CC BY
13
Нарушения метаболизма фосфора в клинической практике
Мохорт Т.В.,
доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Mohort T.V.
Belarusian State Medical University, Minsk
Disorders of phosphorus metabolism in clinical practice
Резюме. Приведены базовые данные по нарушениям метаболизма фосфора в клинической практике с акцентом на редко встречающиеся формы этой патологии - псевдогипопаратиреоз, гипофосфатазия, гипофосфатемический рахит. На основании данных литературы/ приведены! клинические особенности развития и проявления заболеваний, диагностические подходы/ и потенциальные возможности терапии.
Ключевые слова: гиперфосфатемия, псевдогипопаратиреоз, гипофосфатазия, гипофосфатемический рахит.
Медицинские новости. - 2023. - №4. - С. 28-34.
Summary. Basic data on disorders of phosphorus metabolism in clinical practice are presented with an emphasis on rare forms of this pathogy -pseudohypoparathyroidism, hypophosphatasia, hypophosphatemic rickets. Based on the literature data, clinical features of the development and manifestations of diseases, diagnostic approaches and potential therapy possibilities are presented. Keywords: hyperphosphatemia, pseudohypoparathyroidism, hypophosphatasia, hypophosphatemic rickets.
Meditsinskie novosti. - 2023. - N4. - P. 28-34.
Вопросы, посвященные нарушениям минерального обмена, в частности фосфорно-кальциевого обмена, с акцентом на нарушения метаболизма фосфора, рассматриваются как относительно редкая эндокринная патология. Многие из обсуждаемых вопросов в таком объеме вряд ли когда-либо попадали в поле зрения врача, особенно врача общей практик.
Фосфор - один из распространенных элементов, присутствующих в организме человека. Примерно 85% от общего количества фосфатов кумулированы в костях в составе гироксиапатита. Фосфаты являются интегральной частью органических соединений, включая нуклеиновые кислоты и фосфолипиды клеточных мембран, что определяет их значимость. Фосфаты принимают участие в процессах аэробного и анаэробного гликолиза, оказывая влияние на энергетический обмен - аденозин дифосфат (АДФ) и аденозин трифос-фат (АТФ) используют химические связи между группами фосфата для сохранения энергии. 2,3-дифосфогли-церат, содержащийся в эритроцитах, играет важнейшую роль в доставке кислорода в ткани. В то же время нарушения метаболизма фосфора в клинической практике часто выступают проблемой при диагностике, интерпретации результатов и ведению.
Метаболизм фосфора и кальция тесно взаимосвязан и осуществляется при участии паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D, гуморального фос-фотанина фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и, в меньшей степени, каль-цитонина. Упрощенная схема регуляции гомеостаза фосфора приведена на рисунке. Повышенный уровень фосфора стимулирует синтез FGF23 остеоцитами и остеобластами ПТГ паращитовидными железами. Для проявления активного действия FGF23 должен сформировать комплекс с ШЬю - кофактором, обеспечивающим возможность для FGF23 связываться с рецепторами в тканях и органах, в том числе в почках. FGF23 и ПТГ снижают активность транспортной системы фосфора, необходимой для его реабсорбции, стимулируя выведение фосфора с мочой. FGF23 снижает синтез в почках активной формы витамина D, угнетая активность 1-гидрокси-лазы, тем самым уменьшая количество циркулирующего активного витамина Ц что приводит к снижению активного транспорта фосфора из кишечника и общей его абсорбции. Пассивный транспорт эта система не регулирует. С другой стороны, повышенный уровень витамина D в его активной форме (1,25(ОН^3) также стимулирует синтез FGF23, в то время как пТг выделяется в ответ на низкий уровень витамина D. ПТГ оказывает прямо противоположное
влияние на синтез в почках 1,25(ОН^3 в сравнении с FGF23 ПТГ стимулирует гидроксилирование. Это приводит к повышению абсорбции как фосфора, так и кальция в кишечнике. FGF23 способен подавлять синтез ПТГ, что предотвращает синтез витамина D и стимуляцию абсорбции в кишечнике. Таким образом, FGF23 наряду с витамином D и ПТГ играет ключевую роль в метаболизме фосфора.
Дополнительные гормональные влияния включают действие: кальцито-нина - оказывает гипофосфатемиче-ское действие, уменьшая реабсорцию и усиливая экскрецию. 1,25(ОН^3, усиливая всасывание фосфата в кишечнике, повышает его уровень в крови, способствует фиксации фосфорно-кальциевых солей костной тканью; инсулина - стимулирует поступление фосфата в клетки и тем самым снижает его содержание в сыворотке крови; гормона роста - увеличивает реабсорбцию фосфатов; вазопрессина - увеличивает экскрецию фосфатов.
Наиболее часто встречающиеся нарушения метаболизма фосфора связаны с развитием патологии почек, так как почки регулируют баланс фосфора, обеспечивая его фильтрацию гломерулами, реабсорбцию с помощью натрий-фосфорных котранспортеров в проксимальных канальцах. Этот механизм регулируется сложными взаимодействиями
между ПТГ гуморальным фосфатонином фактором роста фибробластов (FGF23) и витамином D (1,25(ОН)2й) [1, 2]. FGF23 в настоящее время считается наиболее важным регулятором уровней сывороточных фосфора (Р) и кальцитриола, но для воздействия FGF23 на его рецепторы в почках и паращитовидных железах необходим белок ШЬю, который является кофактором FGF23. Несмотря на сложности мульфакториальных взаимодействий ключевых игроков в регуляции обмена кальция (Са) и фосфора (FGF23, ШЬю, ПТГ 1,25(ОН)2D), распространенность ХБП и ассоциированных с ней нарушений фосфорно-кальциевого гомеостаза с развитием вторичного гиперпаратиреоза определяют сравнительную изученность этой патологии и наличие алгоритмов диагностики и коррекции этих нарушений [3, 4].
Классические нарушения фосфор-но-кальциевого гомеостаза характерны для гипопаратиреоза (гипокальциемия и гиперфосфатемия) и первичного гиперпаратиреоза (гиперкальциемия и гипофосфатемия), которые также сравнительно хорошо известны клиницистам, несмотря на формирующиеся новые особенности в подходах к диагностике и лечению [5, 6].
Традиционная оценка гипофосфате-мии (снижения концентрации фофора в сыворотке менее 0,81 ммоль/л) и гиперфосфатемии (повышение более 1,46 ммоль/л) сопряжена с трудностями, что обусловлено многообразием причин, вызывающих эти нарушения (табл. 1).
В то же время существует множество редких заболеваний, сопровождающихся нарушениями фосфорно-кальциевого гомеостаза, неполный перечень которых включает:
- псевдогипопаратиреоз - наследственное заболевание, характеризующееся клинико-лабораторными признаками гипопаратиреоза на фоне повышенного уровня паратгормона (ПТГ) в крови (резистентность периферических тканей к ПТГ);
- гипофосфатазию - наследственное заболевание, вызванное потерей функции фермента тканевой неспецифической щелочной фосфатазы (Т№АР);
- гипофосфатемический рахит -витамин^-резистентный рахит (группа заболеваний, характеризующихся развитием рахитических изменений костной ткани вследствие повышенного выведения фосфора - моногенные
формы; гипофосфатемия, вызванная инфузией железа; остеомаляция, вызванная опухолью, продуцирующей FGF23; фиброзная костная дисплазия; состояния после трансплантации почки и резекции печени.
Псевдогипопаратиреоз (ПГП)
ПГП - редкое генетическое заболевание, проявляющееся нарушением фосфорно-кальциевого обмена, обусловленным резистентностью к ПТГ описанное Фулером Олбрайтом (F Albright) и соавт. в 1942 году. Авторы описали группу пациентов с характерными особенностями внешности (задержка роста, ожирение, лунообразное лицо подкожные каль-цификаты, брахидактилия, снижение когнитивной функции), сопровождающимися патологическими нарушениями фосфорно-кальциевого обмена - гипокальциемией в сочетании с гиперфосфатемией [7].
При этом введение экзогенного ПТГ не сопровождалось адекватной
реакцией - повышением сывороточного кальция и увеличением экскреции фосфора с мочой. Приведенные факты свидетельствовали о наличии резистентности органов-мишеней к ПТГ. Позднее было определено, что при ПГП возможно развитие резистентности не только к ПТГ, но и к другим гормонам, что может определять вариабельность клинических проявлений заболевания. В настоящее время развитие мультигормональной резистетности связывают с мутациями гена GNAS (Guanidine Nucleotide-Binding Protein, Alpha-Stimulating Activity Polypeptide 1), локализующегося в 20-й хромосоме, который определяет белка Gsa - одного из компонентов G-белков, необходимого для стимуляции активности фермента аденилатциклазы, контролирующего продукцию ряда гормонов, а также участвующего в остеогенезе [8]. Предполагаемая распространенность ПГТ колеблется в пределах 1 на 150 000-295 000, заболевание чаще встре-
П Причины нарушений фосфатемии
1Ипофосфатемия 1иперфосфатемия
Злоупотребление алкоголем Хроническая болезнь почек в СКФ < 30 мл/ мин/1,73м2
Ожоги Гипервитаминоз А или D
Длительное использование диуретиков Гранулематозное заболевание
Фаза восстановления после диабетического кетоацидоза Синдром распада опухоли
Полное парентеральное питание Травмы с размозжением тканей
Восстановление нормального питания после длительного голодания Атравматический рабдомиолиз
Тяжелый дыхательный алкалоз Генерализованные системные инфекции
Таблица 2
Проявления наследственной остеодистрофии Олбрайта
СКЕЛЕТНЫЕ
Короткие метакарпальные кости (обычно 4 и/или 5)
Короткая дистальная фаланга большого пальца
Лобное выпячивание (передний наружный фронтальный гиперостоз)
Округлое лицо
Невысокий рост (короткая длина конечностей)
Опережение костного возраста
Гетеротопическая кожная оссификация
ЭКСТРАСКЕЛЕТНЫЕ
Ожирение
Стоматологические аномалии (гипоплазия дентина и/или эмали, замедленное или отсутствующее прорезывание зубов)
Задержка развития
чается у женщин, чем у мужчин. Начало эндокринных симптомов происходит в детском возрасте, хотя сообщалось о случаях тяжелого гипотиреоза при не-онатальном скрининге [9]. В зависимости от уровня повреждения выделяют различные формы ПГП [10].
ПГП 1а типа характеризуется снижением или отсутствием активности стимулирующего белка G-альфа (белка Gsa) в результате инактивирующих мутаций в гене GNAS материнского аллеля, по аутосомно-доминантному типу [11]. В большинстве тканей, характеризующихся экспрессией Gas, эти мутации не приводят к значимым функциональным нарушениями, что характеризуется сохранением чувствительности клеток к ПТГ, но в некоторых тканях сниженной активности Gas недостаточно для обеспечения нормальной функции. В результате формируется гипокальциемия и гиперфосфатемия, которые, как правило, впервые проявляются в детском возрасте и сопровождаются развитием катаракты, проблем с зубами, судорог онемения и мышечных спазмов в руках и ногах. Для ПГП 1а характерна резистентность к тиреотропному гормону и гонадотропинам, что приводит к появлению симптоматики гипотиреоза и гипогонадизма. Также для этой формы заболевания характерно развитие симптомов «наследственной остеодистро-фии Олбрайта» - низкий рост, круглое лицо, ожирение и короткие кости рук. Диагноз устанавливается на основании симптомов, клинического обследования, других лабораторных тестов и становится абсолютно достоверным после подтверждения результатами генетического тестирования (табл. 2) [12].
ПГП 1b может быть спорадической (эпигенетические нарушения метилирования NESP55, A/B, XLas внутри GNAS) или семейной формой (микро-делеции гена STX16, локализованного на 220 кб выше GNAS) и характеризуется потерей активности Gas в клетках проксимальных почечных канальцев, что приводит к резистентности к действию ПТГ, но не проявляется наличием манифестных признаков наследственной остеодистрофии Олбрайта [13]. Резистентность к ПТГ в основном возникает в почках, вызывая низкий уровень кальция в крови (гипокальцие-мия), высокий уровень фосфатов в крови (гиперфосфатемия) и повышенный уровень ПТГ (гиперпаратиреоз). Степень тяжести может значительно
различаться даже у людей из одной семьи. Симптомы обычно манифестируют в детском возрасте и обусловлены гипокальциемией (онемение, судороги, тетания, катаракту и проблемы с зубами). Возможно снижение минеральной плотности костной ткани и фиброзный остеит, кальцификация базальных ганглиев и других мозговых структур [14].
ПГП 1с по клиническим проявлениям очень похож на гипопаратиреоз, но вызван отсутствием реакции на ПТГ, а не недостатком самого гормона. Клинически похож на ПГП 1а, то есть наряду с гипокальциемией и гиперфос-фатемией сопровождается признаками наследственной остеодистрофии Олбрайта. Этот тип заболевания наследуется аутосомно-доминант-ным способом и связан с мутациями GNAS в 13 экзоне, соответствующими С-терминальному концу протеина, что ведет к экспрессии субъединицы с избирательным дефектом рецептор-опосредованной активации Gas цАМФ. Это расстройство отличается от ПГП 1а отсутствием аномальной активности белка Gsa [15].
Псевдопсевдогипопаратиреоз (ППГП) - наследственное заболевание, которое сопровождается относительно невысоким, округлым лицом и короткими костями рук. ППГПТ генетически связан с псевдогипопаратиреозом 1а, однако в этих ситуациях не выявляется резистентность к ПТГ, но развивается остеодистрофия с проявлениями остеомаляции и нарушениями формирования костей, что сопровождается болевым синдромом. ППГП вызывается мутациями в гене GNAS и наследуется аутосомно-доминантным способом (как правило, от отца (геномный импринтинг)). При инактивирующей мутации GNAS отцовского аллеля тканеспецифическая экспрессия Gas с материнского аллеля сохраняется, что объясняет отсутствие мультигормо-нальной резистентности при развитии остеопатии. Высказывается мнение, что спорадические случаи связаны с эпигенетическими нарушениями внутри GNAS (нарушения метилирования NESP55, A/B, XLas). В таких случаях выраженная отсутствует гипокальцие-мия, возможно нарушение метаболизма фосфора.
ПГП 2 - эта форма ПГП была выделена на основании отличий результатов теста Элсворта - Говарда от ПГП1 - введение экзогенного ПТГ
вызывает повышение экскреции цАМФ при снижении экскреции фосфора, что свидетельствует о нарушении передачи сигнала после образования цАМФ - от цАМФ к протеинкиназе А. Это еще более редкая патология, в сравнении с ПГП 1, поэтому данных о клинических особенностях крайне мало. Описан случай мимикрии ПГП2 и послеоперационного гипопаратиреоза [16]. Диагноз удалась установить только при проведении теста Элсворта - Говарда на фоне неэффективности использования альфакальцидола. Также возможно наличие мультигормональной резистентности в сочетании с клиническими проявлениями акродизостоза (скелетная дисплазия) и повышение цАМФ при сниженной фосфатурии при проведении теста Элсворта - Говарда. По результатам генетического тестирования была выявлена мутация гена, кодирующего Ia регуляторную субъединицу протеинкиназы А (cAMP -dependent protein kinase (PKA) type Ia regulatory subunit - PRKAR1A) [17]. Ген PRKAR1A также ответственен за развитие Карни-комплекса. Сложные генетические механизмы, приводящие к развитию ПГП, обусловливают трудности генетической верификации диагноза.
Цель в лечении ПГП включает коррекцию дефицита кальция, предупреждение развития осложнений и снижение смертности. Лечение всех форм ПГП длится всю жизнь, является симптоматическим и заключается в оптимизации фосфорно-кальциевого метаболизма и ПТГ и проводится с помощью активных метаболитов витамина D, таких как альфакальцидол или кальцитриол, и добавок кальция. Внутривенные инфузии кальция рассматриваются при наличии симптоматической гипокальциемии.
Гипофосфатазия (ГФФ) - редкое наследственное метаболическое заболевание, вызванное мутациями в гене ALPL, кодирующем активность фермента ткане-неспецифической щелочной фосфатазы (ТНЩФ), впервые описанное канадским врачом J.C. Rathbun. При описании пациента с низким уровнем щелочной фосфатазы он впервые применил термин «гипофосфатазия» [18]. Клинические симптомы ГФФ характеризуются выраженным полиморфизмом в зависимости от возраста появления первых симптомов:
- перинатальная, или инфантильная (до 6 месячного возраста), которая мо-
жет быть диагностирована внутриутробно при ультразвуковом исследовании, манифестирует с выраженной дыхательной недостаточности в сочетании с гипоми-нерализацией скелета;
- детская - верификация диагноза в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, клиническими проявлениями может быть задержка роста и развития, гипотония, нарушение походки («утиная походка»), быстрая утомляемость, гипоминерализа-ция скелета (размытые зоны минерализации и участки разрежения костной ткани в виде «языков пламени» в расширенных метафизах костей), возможна деформация черепа, варусная деформация бедер, вальгусная деформация коленных суставов, раннее выпадение молочных зубов [19];
- взрослая (старше 18 лет) может протекать практически бессимптомно или иметь неспецифические симптомы (боль в суставах, раннее выпадение молочных зубов в анамнезе, потеря постоянных зубов, снижение минеральной плотности костей), хондрокальциноз (боли в суставах и ограничение подвижности), рецидивирующие плохо срастающиеся переломы [20];
- одонтогипофосфатазия в детском возрасте и постепенно прогрессирующим остеопорозом у взрослых.
Диагностическим маркером ГФФ является низкий уровень общей щелочной фосфатазы сыворотки (ЩФ), скорректированной по возрасту и полу (уровни ЩФ снижаются от высоких уровней в детстве до взрослых уровней от 40 до 117 МЕ/л в возрасте от 13 до 14 лет у женщин и от 15 до 17 лет у мужчин) [21]. Некоторые лекарственные средства (глюкокортикоиды, фибраты, эстрогены) и множественные системные заболевания (дефицит цинка и магния, целиакия, недоедание, множественная миелома) также могут снижать уровни ЩФ, что необходимо учитывать при интерпретации уровня в сыворотке крови менее 40 ЕД/л. Однако, низкий уровень ЩФ часто не рассматривается врачами как предмет клинического беспокойства и дальнейшего диагностического поиска [22]. Снижение уровня ЩФ чаще всего выявляется при проведении обследования с целью определения причин развития остеопороза или переломов. В случаях повторной регистрации низкого уровня ЩФ обоснована оценка уровней пиридоксаль-5'-фосфата (витамина В6) и/или уровня фосфоэта-
ноламина в моче. Повышение уровня пиридоксаль-5'-фосфата в сыворотке и/или повышение уровня фосфоэтано-ламина в моче подтверждают диагноз ГФФ. Обнаружение мутации в гене ALPL обеспечивает дополнительный уровень подтверждения, но является обязательным условием для постановки диагноза [23]. Дополнительные маркеры ГФФ - отсутствие патологических отклонений общего кальция, ионизированного кальция, неорганического фосфата в сыворотке крови (отличие от рахита), возможная ги-перкальциурия и фосфатурия [24]. Не характерно наличие патологических изменений ПТГ и 25(ОН)й.
Лечение ГФФ направлено на восстановление минеральной плотности скелета, поэтому одной из эффективных опций может быть использование лекарственных средств, стимулирующих остеосинтез - аналоги рекомбинантного человеческого паратиреоидного гормона (ПТГ) (терипаратид, ПТГ 1-84) [25]. Также альтернативным вариантом является использование моноклональных антител против склеростина (BPS804) - ромосозумаба, которое приводит к повышению биохимических маркеров остеосинтеза и минеральной плотности кости [26].
В 2015 году была одобрена специфическая заместительная ферментная терапия ГФФ для замещения дефицита TNSALP асфотазой-альфа, которая представляет собой реком-бинантную щелочную фосфатазу человека, улучшающую минерализацию костей. Доказано, что терапия асфотаза-альфа при угрожающем жизни перинатальном и инфантильном ГПН значительно повышала выживаемость на 1-м и 5-м годах жизни. Кроме лечения у детей сопровождалось улучшением минерализации скелета и легочной функции, улучшением мышечной силы [27, 28]. Наиболее частыми побочными эффектами были местные реакции в месте инъекции, липодистрофия, эктопические каль-цификации и реакции гиперчувствительности.
Меньше известно о лечении асфотазой-альфа у подростков и взрослых. Тем не менее, доложено об уменьшении боли, улучшении минерализации, подвижности и физической выносливости после 13 месяцев приема асфотазы-альфа, наблюдалось
у пациентов с HPP в возрасте от 13 до 66 лет, получавших асфотазу-альфа, также было представлено на конференции ICCBH 2017 года [29]. Руководства по лечению взрослых пациентов с ГФФ в настоящее время отсутствуют, но лечение взрослых может быть рассмотрено в тех случаях, когда симптомы появились в детстве и существуют мышечно-скелетная боль, артропатии, хондрокальциноз, малотравматические переломы, замедленное заживление переломов, несращение перелома или функциональные нарушения. J.R. Shapiro и соавт. предлагают использовать ас-фотазу-альфа у взрослых при наличии следующих пунктов:
• в анамнезе заболеваний в детском возрасте (до 18 лет), таких как ранняя потеря молочных или постоянных зубов, краниосиностоз, нарушение походки, задержка развития, деформация скелета, боль в костях или переломы;
• скелетно-мышечных болей, требующих рецептурных обезболивающих, особенно опиоидов;
• инвалидизирующей полиартропа-тии или хондрокальциноза;
• большого малотравматичного перелома (например, позвоночника, бедра, плечевой кости, таза), связанного с ГФФ;
• замедленного или неполного заживления перелома или несращения;
• повторных эпизодов ортопедических операций по поводу осложнений ГФФ, особенно несросшихся и отсроченных переломов суставов;
• инвалидизирующих функциональных нарушений (подвижности, походки, повседневной активности), оцененных с помощью валидированных показателей;
• низкой МПК по данным двухэнер-гетической рентгеновской абсорбцио-метрии, соответствующей остеопорозу (T-показатель <-2,5 у женщин в постменопаузе и мужчин в возрасте 50 лет и старше или Z-показатель <-2,0 у более молодых взрослых женщин и мужчин у пациентов с переломами);
• рентгенологических признаков нефрокальциноза [20].
Оптимальная доза асфотазы-аль-фа, коррекция дозы, продолжительность терапии и возможные циклы дозирования, побочные эффекты длительной терапии у взрослых изучаются.
Наконец, при ГФФ запрещено использование бисфосфонатов, которые
являются синтетическими аналогами неорганического пирофосфата, ингиби-рующего минерализацию костной ткани, и одновременно связывают кальций и магний, тем самым подавляя остаточную активность ТНСЩФ [30].
Гипофосфатемический рахит -группа наследственных заболеваний, характеризующихся развитием рахитических изменений костной ткани вследствие повышенного выведения фосфора в условиях резистентности к витамину D. В большинстве случаев рахит остается алиментарным по происхождению (около 85%), однако важно распознать гипофосфатемические расстройства. Гипофосфатемический рахит характеризуется нарушением всасывания кальция в кишечнике и резистентностью к терапии витамином D и развитием остеомаляции, передающимся по наследству [31].
Дети с рахитом, особенно с гипо-фосфатемическим, часто имеют низкий рост с непропорционально короткие нижние конечности, лобную выпуклость (может развиться краниосиностоз). У
взрослых хроническая гипофосфате-мия сопровождается остеомаляцией с мышечно-скелетной болью и слабостью, особенно в нижних конечностях и нарушением подвижности, потенциалом острых или хронических переломов, утомляемостью.
Клинические варианты гипофосфа-темического рахита многообразны и могут быть ассоциированы с аномалиями уровня FGF23, который может быть повышенным, нормальным или сниженным (табл. 3).
Наиболее часто встречается Х-сцепленная доминатная форма, которая наблюдается в 80% среди всех случаев гипофосфатемического рахита. Ген этой формы (PHEX-ген (Phosphate Regulating Gene with Homologies to Endopeptidases, X-linked), HYP HPDR1, LXHR) локализован на хромосоме Хр22.1-р22.2, описано более его 250 мутаций, что определяет многообразие симптоматики. Биохимическими признаками заболевания являются: гипофосфатемия, повышение активности ЩФ в 1,5-2 раза, нормальный уровень
кальция и ПТГ снижение 1,25(OH)2D3, гиперфосфатурия.
Также описаны формы гипофосфа-темического рахита с:
- нарушением дентиногенеза (с аутосомно-рецессивным типом наследования), обусловлен инакти-вирующей мутацией в аутосомном гене - DMP1 (dentinmatrixprotein 1), локализованном на хромосоме 4 в локусе 4q21;
- генерализованной кальцификацией артерий (аутосомно-рецессивный), обусловлен инактивирующей мутацией в гене ENPP1 (ectonucleotidepyrophosphatase/ phosphodiesterase 1);
- гиперкальциурией (аутосомно-рецессивный), обусловлен мутацией в гене SLC34A3, локализованном на хромосоме 9 в локусе 9q34, кодирующий почечный натрий-фосфатный котран-спортер типа 2а;
- гиперпаратиреодизмом, связан с мутацией в гене, локализованном на хромосоме 13, в локусе 13q13.1.
Диагностическими критериями для установления диагноза гипофосфате-
13 Характеристики моногенных форм наследственного гипофосфатемического рахита [32]
Вариант заболевания/ паттерн наследования Ген (локализация) Эффект генной мутации Симптомы
Х-сцепленная гипофос-фатемия/доминантный PHEX (Xp22.1) Инактивирующая мутация (мутация с утратой функции) приводит к увеличению продукции РЭР23 Истощение почечных фосфатов при нормокаль-циемии, нормальном или низком содержании кальция в моче, высоком уровне ЩФ, нормальном или парадоксально высоком уровне ПТГ. Рахит/остеомаляция, задержка прорезывания зубов, зубные абсцессы, черепно-лицевые аномалии, потеря слуха, АГ, нефрокальциноз
Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит/аутосомно-рецес-сивный ARHR1:DMP1 (4q22.1) ARHR2:ENPP1 (6q23.2) ARHR3:FAM20C (7p22.3) Мутации с утратой функции, связанные с неадекватным увеличением продукции РЭР23 Общие признаки гипофосфатемии, нормокаль-циемия, низкий/нормальный уровень кальция в моче и высокий уровень ЩФ. Рахит/остеомаляция, низкорослость, деформации длинных костей, неподвижность позвоночника, энтезопатии, аномалии зубов и костей лица, нарушение обучаемости
Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит/аутосомно-доми-нантный (переменная пенетрантность) FGF23 (12p13.32) Невозможно расщепить РЭР23, что приводит к повышению его в сыворотке Признаки на Х-сцепленную гипофосфатемию возраст проявления и пенетрантность варьируют
Врожденный гипофосфатемический рахит с гиперкальцийурией/ауто-сомно-рецессивный SLC34A3 (9q34.3) Нормальный или низкий РЭР23 Дефект в проксимальном канальце NaPi2c Фосфатное истощение и высокий уровень 1,25(ОН^3, являющийся причиной гиперкаль-циурии, камней, нефролитиаза и/или нефрокаль-циноза
Гипофосфатемия, гипер-кальциемия и нефро-кальциноз (ГГН)/ауто-сомно-рецессивный SLC34A1 (5q35) Подавление РЭР23 Аномальный почечный натрий-фосфатный котранспортер типа 2а Повышенный уровень 1,25(ОН^3, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперкальциурия и не-фрокальциноз
| Регуляция гемеостаза фосфора
мического рахита (без дифференциации моногенных форм) являются: нормо-кальциемия при нормальном уровне ПТГ гипофосфатемия, в больинстве случаев - повышение уровня ЩФ, отсутствие повышение 1,25(0Н)203 (уровни 25(0Н) D остаются нормальными, в то время как уровни 1,25(0Н^3 могут быть снижены). Экскреция фосфора с мочой может быть повышена. Уровни FGF23 вариабельны, что определяется формой гипофосфатемического рахита.
При проведении дифференциального диагноза гипофосфатемического рахита следует понимать, что в клинической практике возможны не только его моногенные формы, к которым относятся гипофосфатемия, вызванная инфузией железа; остеомаляция, вызванная опухолью, продуцирующей FGF23, фиброзная костная дисплазия и нарушения, развивающиеся после трансплантации почки или резекции печени [31].
Гипофосфатемия, вызванная инфузией железа, обусловлена увеличением экспрессии гена FGF23 в условиях общего дефицита железа [33]. Многочисленные исследования демонстрируют обратную связь между ферритином или сывороточным железом и С-концевым FGF23 (позволяют выявить неактивные фрагменты плюс интактный FGF23). Предполагается, что в случае наличия мутаций FGF23 по неустановленным причинам инфузии железа, особенно с карбоксимальтозой железа или полимальтозой железа, по-видимому, резко ухудшают расщепление FGF23, вызывая временное повышение ин-тактного FGF23 и гипофосфатемию более чем у 70% пациентов по результатам проспективных исследований [34]. Приведенный факт диктует необходимость мониторирования сывороточного фосфора у этой категории пациентов, так как описаны случаи гипофосфатемической остеомаляции.
0стеомаляция, вызванная опухолью, - приобретенное нарушение почечного истощения фосфатов, которое имеет вялотекущие проявления, развивается обычно во взрослом возрасте и вызывается, как правило, небольшими доброкачественными ме-зенхимальными нейроэндокринными опухолями, секретирующими избыток FGF23 [35]. В результате потери фосфатов почками гипофосфатемия и низкий уровень 1,25(ОН) 2D3 вызывают миопатию, боли в костях и переломы.
Первый случай остеомаляции, вызванной опухолью, описан в 1947 году R. МсСапсе, но ее диагностика представляет сложности, обусловленные малыми размерами опухоли и отсутствием специфических симптомов. Анализ локализации мезенхимальных опухолей, продуцирующих FGF23, свидетельствует, что они могут исходить из костей скелета, мягких тканей и кожи. Неспецифичность симптоматики (боли в мышцах и суставах, прогрессирующая мышечная слабость, нарушение походки) заставляет искать неврологические и другие расстройства. 0пухоли бывает трудно обнаружить, несмотря на продвинутую визуализацию, но их выявление и хирургическое лечение обеспечивают эффект, недостижимый при использовании препаратов фосфора и витамина D [36].
Фиброзная костная дисплазия (моно- или полиоссальная) - фокальное замещение кортикального слоя пролиферирующими фибробла-стами, приводящее к фузиформному утолщению и деформации кости. Чаще поражаются длинные трубчатые кости: берцовая и бедренная. Наличие кист приводит к деформации кости, возникновению патологических переломов с последующим изменением эпифизарных зон роста, искривлением нижележащего края конечности. Наиболее типичной является деформация бедра, имеющая вид «пастушьего посоха». Берцовая кость чаще искривляется по вальгусному типу. Фиброзно-кистозная дисплазия соче-
тается с пигментацией кожных покровов (пятна светло-кофейной окраски, неправильной формы, напоминающие географическую карту, которые выявляются при рождении ребенка, чаще девочки, и прогрессируют по мере роста ребенка) и эндокринными нарушениями, среди которых наиболее частым является преждевременное половое развитие [31]. Заболевание связано с мутациями GNAS и сопровождается изменениями FGF23. Уровень интактного FGF23 часто невысок, что предположительно связано с меньшим гликозилированием FGF23 и измененным расщеплением, но может быть и повышенным [37].
Сходные проявления могут выявляться при остеоглофонической дисплазии, вызванной доминантными активирующими вариантами FGFR1 (проявляется скелетной дисплазией с ризомелической низкорослостью, черепно-лицевыми аномалиями костей и фокальными неоссифицирующими скелетными поражениями), и синдроме кожно-скелетной гипофосфатемии (нейроэктодермальное заболевание с повышенными уровнями иммуно-глобина Е, ПТГ и FGF23) проявляется судорогами, дефектами развития, скелетными и кожными поражениями и гипофосфатемией в результате соматических активирующих мутаций в HRAS, KRAS и НРАС [38, 39].
Трансплантация почки и резекция печени. Повышение FGF23 характерно для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, но по-
сле трансплантации почки обычно развивается длительная гипофос-фатемия, вторичная по отношению к сохранению повышенного FGF23 [40]. Транзиторная гипофосфатемия после резекции печени длится от 1 до нескольких дней, но спорным является ее связь с FGF23 [41].
Целями лечения гипофосфатеми-ческого рахита у детей являются улучшение роста, рахит, деформация скелета, боль в костях, мышечная сила и способность передвигаться. Лечение во время роста может улучшить рост и деформацию нижних конечностей, но многие дети нуждаются в корректирующих операциях по поводу деформаций нижних конечностей. У взрослых цели лечения заключаются в уменьшении боли в костях, заживлении или предотвращении переломов и улучшении подвижности. Лечение должно быть сбалансировано с осложнениями терапии. Лечение гипофосфатемического рахита основано на восполнении дефицита фосфора (приеме раствора или таблеток нейтрального фосфата) и использованию каль-цитриола. В начальной дозе 5-10 нг/кг 2 раза в день. Однако, при врожденном гипофосфатемическом рахите или с гиперкальциурией или гипофосфатемии, гиперкаль-циемии и нефрокальцинозе, когда уровни 1,25(ОН^3 повышены, прием кальцитриола не показан. Альтернативным вариантом является - буросумаб (анти^Р23 моноклональное антитело) [42]. К настоящему времени подтверждена польза и безопасность использования буросумаба при длительной терапии у взрослых [43].
Заключение
Поражение сразу нескольких органов и систем при нарушениях метаболизма фосфора требует мультидисци-плинарного подхода с привлечением педиатров, генетиков, ревматологов, эндокринологов, нефрологов, стоматологов и других специалистов к диагностике и лечению. Только благодаря такому подходу пациент сможет получить квалифицированную
помощь. При постановке диагноза следует иметь последовательность проявления отдельных признаков заболевания. Лечение нарушений фосфорно-кальциевого обмена в большинстве случаев сводится к терапии активными формами витамина D и действиям, направленным на нормализацию уровня фосфора, но появляются современные методы лечения, которые позволяют уменьшить проявления патологии, что способствует повышению качества жизни пациентов. Это определяет актуальность генетического консультирования и использования клинико-генетических исследований для точной верификации диагноза и определения дальнейшей тактики оптимального ведения пациентов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Liu S., Quarles L.D. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2007. - Vol.18, N6. - P.1637-1647.
2. Bergwitz C., Jüppner H. // Annual review of medicine. -2010. - Vol.61. - P.91-104.
3. Карлович Н.В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической болезни почек: монография / Н.В. Карлович, Т.В. Мохорт. - Минск, 2021. - 177 с.
4. Chadban S.J., Ahn C., Axelrod D.A., et al. // Transplantation. - 2020. - Vol.104, N4. - P.708-714.
5. Khan A.A., Bilezikian J.P., Brandi M.L., et al. // JBMR. -2022. - Vol.37, N12. - P.2568-2585.
6. Bilezikian J.P., Khan A.A., Silverberg S.J. // JBMR. -2022. - Vol.37 (11). - P.2293-2314.
7. Albright IF, Bubnett C.H., Smith P.H., Paeson W. // Report of three cases Endocrinology. - 1942. - Vol.30. - P.922-932.
8. Clarke B.L., Brown E.M., Collins MT, et al. // JCEM. -2016. - Vol.101 (6). - P.2284-2299.
9. Mantovani G. Pseudohypoparathyroidism. Orpha.net. Available at http://www.orpha.net/consor/cgi-in/Disease_ Search.php?lng=EN&data_id=12935&Disease_Disease_ Search_diseaseGroup=Pseudohypoparathyroidism&Di sease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/ group%20of%20diseases=Pseudohypoparathyroidism&title= Pseudohypoparat. October 2014. - P.10.
10. Tafaj O, Jüppner H. // J Endocrinol Invest. - 2017. -Vol.40 (4). - P.347-356.
11. Singla M., Garg G., Gupta A. // An International Journal of Medicine. - 2008. - Vol.111, N5. - P.331-333
12. Chen YJ., et al. // Acta Paediatr. Taiwan. - 2005. -Vol.46. - P.374-380.
13. Perez-Nanclares G., Velayos T, Vela A., Muñoz-Torres M., Castaño L. // PLoS One. - 2015. - Vol.10, N2. - e0117691.
14. Morgado A., et al. // Diabetes et Metab. - 2016. -Vol.11, N2. - P.212-214.
15. Mantovani G. // JCEM. - 2011. - Vol.96, N10. - P.3020-3030.
16. Murakami T, Nambu T, Morimoto Y et al. // Intern Med. -2014. - Vol.53, N7. - P.743-747.
17. Linglart A., Menguy C., Couvineau A., et al. // NEJM. -2011. - Vol.364, N23. - P.2218-2226.
18. Rathbun J.C. // Am J Dis Child. - 1948. - Vol.7, N5. -P.822.
19. Rockman-Greenberg C. // Pediatr Endocrinol Rev. -2013. - Vol.10 (suppl.2). - P.380-388.
20. Michigami T, Ohata Y, Fujiwara M., et al. // Clin Pediatr Endocrinol. - 2020. - Vol.29. - P.9-24.
21. Shapiro J.R., Lewiecki E.M. // J Bone Miner Res. -2017. - Vol.32, N10. - P.1977-1980. Conti IF // Clin Cases Miner Bone Metab. - 2017. - Vol.14. - P.230.
22. Colantonio D.A., Kyriakopoulou L., Chan M.K., et al. // Clin Chem. - 2012. - Vol.58, N5. - P.854-868.
23. Maman E., Borderie D., Roux C., Briot K. // Osteoporos Int. - 2016. - Vol.27, N3. - P.1251-1254.
24. Berkseth K.E., Tebben P.J., Drake MT, et al. // Bone. -2013. - Vol.54, N1. - P.21-27.
25. Mornet E., Nunes M.E. Hypophosphatasia. In: Pagon R. A., Adam M. P., Ardinger H. H. , et al., eds. University of Washington, GeneReviews (R). - Seattle, 1993.
26. Schalin-Jantti C., Mornet E., Lamminen A., Valimaki M.J. // JCEM. - 2010. - Vol.95, N12. - P.5174-5179.
27. Seefried L., Baumann J., Hemsley S., et al. // J Clin Invest. - 2017. - Vol.127, N6. - P.2148-2158.
28. Whyte M.P. // J Bone Miner Res. - 2017. - Vol.32. -P.667-675.
29. Whyte M.P., Madson K.L., Phillips D., et al. // JCI Insight. -2016. - Vol.1. - e85971.
30. Kishnani P.S., Rockman-Greenberg C., Denker A.E., et al. // Bone Abstract. - 2017. - Vol.6. - OC25. https://doi. org/10.1530/boneabs.6.0C25
31. Sutton R.A., Mumm S., Coburn S.P., et al. // J Bone Miner Res. - 2012. - Vol.27, N5. - P.987-994.
32. Ackah S.A., Imel E.A. // JCEM. - 2022. - Vol.108, N1. - P.209-220.
33. Bitzan M., Goodyer P.R. // Pediatr Clin N Am. - 2019. -Vol.66, N1. - P.179-207.
34. Imel E.A., Peacock M., Gray A.K., et al. // JCEM. -2011. - Vol.96, N11. - P.3541-3549.
35. Wolf M., Rubin J., Achebe M., et al. // JAMA. - 2020. -Vol.323, N5. - P.432-443.
36. Folpe A.L., Fanburg-Smith J.C., Billings S.D., et al. // Am J Surg Pathol. - 2004. - Vol.28, N1. - P.1-30.
37. Родионова С.С., Снетков А.И., Акиньшина А.Д. и др. // Научно-практическая ревматология. - 2019. - №57(6). -C.708-712.
38. Riminucci M., Collins MT, Fedarko N.S., et al. // J Clin Invest. - 2003. - Vol.112, N5. - P.683-692.
39. Lim YH., Ovejero D., Sugarman J.S., et al. // Hum Mol Genet. - 2014. - Vol.23, N2. - P.397-407.
40. Ovejero D., Lim YH., Boyce A.M., et al. // Osteoporos Int. - 2016. - Vol.27, N12. - P.3615-3626.
41. Nafidi O., Lapointe R.W., Lepage R., et al. // Ann Surg. -2009. - Vol.249, N5. - P.824-827.
42. Hallet J., Karanicolas P.J., Zih FS. // Hepatobiliary Surg Nutr - 2016. - Vol.5, N3. - P.217-224.
43. Imel E.A., Glorieux FH., Whyte M.P., et al. // Lancet. -2019. - Vol.393, N10189. - P.2416-2427.
44. Weber TJ., Imel E.A., Carpenter TO., et al. // JCEM. -2023. - Vol.108, N1. - P.155-165.
Поступила 23.12.2022 г.
