его концентрации в крови после УФ-облучения по сравнению с контрольной группой. В ряде исследований, проведенных в 80-90-е годы, было показано, что содержание в коже предшественника витамина Б3 7-дегидрохолестерола при ожирении не изменяется, так же как не страдает сам процесс образования витамина [20, 21]. То есть снижается транспорт из кожи в кровь. Можно предположить, что при ожирении подкожный жир растворяет в себе большее количество витамина, продуцируемого в коже.
Оценка биодоступности витамина Б2 при перораль-ном приеме проводилась следующим образом: после забора крови натощак пациенты получали 50 000 МЕ эргокальциферола и не принимали пищу в течение последующего часа. Забор крови проводился спустя 6, 10 и 24 часа после приема эргокальциферола. Различий в базальном уровне Б2 и Б3 между группами не отмечалось. Однако исходный уровень 25(ОН)Б на фоне
ожирения был снижен, а уровень ПТГ— повышен. Пиковые концентрации витамина D2 были практически одинаковыми, тогда как кинетика 25(OH)D имела существенные отличия: его пиковая концентрация после перорального назначения эргокальциферола была значимо ниже, чем в контрольной группе. При статистической обработке были выявлены 2 наиболее выраженные корреляции между массой тела и пиковой концентрацией витамина D2 после приема per os, и между массой тела, концентрацией витамина D3 после ультрафиолетового облучения. Очевидно, что подобный механизм (то есть депонирование витамина в большом объеме жировой ткани) отвечает и за снижение биодоступности витамина D2, поступающего с пищей.
Подтверждением гипотезы о том, что снижение сывороточной концентрации 25(OH)D при ожирении является следствием тканевого перераспределения в большом объеме жировой ткани, являются и результаты работы, проведенной Arunabh S. и соавт. [22]. В этой работе была изучена взаимосвязь между уровнем 25(OH)D и массовой долей жировой ткани у здоровых женщин. В результате обследования 410 женщин с ИМТ от 17 до 30 была установлена обратная корреляция между процентом жировой ткани и уровнем 25(OH)D.
В 2006 г. были опубликованы результаты обследования когорты пациентов, родившихся в Англии, Шотландии и Уэльсе в течение 1 недели в марте 1958 г. (The 1958 British Birth Cohort) [23]. В возрасте 45 лет участники этого исследования — 12 069 человек, постоянно проживающих в Великобритании, прошли обследование. У 81% (7591 человек) был исследован уровень 25(OH)D в сыворотке крови. В дальнейшем из анализа были исключены пациенты неевропеоидной расы и пациенты, страдающие сахарным диабетом
1 и 2 типа. Окончательный анализ результатов определения 25(OH)D был проведен среди 7189 пациентов с учетом ИМТ и уровня HbA1c.
По данным этого масштабного исследования, уровень сывороточного 25(OH)D снижался по мере увеличения ИМТ, тогда как уровень HbA1c — повышался. Уровень 25(OH)D был ниже 75 нмоль/л у 80% лиц, имеющих ожирение, и только у 68% лиц без ожирения (р<0,0001). Пациенты с диагностированным ранее сахарным диабетом 2 типа и пациенты с уровнем HbA1c>7% имели более низкий уровень сывороточного 25(OH)D по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена (36,9 нмоль/л vs 52,7 нмоль/л).
2126 пациентов, зарегистрированных в Клинике метаболизма и медицинского управления образом жизни
г. Осло, были обследованы для оценки метаболизма витамина D, в частности определялось содержание в сыворотке крови 25(OH)D3. Сезонные колебания уровня 25(OH)D3 были сопоставлены с ИМТ, полом и возрастом обследованных [24].
Оказалось, что среди лиц обоего пола, вне зависимости от возраста, прослеживается одна и та же тенденция: по мере увеличения ИМТ наблюдается снижение уровня 25(OH)D3. Обратная корреляция с ИМТ была отмечена не только для 25(ОН^3,
но и для содержания 1,25(ОН)^3 в сыворотке крови. Сезонные различия концентрации 25(ОН^3 в сыворотке крови были в наибольшей степени выражены в группе мужчин моложе 50 лет с нормальной массой тела. Снижение содержания витамина D до уровня, когда можно говорить о его дефиците, чаще всего отмечалось среди пациентов с ИМТ>40: у 32% женщин и 46% мужчин. Результаты этого исследования подтверждают, что уровень 25(ОН^3 в сыворотке крови и его сезонные колебания зависят от ИМТ. Согласно этим данным, каждая третья женщина и каждый второй мужчина с ИМТ>40 имеют дефицит витамина D.
Поскольку окружность талии рассматривается IDF в качестве важнейшего диагностического критерия метаболического синдрома и является суррогатным показателем абдоминального ожирения, то одной из задач исследования, проведенного в Новой Зеландии, была оценка взаимосвязи между уровнем витамина D и различными типами ожирения [25].
Участниками проекта стали 250 амбулаторных пациентов с ИМТ от 28 до 50. Все эти пациенты были отобраны для дальнейшего участия в исследовании по снижению массы тела и на момент обследования не получали препаратов для лечения ожирения. Среди данных пациентов были выделены этнические подгруппы (европеоиды, азиаты, коренное население Новой Зеландии и островов Тихого океана). Антропометрические измерения включали определение окружности талии, также проводилось определение процентного содержания жира в организме на основе многочастотного биоэлектрического импеданса. В обследованной выборке пациентов с избыточной массой тела и ожирением по результатам обследования 40% имели метаболический синдром и 5% — сахарный диабет 2 типа. У всех пациентов утром натощак была взята кровь для определения 25(OH)D3, глюкозы, липидов и гликированного гемоглобина. Взаимоотношения между антропометрическими показателями, лабораторными показателями, демографическими данными и уровнем витамина D3 были исследованы с помощью метода множественной линейной регрессии.
Обратная корреляционная взаимосвязь была выявлена между уровнем витамина D3 и массой тела (r=-0,21, р=0,0009), уровнем витамина D3 и ИМТ (r=-0,18, р=0,005), уровнем витамина D3 и окружностью талии (r=-0,14, р=0,03). Не было выявлено значимой взаимосвязи с процентным содержанием жира в организме. Уровень витамина D3 в сыворотке крови также не зависел от пола, возраста и выраженности компонентов метаболического синдрома, кроме окружности талии.
Множественный регрессионный анализ показал, что при увеличении значения ИМТ на 1 кг/м2 происходит снижение сывороточной концентрации витамина D3 на 0,74 нмоль/л, при увеличении окружности талии на 1 см уровень витамина D3 в сыворотке снижается на 0,29 нмоль/л.
Таким образом, степень ожирения, определяемая по ИМТ, и окружность талии оказались параметрами, ассоциированными с недостаточностью витамина D3.
5
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2011
6
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2011
Несмотря на то, что пациенты с морбидным ожирением потребляют гораздо больше пищи, чем лица без ожирения, у них может отмечаться дефицит ряда нутриентов. Наиболее распространенным дефицитом, связанным с ожирением, является снижение концентрации 25(ОН)Б, которая, по некоторым данным, ассоциируется с повышенным риском СД 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и депрессии.
Целью исследования, проведенного АаБИйт Е. и соавт., была оценка обеспеченности пациентов, обратившихся за помощью к бариатрическому хирургу, витаминами А, В!, В2, В6, С, Б и Е по сравнению с контрольной группой здоровых лиц [26]. Исследование было проведено на базе 2 специализированных отделений по лечению морбидного ожирения. Пациенты имели ИМТ>40 или ИМТ>35 при наличии осложнений, связанных с ожирением. 132 пациента, обратившихся в клинику впервые, были обследованы. Критериями исключения были: прием поливитаминных комплексов, возраст старше 60 лет, лечение по поводу психических заболеваний, избыточное употребление алкоголя, прием левотироксина в избыточной дозе.
Витаминная обеспеченность среди пациентов с морбидным ожирением существенно отличалась от контрольной группы. Так, были выявлены различия по 6 из 9 изучаемых показателей. Более того, некоторая часть пациентов (11—38%) имели показатели сывороточных витаминов В6, С, Б и Е ниже нормы.
Поскольку концентрация витамина Б может варьировать в зависимости от сезона, сравнение проводили с лицами, сопоставимыми по возрасту, этнической принадлежности и прошедшими обследование в той же лаборатории в то же самое время года. Как уже отмечалось выше, достаточная обеспеченность витамином Б может быть констатирована при сывороточном 25(ОН)Б выше 75 нмоль/л (30 нг/мл) [7, 16]. Такая концентрация в плазме крови была обнаружена только у 4% больных морбидным ожирением.
Уровень ПТГ при ожирении и вторичный
гиперпаратиреоз
Хорошо известно, что синтез и секреция ПТГ регулируются содержанием кальция и фосфора в сыворотке крови, также на уровень ПТГ оказывают влияние уровни 25(ОН)Б и магния. ВГПТ, наблюдающийся у пациентов с ожирением в отсутствие ХБП или других соматических заболеваний, безусловно, может рассматриваться как следствие длительно существующего дефицита витамина Б и гипокальциемии.
По данным ряда исследователей, встречаемость ВГПТ у лиц с морбидным ожирением достигает 50% [27—30]. В части работ прослеживается положительная корреляция между уровнем ПТГ и ИМТ при ожирении [31, 32]. Также было показано, что уровень 25(ОН)Б обратно пропорционален концентрации ПТГ, что позволяет считать ВГПТ прямым следствием дефицита витамина Б при ожирении. Возможно, такие факторы, как возраст и длительность ожирения являются достаточно важными и могут отчасти объяснить разную частоту встречаемости ВГПТ среди людей с ожирением.
В данном аспекте представляет интерес исследование, выполненное в университетском госпитале
г. Упсала (Швеция) [33]. Предметом изучения стал гомеостаз кальция у больных с морбидным ожирением (а именно: оценка чувствительности паращи-товидных желез к индуцированной гипокальциемии, проведенная с помощью клэмп-метода с последовательным введением цитрата и кальция). ЫиШп Н. и соавт. обследовали 108 пациентов с морбидным ожирением (76 женщин и 32 мужчины; средний возраст — 39,1; средний ИМТ— 46,6±6; длительность ожирения в среднем 24,7 лет). Все больные исходно имели нормальные сывороточные уровни кальция и креатинина, 70,4% из них имели уровень 25(ОН)Б в диапазоне 25—75 нмоль/л (то есть ниже нормы), а у 6,5% был выявлен тяжелый дефицит витамина Б (25(ОН)Б <25 нмоль/л) и только 23% больных с морбидным ожирением имели нормальный уровень 25(ОН)Б, при этом повышенный уровень ПТГ был обнаружен лишь у 14 % лиц с ожирением. Далее 11 больным с морбидным ожирением провели клэмп-тест, группу контроля составили здоровые добровольцы (п=21) с нормальной массой тела и больные (п=15), страдающие первичным гиперпаратиреозом (ПГП).
Результаты оказались следующими: у всех пациентов с морбидным ожирением чувствительность па-ращитовидных желез к индуцированной цитратом гипокальциемии оказалась более высокой по сравнению как с больными ПГП (что в принципе предсказуемо, учитывая патологические изменения в железах), так и со здоровыми добровольцами. Кривая ПТГ-Са у всех пациентов с морбидным ожирением оказалась смещена влево, в то время как пациенты с ПГП имели сдвиг кривой вправо (что связывают с уменьшением плотности кальцийчувствительных рецепторов (CaSR) на поверхности паратиреоцитов). Это дает основание предполагать, что ведущую роль в развитии ВГПТ у лиц с ожирением играют не ранние патологические изменения в околощитовидных железах, а дефицит витамина Б [34]. По-видимому, сдвиг кривой ПТГ -кальций у всех больных с морбидным ожирением влево является компенсаторным механизмом, который в дальнейшем приводит к развитию ВГПТ.
Таким образом, в шведском исследовании не было выявлено зависимости между ИМТ и уровнями кальция, ПТГ или витамина Б, однако была обнаружена корреляция между уровнем ПТГ плазмы и длительностью ожирения (г=0,21; р<0,05), вероятно, вследствие хронического дефицита витамина Б.
В рамках еще одного когортного одномоментного исследования, проведенного в Норвегии, был исследован уровень ПТГ у 1017 пациентов с морбидным ожирением [35]. 68% пациентов из обследованной когорты имели метаболический синдром (по критериям NCEP). У пациентов с метаболическим синдромом наблюдался более низкий уровень магния в сыворотке крови (р<0,001) и более высокий уровень ПТГ (р=0,067), тогда как средний уровень 25(ОН)Б в группах с и без метаболического синдрома не различался. Кроме того, среди пациентов с более высоким уровнем ПТГ (второй-четвертый квартили) была обнаружена
большая распространенность метаболического синдрома (ОР 1,47; 2,33 и 2,09 для каждого из квартилей соответственно).
Нарушения кальциевого обмена после
шунтирующих бариатрических операций
Очевидно, что бариатрические операции, которые зачастую являются единственным эффективным методом лечения ожирения, могут приводить к синдрому мальабсорбции. Сочетание низкого уровня витамина D до операции и нарушение всасывания витаминов и микроэлементов после операции могут привести к тяжелому дефициту витамина D.
В этой связи было проведено несколько исследований, сфокусированных на пациентах с морбидным ожирением, готовящихся к бариатрическим операциям. В 2006 г. была опубликована работа Carlin A. и соавт., в которой были суммированы результаты обследований 279 пациентов с морбидным ожирением [28]. В ходе обследования обеспеченность витамином D оценивалась по уровню сывороточного 25(ОН^. В дополнение были оценены уровни кальция, ЩФ, ПТГ и 1,25-дигидроксивитамина D. Уровни сывороточного кальция и ЩФ были нормальными соответственно у 88% и 89% обследованных. Дефицит витамина, считавшийся таковым при уровне 25(ОН^ ниже 20 нг/мл, был обнаружен у 60% пациентов. Повышенный уровень ПТГ отмечался у 48% пациентов. Обратные корреляционные взаимосвязи были обнаружены между уровнем 25^H)D и ИМТ, а также между уровнем ПТГ и ИМТ.
Gasteyger C. и соавт. провели исследование по оценке степени недостаточности различных микро-нутриентов в течение первых 2 лет после гастрошунтирования (ГШ) [36]. Всем больным после операции были назначены стандартные поливитаминные препараты, содержащие, в том числе, 120 мг кальция и 5 мкг витамина D3.
Уже через 3 мес после операции каждому третьему из этих пациентов (34%) требовалась коррекция дефицита, по крайней мере, одного микронутриента, через 6 мес и 24 мес после операции процент пациентов, требующих дополнительных назначений витаминов и минералов, увеличился до 59% и 98% соответственно. Наиболее часто требовалось дополнительное назначение витамина B12 (80% больных), железа (60%), кальция, витамина D (60%) и фолиевой кислоты (45%). Наблюдение за оперированными пациентами показало, что дефицит витамина D и кальция увеличивается пропорционально длине отводящей кишечной петли (т.е. петли, выключенной из пищеварения).
Наличие зависимости между снижением уровня 25(ОН^, повышением ПТГ и длиной отводящей кишечной петли после ГШ отметили Johnson J. и соавт. [37]. При обследовании 243 пациентов спустя 2—7 лет после операции (41 из которых имели отводящую кишечную петлю >100 см, а остальные <100 см), у 88,9% обнаружили повышенный ПТГ на фоне сниженного уровня 25(ОН^, причем у 42,1% повышенный ПТГ определялся и при нормальных значениях этого показателя. При этом у больных с
длинной отводящей петлей уровень 25(OH)D был ниже (16,8+10,8 нг/мл vs 22,7+11,1 нг/мл, р=0,0022), а уровень ПТГ, наоборот, повышен (113,5+88,0 пг/мл vs 74,5+52,7 пг/мл, р=0,0002). Прослеживалась обратная линейная зависимость: при снижении 25(OH)D отмечалось увеличение уровня ПТГ, причем также существовала взаимозависимость между уровнем 25(OH)D и временем, прошедшим после оперативного лечения.
Интересно, что по данным Youssef Y. и соавт., уровень 25(OH)D у женщин, определяемый через 2 года после ГШ, не коррелировал с длиной всасывающей петли [38]. Независимыми факторами риска ВГПТ по этим данным оказались раса, возраст и предоперационный ИМТ. Были обследованы 193 женщины, перенесшие ГШ (средний возраст 43,7+9,2 года, средний ИМТ до операции 50,8+9,6), 84% женщин были европеоидной расы, а остальные — афроамерикан-ками. Все пациентки после операции ежедневно получали 1200 мг кальция и витамин D (400 МЕ), и спустя 3, 6, 12 и 24 мес после ГШ у них были оценены уровни сывороточного кальция, щелочной фосфатазы, ПТГ, общего белка, 25(OH)D, магния и креатинина.
В результате, к концу периода наблюдения повышенный уровень ПТГ был обнаружен у 53,3% больных. Среднее время, прошедшее с момента операции до выявления ВГПТ, составило 9,1 мес (диапазон от 3 до 24 мес). Отмечалась положительная корреляция между уровнем ПТГ и длиной отводящей петли по Ру (150 см versus 100 см, р=0,01), однако относительно уровня 25(OH)D такая зависимость не прослеживалась. Дефицит витамина D наблюдался всего у 20,2% оперированных больных и лишь у 30% лиц с высоким уровнем ПТГ.
Показатели обмена кальция, витамина D и костного метаболизма также были изучены Fleischer J. и соавт. в ходе годичного проспективного исследования, в котором участвовали 23 пациента с морбид-ным ожирением (средний ИМТ 47 кг) [39]. Возраст пациентов находился в диапазоне от 20 до 64 лет, 78% когорты составили женщины, 10 из которых (59%) находились в пременопаузе, а 7 (41%) — в постменопаузе. Большинство пациентов были европеоидной расы (65%), 26% составляли латиноамериканцы и 9% — афроамериканцы. У всех больных до операции и спустя 3, 6 и 12 мес после ГШ оценивались уровни кальция, 25(OH)D, 1,25-дигидроксивитамина D, ПТГ, остеокальцина в сыворотке крови и N-концевого те-лопептида (NTx) в моче, также оценивалась МПК методом двухэнергетической рентгеновской абсорб-циометрии— до операции и спустя 1 год. Всем пациентам в возрасте от 19 до 50 лет были назначены 1500 мг кальция и 600 МЕ витамина D в день; лицам старше 50 лет — по 1800 мг цитрата кальция и 800 МЕ витамина D в день.
Через год пациенты похудели в среднем на 45+2 кг. Уровень ПТГ увеличился на 3-м мес после операции, а экскреция кальция с мочой снизилась, несмотря на назначенную терапию. Экскреция кальция с мочой повысилась только к 6-му мес, но была все равно ниже, чем до операции. Уровень ПТГ вернулся к базаль-
7
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2011
8
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2011
ному также лишь к 6-му мес. Сывороточный уровень 25(ОН)Б оставался неизменным (23—26 нг/мл), хотя потребление витамина Б увеличилось почти в 3 раза. Через год после ГШ маркеры костного ремоделирования возросли (р=0,01 для NTx и остеокальцина), МПК снизилась в проксимальном отделе бедра на 8—9%, а МПК в поясничном отделе позвоночника не изменилась.
Таким образом, еще до проведения бариатрических вмешательств, большинство пациентов с морбидным ожирением имеют дефицит витамина Б и вторичный гиперпаратиреоз, которые могут усугубиться после оперативного лечения и при отсутствии должной коррекции привести к тяжелым нарушениям кальциевофосфорного обмена.
Методы коррекции дефицита витамина D
и нарушений обмена кальция при ожирении
Результаты метаанализов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют, что для предотвращения потери минеральной плотности костной ткани и снижения риска падений и переломов витамин Б должен назначаться в дозах не менее 700—800 МЕ в день. Поскольку витамин Б необходим для достаточной абсорбции кальция, то очевидно, что его эффективность возрастает при сочетанном приеме с кальцием (в дозе не менее 1000 мг в сутки) [40]. Рекомендации, касающиеся коррекции дефицита витамина Б, к сожалению, не имеют столь высокого уровня доказательности. При подтвержденном дефиците витамина Б рекомендуется назначение эргокальциферола в дозе 50 000 МЕ в неделю в течение 8 недель. После нормализации уровня 25(ОН)Б рекомендуется постоянный прием холекальциферола в дозе от 800 до 1000 МЕ в сутки [15].
Согласно мнению Саппе11 I., лицам с установленным дефицитом витамина Б требуются большие дозы: 2000—7000 МЕ в сутки, именно при назначении таких доз возможно поддерживать уровень 25(ОН)Б в пределах 40—70 нг/мл (100—175 нмоль/л) [17, 18].
Как уже указывалось выше, лица, страдающие ожирением, имеют более высокую потребность в витамине Б, что должно учитываться при назначении профилактики и лечения его дефицита. Целевым уровнем витамина 25(ОН)Б является уровень не ниже 30 нг/мл (75 нмоль/л). Для достижения такого уровня витамина Б в крови лицам с ожирением могут понадобиться дозы витамина, превышающие 800—1000 МЕ в сутки [41].
В 2009 г. в Австралии было проведено исследование, результаты которого подтверждают наличие зависимости между дозой, необходимой для коррекции дефицита витамина Б, и ИМТ [42]. Среди амбулаторных и стационарных пациентов госпиталя Святого Винсента в Сиднее были отобраны 112 человек с выраженным дефицитом витамина Б (уровень сывороточного 25(ОН)Б < 15 нмоль/л). Всем пациентам на 7 дней был назначен витамин Б3 по 10 000 МЕ в сутки. Между значениями сывороточного 25(ОН)Б, достигнутыми через неделю лечения, и ИМТ была выявлена обратная корреляция: г=-0,63, р<0,01. Авторы сделали заключение, что лица с избыточной массой
тела и ожирением для достижения тех же результатов лечения нуждаются в более высоких дозах витамина D.
Отдельного внимания требует проблема профилактики и лечения нарушений обмена кальция и витамина D у пациентов с морбидным ожирением после шунтирующих бариатрических операций. Основным патогенетическим механизмом развития этих нарушений является синдром мальабсорбции, развивающийся при наложении межкишечного анастомоза, выключающего из пищеварения большую часть тонкого кишечника.
В проспективном рандомизированном исследовании Goldner W. и соавт. (2009) была изучена эффективность 3 различных дозировок витамина D после ГШ: 800, 2000 и 5000 МЕ в сутки [43]. В группах пациентов, получавших вышеуказанные дозы, оптимальный уровень 25(ОН^ (>75 нмоль/л) спустя 6, 12 и 24 мес после операции наблюдался в 44%, 78% и 70% наблюдений соответственно.
По данным исследования Carlin A. и соавт., для достижения адекватной компенсации нехватки витамина D больным после проведения ГШ с межкишечным анастомозом по Ру требуется 50 000 МЕ в неделю (то есть около 7000 МЕ в день) [44]. Обследование оперированных пациентов показало, что несмотря на прием витамина D в суточной дозе 800 МЕ в комбинации с препаратами кальция (1500 мг/сутки) у 44% больных имелся выраженный дефицит витамина D (уровень 25(ОН^ <20 нг/мл).
На следующем этапе исследования 60 пациентов с подтвержденным дефицитом витамина D были рандомизированы на 2 группы: в первой группе был дополнительно назначен витамин D по 50 000 МЕ в неделю (то есть примерно 7000 МЕ в сутки), во второй группе пациенты продолжали получать 800 МЕ витамина D и 1500 мг алиментарного кальция. Спустя год в первой группе дефицит витамина отмечался лишь у 14% пациентов, а во второй группе— у 85% пациентов. Средний уровень 25(ОН^ составил 37,8 нг/мл и 15,2 нг/мл соответственно. Серьезных нежелательных явлений на фоне лечения высокими дозами витамина D зафиксировано не было.
В то же время в исследовании, проведенном Nelson M. и соавт., адекватных результатов среди пациентов, перенесших ГШ, удалось добиться как при назначении 710 МЕ витамина D, так и при назначении 50 000 МЕ в неделю [45]. Следует отметить, что это исследование не было рандомизированным — более высокие дозы были назначены пациентам с дефицитом витамина D, выявленным на дооперационном этапе (уровень 25(ОН^ <59 нмоль/л).
При подтвержденном дефиците витамина D лечение вторичного гиперпаратиреоза предусматривает назначение препаратов витамина D в индивидуально подобранной дозе. Развитие вторичного гиперпара-тиреоза на фоне синдрома мальабсорбции после ба-риатрических операций также можно рассматривать как показание к назначению активных метаболитов витамина D.
При обследовании оперированных пациентов не всегда удается установить непосредственную взаимосвязь между уровнем ПТГ и 25(ОН^. Так, в ис-
следовании, проведенном Clements R. и соавт., пациенты были обследованы через год после ГШ: дефицит витамина D (25(OH)D < 20 нг/мл) был выявлен у 23,6% больных, повышенный уровень ПТГ (>65 пг/мл)— у 25,7% [46]. Интересно, что среди пациентов с повышенным уровнем ПТГ только у 28,6% отмечался дефицит витамина D, а среди пациентов с низким уровнем 25(OH)D повышение ПТГ наблюдалось только в 36% случаев. Анализируя эти данные, нельзя не обратить внимание на то, что пациенты были обследованы спустя год после операции. Можно предполагать, что при более длительном наблюдении взаимосвязь между уровнем 25(ОН) D и ПТГ может стать более очевидной.
Рандомизированных клинических исследований, посвященных лечению ВГПТ после бариатрических операций, к настоящему моменту не опубликовано. Исходя из особенностей патогенеза ВГПТ на фоне нарушенного всасывания кальция и витамина D, можно рекомендовать назначение альфакальцидола в дополнение к препаратам кальция и нативного витамина D, которые такие пациенты должны получать постоянно. Если же пациент не получает препараты кальция и витамина D, получает их в недостаточных дозах или принимает нерегулярно, то первым шагом в лечении ВГПТ может стать регулярное восполнение дефицита алиментарного кальция и назначение адекватной дозы витамина D.
Заключение
Таким образом, ожирение сопровождается снижением биодоступности витамина Б, причем по мере увеличения ИМТ у пациентов наблюдается снижение сывороточной концентрации 25(ОН)Б и повышение уровня ПТГ крови. Наиболее часто дефицит витамина Б отмечается при морбидном ожирении (до 60% случаев), в этой же категории больных почти в 50% случаев имеется ВГПТ.
При назначении профилактики и лечения дефицита витамина Б лицам, страдающим ожирением, требуются более высокие дозы препаратов. Патогенетически эта повышенная потребность в витамине Б обусловлена распределением витамина в большем объеме жировой ткани.
При отсутствии должной коррекции дефицит витамина Б и гипокальциемия развиваются практически у всех пациентов, перенесших шунтирующие бариатри-ческие операции. Проблема профилактики и лечения нарушений обмена кальция у этой категории больных требует дальнейшего изучения, так как назначение стандартной терапии витамином Б в дозе 800—1000 мг в сутки в комбинации с 1500 мг кальция не позволяет добиться удовлетворительных показателей.
Данная публикация подготовлена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 11-04-00946 а)
Литература
1. Chapuy M., Preziosi P., Maamer M. et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population // Osteoporos. - 1997. - № 7. - P. 439-443.
2. Lamberg-Allardt C., Outila T., Karkkainen M. et al. Vitamin D deficiency and bone health in healthy adults in Finland: could this be a concern in other parts of Europe? // J Bone Miner Res. - 2001. - № 16. - P. 2066-2073.
3. Rucker D., Allan J., Fick G., Hanley D. Vitamin D insufficiency in a population of healthy western Canadians // CMAJ. - 2002. - № 166. - P. 1517-1524.
4. Nesby-O’Dell S., Scanlon K., Cogswell M. et al. Hypovitaminosis D prevalence and determinants among African American and white women of reproductive age: third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 // Am J Clin Nutr. - 2002. - № 76. - P. 187-192.
5. Zerwekh J. Blood biomarkers of vitamin D status // Am J Clin Nutr. - 2008. -№ 87(suppl). - P. 1087s-1091s.
6. Holick M. Vitamin D deficiency // N Engl J Med. - 2007. - № 357. - P. 266-281
7. Holick M. Vitamin D status: measurement, interpretation and clinical application // Ann Epidemiol. - 2009. - № 19(2). - P. 73-78.
8. Heaney R. The vitamin D requirement in health and disease // J Steroid Biochem
Mol Biol. - 2005. - № 97. - P. 13-19.
9. Lips P.,Hosking D., Lippuner K. et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation // J Intern Med. - 2006. - № 260. - P. 245-254.
10. Thomas M., Lloyd-Jones D., Thadhani R. et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients // N Engl J Med. - 1998. - № 338. - P. 777-783.
11. Binkley N., Krueger D., Cowgill C. et al. Assay variation confounds the diagnosis of hypovitaminosis D: a call for standardization // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. -№ 89. - P. 3152-3157.
12. Grant WB, Holick M. Benefits and requierments of vitamin D for optimal health: a review // Altern Med Rev. - 2005. - № 10. - P. 94-111.
13. Malabanan A., Veronikis I., Holick M. Redefining vitamin D insufficiency // Lancet. -1998. - № 351. - P. 805-806.
14. Dawson-Hughes B., Heaney R., Holick M. et al. Estimates of optimal vitamin D status // Osteoporos Int. - 2005. - № 16. - P. 713-716.
15. Bordelon P., Ghetu M., Langan R. Recognition and management of vitamin D deficiency // Am Fam Physician. - 2009. - № 80 (8). - P. 841-846.
16. Bischoff-Ferrari H., Giovannucci E., Willett W., Dietrich T., Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentation of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes // AmJ Clin Nutr. - 2006. - № 84. - P. 18-28.
17. Cannell J., Hollis B., Zasloff M. et al. Diagnosis and treatment of vitamin D deficiency // Expert Opin Pharmacother 2008. - № 9. - P. 107-118.
18. Cannell J., Hollis B. Use of vitamin D in clinical practice // Alternative Medicine Review. - 2008. - № 13. - P. 6-20.
19. Worthman J., Matsuoka L., Chen T. et al. Decreased bioavaillability of vitamin D in obesity // Am J Clin Nutr. - 2000, 72. - P. 690-693.
20. MacLaughlin J., Holick M. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3 // J Clin Invest. - 1985. - № 76. - P. 1536-1538.
21. Need A., Morris H., Horowitz M. et al. Effects of skinthikness, age, body fat, and sunlight on serum 25-hydroxyvitamin D // Am J Clin Nutr. - 1993. - № 58. -P. 882-885.
22. Arunabh S., Pollak S., Yeh J. et al. Body fat content and 25-hydroxyvitamin D levels in healthy women // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - № 88. - P. 157-161.
23. Hypponen E., Power C. Vitamin D status and glucose homeostasis in the 1958 British Birth Cohort // Diabetes Care. - 2006. - № 29 (10). - P. 2244-2246.
24. Lagunova Z., Porojnicu A., Lindberg F., Hexeberg S., Moan J. The dependency of vitamin D status on body mass index, gender, age and season //Anticancer Res. -2009. - № 29(9). - P. 3713-20.
25. McGill A., Stewart J., Lithander F., Strick C and Poppitt S. Relationships of low serum vitamin D3 with anthropometry and markers of metabolic syndrome and diabetes in overweight and obesity // Nutrition Journal. - 2008. - № 7. - P. 4.
26. Aasheim E., Hofso D., Hjelmesaeth J., Birkeland K., Bohmer T. Vitamin status in morbidly obese patients: a cross-sectional study // Am J Clin Nutr. - 2008. -№ 87. - P. 362-9.
27. Ybarra J., Sanchez-Hernandez J., Perez A. Hypovitaminosis D and morbid obesity // Nurs Clin North Am. - 2007. - № 42. - P. 19-27.
28. Carlin A., Rao D., Meslemani A., Genaw J., Parikh N., Levy S., Bhan A., Talpos G. Prevalence of vitamin D depletion among morbidly obese patients seeking gastric bypass surgery // Surg Obes Relat Dis. - 2006. - № 2. - P. 98-103.
29. Sanchez-Hernandez J., Ybarra J., Gich I., De Leiva A., Rius X., Rodríguez-Espinosa J., Perez A. Effects of bariatric surgery on vitamin D status and secondary hyperparathyroidism: a prospective study // Obes Surg. - 2005. - № 15. -P. 1389-1395.
30. Snijder M.B., van Dam R.M., Visser M., Deeg D.J., Dekker J.M., Bouter L.M., Seidell J.C., Lips P. Adiposity in relation to vitaminDstatus and parathyroid hormone levels: a population-based study in older men and women // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - № 90. - P. 4119-4123.
9
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2011
31. Hamoui N., Kim K., Anthone G., Crookes P.F. The significance of elevated levels of parathyroid hormone in patients with morbid obesity before and after bariatric surgery // Arch Surg. - 2003. - № 138. - P. 891-897.
32. Kamycheva E., Sundsfjord J., Jorde R. Serum parathyroid hormone level is associated with body mass index. The 5th Tromso study // Eur J Endocrinol. - 2004. -№ 151. - P. 167-172.
33. Hultin H., Edfeldt K., Sundbom M., Hellman P. Left-Shifted Relation between Calcium and Parathyroid Hormone in Obesity // J Clin Endocrin Metab. - 2010. -№ 95(8). - P. 3973-3981.
34. Ybarra J., Sanchez-Hernandez J., Gich I., De Leiva A., Rius X., Rodríguez-Espinosa J., Perez A. Unchanged hypovitaminosis D and secondary hyperparathyroidism in morbid obesity after bariatric surgery // Obes Surg. - 2005. - № 15. - P. 330-335.
35. Hjelmesaeth J., Hofso D., Aasheim E. et al. Parathyroid hormone, but not vitamin D, is associated with the metabolic syndrome in morbidly obese women and men: a cross-sectional study // Cardiovascular. - 2009. - № 8. - P. 7-13.
36. Gasteyger Ch., Suter M., Gaillard R.C., Giusti V. Nutritional deficiencies after Roux-en-Y gastric bypass for morbid obesity often cannot be prevented by standard multivitamin supplementation // Am J Clin Nutr. - 2008. - № 87. - P. 1128 -33.
37. Johnson M., Maher J., DeMaria E., Downs R., Wolfe L., Kellum J. The Longterm Effects of Gastric Bypass on Vitamin D Metabolism // Ann Surg. - 2006. -№ 243. - P. 701-705.
38. Youssef Y., Richards W.O., Sekhar N., Kaiser J., Spagnoli A., Abumrad N., Torquati A. Risk of secondary hyperparathyroidism after laparoscopic gastric bypass surgery in obese women // Surg Endosc. - 2007. - № 21. - P. 1393-1396.
39. Fleischer J., Stein E. M., Bessler M., Della Badia M., Restuccia N., Olivero-Rivera L., McMahon D. J., Silverberg S. J. The Decline in Hip Bone Density after Gastric Bypass Surgery Is Associated with Extent of Weight Loss // J Clin EndocrinolMetab. - 2008. - № 93. - P. 3735-3740.
40. Kulie T., Groff A., Redmer J. et al. Vitamin D: an evidence-based review // JABFM. -2009. - № 22(6). - P. 698-706.
41. Bischoff-Ferrari H. Vitamin D: what is an adequate vitamin D level and how much supplementation is nessesary? // Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2009. -№ 23(6). - P. 789-795.
42. Lee P., Greenfield J., Seibel M. et al. Adequacy of vitamin D replacement in severe deficiency is dependent on body mass index // Am J Med. - 2009. -№ 122(11). - P. 1056-60.
43. Goldner W., Stoner J., Lyden E. et al. Finding the optimal dose of vitamin D following Roux-en-Y gastric bypass: a prospective randomized pilot clinical trial // Obes Surg. - 2009. - № 19(2). - P. 173-179.
44. Carlin A., Rao D., Yager K. et al. Treatment of vitamin D depletion after Roux-en-Y gastric bypass: a randomized prospectiveclinical trial // Surg Obes Relat Dis. -2009. - № 5(4). - P. 444-9.
45. Nelson M., Bolduc L., Toder M. et al. Correction of preoperative vitamin D deficiency after Roux-en-Y gastric bypass surgery // Surg Obes Relat Dis. - 2007. -№ 3(4). - P. 434-437.
46. Clements R., Yellumahanthi K., Wesley M. et al. Hyperparathyroidism and vitamin D deficiency after laparoscopic gastric bypass // Am Surg. - 2008. - № 74(6). -P. 474-475.
Дедов И.И. Мазурина Н.В. Огнева Н.А.
Трошина Е.А.
Рожинская Л.Я.
Яшков Ю.И.
академик РАН и РАМН, директор ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва
к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения терапии и патологии метаболизма ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва аспирант отделения терапии с группой ожирения ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected]
д.м.н., профессор, зав. отделением терапии с группой ожирения ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected]
проф., д.м.н., зав. отделением нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected]
д.м.н., старший научный сотрудник, врач-хирург ЗАО «Центр эндохирургии и литотрипсии» E-mail: [email protected]
10
о
см
S
с;
О
из
<
S
щ
S
I
щ
CL
І
