CC BY
17
УДК 616 - 018. 2 - 007. 7 : 616. 151. 5 - 07
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫМИ ДИСПЛАСТИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ
В.Г. Стуров, А.В. Чупрова
Новосибирский государственный медицинский университет
Нарушения гемостаза у пациентов с синдромом системной мезенхимальной дисплазии (СМД) - достаточно частое, но редко диагностируемое в клинике явление [1, 2]. На фоне МД дефекты в структуре коллагеновых стромальных волокон закономерно приводят к различным нарушениям процессов свертывания крови как пристеночного, так и внутрисосудистого [6]. Подобного род нарушения могут быть причиной развития не только геморрагических, но и драматично протекающих тромботических осложнений [5] и требуют своевременной диагностики и адекватной терапии.
Мы изучали изменения параметров системы гемостаза при разных видах СМД, наследственных коллагенопатиях (НК) и других дисфункциях; оценивали уровень фибронектина в плазме пациентов с МД, а также структурную композицию фибриногена.
Всего были обследованы 119 пациентов в возрасте 5-16 лет (средний возраст -10,5±2,3 года), групповое распределение которых представлено в табл.1. Большинство пациентов - подростки, состоящие на учете у генетика с подтвержденным диагнозом НК, которые составили основную группу, сформированную из 13 пациентов 5-13 лет, страдающих тяжелыми генетически идентифицированными НК. В группу клинического сравнения вошли 86 подростков с недифференцированными вариантами СМД в основном в виде эллерсо-подобного (п=24), марфаноподобного (п=45) и MASS-фенотипов (п=17). В группе лабораторного сравнения было 52 пациента с тяжелыми формами наследственных тромбоцитопатий и болезнью Виллеб-ранда, не отягощенных мезенхимальной дисплазией. Контрольную группу составили 20 здоровых подростков, проходивших плановое диспансерное обследование.
Наряду с рутинными коагуляционны-ми лабораторными пробами, в настоящей
Таблица 1
Распределение обследованных пациентов по группам
Группы больных
%
Основная группа - больные с наследственными коллагено-патиями (п=13) со следующими синдромами:
Эллерса - Данлоса
Марфана
Ашарда
Вролика-Лобштейна Франческетти-Ролланза Группа сравнения - недифференцированный синдром СМД (п=86) Эллерсоподобный фенотип Марфаноподобный фенотип mass-фенотип Контрольная группа - здоровые подростки (п=20) Всего:
24 45 17
20 119
2,75 2,75 1,8 3,7 0,9
22,0 41,3 15,6
18,3 100,0
работе использовались методы, позволяющие оценивать эффективность конечного этапа свертывания, т.е. каскада процессов от тромбин-опосредованного расщепления фибриногена до образования консолидированного фибринового сгустка путем ряда последовательных биохимических реакций. В патогенезе СМД заинтересованность данных механизмов свертывания зачастую является патогномоничным и приводит к нарушениям свертывания крови при диспластических синдромах.
Статистическую обработку результатов производили на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2000 и Statistica 6.0 for Windows ХР.
Клинические проявления СМД включали в себя различные признаки соединительнотканной дисплазии, причем у большинства пациентов обнаруживалось сочетание 2 и более признаков СМД. У подавляющего числа обследованных (68,7%) среди всех групп превалировали признаки дисфункции покровных коллагенов (I и III типов) в виде гиперэластоза кожи,
Абс
7. "Казанский мед. ж.", № 5, приложение.
97
замедления заживления ран, гипермобильности суставов и наличия в анамнезе первичных подвывихов шарнирных суставов среднего колибра, деформации позвоночника в виде кифосколиотической осанки и изменения формы грудной клетки. У большинства пациентов с синдромом Эл-лерса-Данлоса имели место отклонения в нормальной синтопии внутренних органов, слабость связочного и капсульного аппарата, что приводило к развитию у них спланхноптоза 2 и более локализаций. У пациентов с синдромом Марфана и "обладателей" одноименного фенотипа на фоне астенической конституции преобладали костные аномалии в виде долихосте-номелии, арахнодактилии, подвывихи хрусталика, готическое небо. При синдроме Ашарда доминировали диспластические изменения внутрисердечных коммуникаций (пролапсы клапанов, аномалии хор-дального аппарата, ангиоэктазии). У одного ребенка с данной патологией имели место гемодинамически значимый порок митрального клапана с преобладанием его недостаточности. При синдроме несовершенного остеогенеза на фоне нарушений пигментного обмена ( симптом " голубых склер") превалировали различные дис-пластические изменения в органах (печень, почки, легкие) [2, 5].
Геморрагические проявления у больных СМД были разной локализации и степени выраженности. У подавляющего большинства обследованных наблюдалась контактная кровоточивость 1-2 и более локализаций. При этом геморрагический синдром при дифференцированных тром-боцитовазопатиях манифестировал в раннем возрасте и носил рецидивирующий характер, связанный с сезонными обострениями, и провоцировался приемом ряда лекарственных препаратов или наличием активного инфекционно-воспалительного процесса (обострение хронического тонзиллита, глистной инвазии). Геморрагический синдром проявлялся преимущественно микроциркуляторной и /или смешанной кровоточивостью, что было определено характером нарушений сосудисто-тром-боцитарного гемостаза (табл.2).
Из табл. 2 видно, что средние показатели индуцированной агрегации на все виды агонистов и степени адгезии тром-
Таблица 2
Показатели тромбоцитарного гемостаза у больных СМД (Х±т)
Показатели Больные с ГМД (п=109) Контроль (П=20) р,
Агрегация тромбоцитов на
АДФ, % 45,3±3,1 67,4±1,6 <0,001
aдреналин, % 37,5±3,8 71,0±3,7 <0,001
коллаген, % 35,4±3,2 66,5±1,7 <0,001
фибриноген, % 21,8±1,9 72,5±2,8 <0,001
тромбин, % 84,2±3,5 97,2±2,4 <0,05
Адгезия к коллагену, % 14,6±1,1 25,1±1,5 <0,001
Фактор Виллебранда, % 54,3±2,1 98,2±1,9 <0,001
Реакция высвобождения, % 86,6±3,5 94,5±2,3 >0,1
Количество тромбо-
цитов, х109/л 208,7±12,5 232,1±13,7 >0,5
Примечание: здесь и далее рк - достоверные различия с контролем по %2.
боцитов к коллагену были достоверно ниже контрольных параметров. При этом чаще обнаруживалась гипоагрегация на АДФ-, адреналин-, фибриноген- и коллаген-агрегации тромбоцитов, значительно реже - тромбин-агрегация тромбоцитов, замедлялась и реакция высвобождения содержимого гранул хранения (в основном АДФ).
У 3 больных с синдромом Марфана наблюдалась субпарциальная дизагрегаци-онная тромбоцитопатия с нарушением мембранной активации тромбоцитов (АДФ, адреналин, коллаген-агрегация). У больных с синдромом Эллерса-Данло-са выявлена парциальная дизагрегацион-ная тромбоцитопатия: у одного она была обусловлена снижением АДФ-, а у другого - коллаген-агрегации тромбоцитов. У пациентов с синдромом Вролика-Лоб-штейна наблюдались нарушения тромбин-и адреналин-агрегации тромбоцитов. Кроме того, при синдроме несовершенного ос-теогенеза, связанного с аномалиями коллагена !а и IV типов, существенно нарушалась адгезивная активность тромбоцитов к коллагену и стекловолокну. В ряде случаев (25,6% наблюдений) было отмечено снижение активности плазменного фактора Виллебранда, что и объясняло характер дизадгезивных нарушений.
Особый интерес представляют особенности нарушений конечного этапа гемостаза у пациентов с НК в условиях ме-зенхимальной дисплазии (табл. 3). У 80% пациентов основной группы регистриро-
Таблица 3
Состояние коагуляционного гемостаза у больных основной группы (п=13)
Показатели Показатели коагуляционного гемостаза
частота нарушений больные (Х±т) контроль (Х±т) рк
абс. %
АПТВ, с 4 30,8 41,4±2,7 38,7±0,4 >0,5
ПТВ, с 3 23,1 15,9±1,02 14,8±0,7 >0,1
Тромбиновое время, с 5 45,5 19,4±1,3 15,0±0,1 <0,01
Концентрация фибриногена, г/л 2 15,4 2,42±0,13 3,4±0,4 >0,5
Эхитоксовое время, с 3 23,1 35,2±2,0 30,4±1,1 >0,05
Анцистродоновое время, с 8 61,5 38,4±2,3 29,5±1,1 <0,01
Аутополимеризация ФМ, с 9 69,2 29,4±1,9 16,1±0,1 <0,001
Гетерополимеризация ФМ, с 3 23,1 16,5±1,1 15,3±0,1 >0,5
Активность фактора Х111а, % 4 36,4 64,3±2,12 84,3±2,05 <0,001
РФМК в плазме, мкг/мл 2 18,2 45,0±1,03 36,0±1,2 >0,01
вались сочетанные дефекты гемостаза, заключавшиеся в пролонгации скорости ауто- и гетеро-полимеризации фибрин-мономеров (ФМ) (р>0,01), отчетливые нарушения в ядовых тестах (р>0,05), определяющие дефект процесса самосборки мономеров фибрина на уровне стадии тром-бин-индуцированного отщепления от а-цепей фибриногена фибринопептидов А, выявляемого в анцистродоновом тесте. Стоит отметить, что базисные коагуляци-онные пробы (АПТВ, ПТВ, концентрация фибриногена) у этих больных зачастую оставались интактными, в связи с чем выявленные изменения трактовались у них как фоновая (скрытая) дисфибриноген-емия (ДФГ) [8, 9]. Гипоагрегация тромбоцитов (р<0,001) на контактные индукторы ( фибриноген, коллаген и тромбин) при сохраненной мембранной активации свидетельствовала о дефекте агонистов в а- и в-гранулах [7].
Очевидно, что у пациентов основной группы были достоверно удлинены показатели тромбинового времени, анцистродо-нового теста и скорости аутополимериза-ции ФМ при интактности показателей базисных коагуляционных проб (АПТВ, ПТВ, концентрация фибриногена). Выявленные изменения указывают на преимущественный характер нарушений конечного этапа свертывания у пациентов с НК в виде структурных аномалий фибриногена - дисфибриногенемий. Аномальные фибриногены были не способны полноценно образовывать консолидированный фиб-риновый сгусток; кроме того, нередко имела место фоновая недостаточность фактора ХШа, что еще более дестабилизирова-
ло процесс фибрино/ фибриногеногенеза [7-9]. Наиболее часто указанные изменения выявлялись у больных с синдромом Марфана и Эллерса-Данлоса за счет качественной аномалии эндогенного коллагена. При синдромах Франческетти-Рол-ланза и несовершенного остеогенеза Вро-лика-Лобштейна, наряду с множественными фенотипическими аномалиями развития лица, туловища и стромальных элементов, обнаруживалась клинически выраженная гипоагрегация тромбоцитов и признаки синдрома Виллебранда. Активность последнего снижалась не более чем на 40% от нормы.
В группе клинического сравнения при всех видах диспластических синдромов обнаруживались однотипные нарушения функции тромбоцитов, однако нарушения АДФ- и фибриноген-агрегации тромбоцитов встречались чаще при марфаноподоб-ном и МАББ-подобном синдроме, тогда как адреналин, коллаген и адреналин-агрегация чаще угнетались при эллерсоподоб-ном фенотипе, что согласуется с данными других авторов [1, 5].
Кроме геморрагических осложнений, у 10 (13,2%) пациентов группы сравнения были диагностированы тромботические проявления в виде венозного тромбоза в молодом возрасте. Чаще всего тромбофи-лия была связана с развитием гиперагре-гационного и АФС-синдромов. При этом у всех имелась скрытая тромбинемия, которая врачами вовремя не выявлялась и не подвергалась адекватной антитромбо-тической коррекции [5].
Весьма существенным компонентом, обеспечивающим как межклеточное, так и
клеточно-эндотелиальное взаимодействие, является фибронектин ^Ю. Выявлено, что у пациентов с дифференцированными вариантами НК уровень фибронектина в плазме снижается до 247,2±19,5 (при контроле - 348,91±23,4 мкг/мл), а у пациентов с иными вариантами СМД - в среднем в 1,47 раза. Так, более выраженное снижение уровня фибронектина было отмечено у пациентов с синдромами Мар-фана и несовершенного остеогенеза. При недифференцированных вариантах СМД дефицит данного гликопротеина практически не выявляется. Поскольку в структуре молекулы FN содержатся домены, ответственные за связывание фибрина, фибриногена, гепарина и фактора XШа, фибронектин включается ковалентно в комплекс растворимых фибрин-мономеров, в фибриновый сгусток под действием плазменной трансглутаминазы (фактора XШa). Данная способность FN имеет существенное значение для укрепления фиб-риногеновых и фибриновых связей между тромбоцитами, эритроцитами и другими форменными элементами крови в периоде необратимой агрегации тромбоцитов. Включаясь в ходе процесса гемокоа-гуляции в фибриновый сгусток, FN увеличивает его прочность (консолидацию) и фиксацию на раневой поверхности [3, 4]. В кожных ранах фибрин, покрытый фиб-ронектином, образует субстрат для врастания фибробластов и эндотелиальных клеток в процесс регенерации, т.е. участвует в поздних репаративных реакциях [3].
В заключение стоит отметить, что терапевтическая коррекция при НК в силу сложности направленного воздействия на генетически неполноценный коллагеновый матрикс должна складываться из комбинации гемостатических препаратов, подобранных исходя из конкретного характера коагулологических нарушений с обязательным включением в терапевтический курс корректоров метаболизма соединительнотканных производных. В группе последних целесообразно применение мо-
дуляторов синтеза гликозаминогликанов (структум, румалон, сукцинат натрия), стимуляторов коллагенообразования (хонд-роитинсульфат, ДОНА) и биоэнергокор-ректоров (витаминно-микроэлементные комплексы, аминокислотные коктейли, БАДы, обогащенные микронутрицевтика-ми) [2]. Становится реальным также применение концентратов человеческого фибриногена (фиброгаммин, клоттаген, fibroRAAS) с направленной компенсацией нарушений в структуре функциональных сайтов аномальной молекулы фибриногена. В случаях выбора хирургической тактики, при ортопедо-реконструктивных вмешательствах проведение пред-/интра-операционной гемостатической, антитром-ботической и метаболической терапии существенно нивелирует риск развития послеоперационных осложнений и, несомненно, улучшает качество жизни таких пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С., Суханова Г.А. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. - № 1. - С. 14-16.
2. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение, диспансеризация). -СПб, 2000.
3. Литвинов Р.И. Фибронектин в свертывании крови и патологии гемостаза: Автореф. дисс. .. .докт. мед. наук. - Казань, 1993.
4. Луговской Э.В. Фибрин-мономеры и фибронектин в реакциях свертывания крови и фибринолизе. - Киев, 2004.
5. Суханова Г.А. Клиника, диагностика и коррекция геморрагических и тромботических синдромов при мезенхимальных дисплазиях: Автореф. дисс ... докт. мед. наук. - Барнаул, 2004.
6. Blomback B. // Thromb. Res. - 1996. - Vol. 83. -P. 1-75.
7. Galanakis D.K. // Semin. Thromb. Hemost. - 1993. -Vol. 19. - P. 386-395.
S. Matsuda M, Sugo T., Yoshida N. et al. // Thromb. & Haemost. - 1999. - Vol. 82. - P. 283-290.
9. Muszbek L, Laki K. Interaction of thrombin with proteins other than fibrinogen (thrombin susceptible bonds). Activation of factor XIII. / In: Machovich R, editor. The Thrombin. Boca Raton, 1984. - Р. 83-102.
