CC BY
92
иммунология
УДК 616.72-007.248
нарушения гемостатических функций крови в зависимости от степени активности и динамики прогрессии ревматоидного артрита
Елена Владимировна зоноВА
НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4
Проведено исследование особенностей гемостазиологических нарушений у больных ревматоидным артритом в зависимости от активности и продолжительности течения патологического процесса. Показано, что изменения в системе гемостаза со склонностью к гиперкоагуляции и тромбообразованию формируются у больных ревматоидным артритом на фоне воспаления в зависимости от активности патологического процесса и длительности заболевания. Лица с дебютом ревматоидного артрита, не превышающим 18 месяцев от начала первых клинических проявлений, в отсутствии болезньмодифицирующей терапии, имеют лабораторные проявления, соответствующие активации гемокоагуляционного каскада. Воспаление при активном суставном синдроме в дебюте характеризуется повышением адгезивных свойств тромбоцитов, гиперкоагуляцией, тромбинемией и снижением резервов фибринолитической системы. Наиболее прогностически важным лабораторным признаком, ассоциированным с выраженностью воспаления при ревматоидным артрите, является тром-бинемия. С продолжительностью анамнеза, выраженностью клинической и лабораторной активности прогрессирует истощение резервов фибринолиза, снижение уровня физиологических антикоагулянтов, поддержание тромбоваскулита, чему способствует тромбоцитоз и высокий уровень СРП. Снижение сана-ционных возможностей плазмы не позволяет эффективно ингибировать гиперкоагуляцию, отражает злокачественность течения ревматоидного артрита.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, активность болезни, продолжительность заболевания, гемостаз.
Система гемостаза поддерживает жизнеспособность организма контролированием эффективного кровоснабжения органов. Нарушение баланса гемостатических реакций приводит к формированию кровопотерь, тромбообразованию, ишемии, некрозу тканей [1]. Дисбаланс различных систем гемостаза сочетается с воспалительной реакцией и детально исследован при инфекционно-септических состояниях, осложненных диссеминированным внутренним свертыванием. Активация гемостатических и воспалительных реакций поддерживается про-воспалительными медиаторами, среди которых ведущее место занимают Т^-а, ^-1р, ^-6, ^-17, тромбоцитактивирующий фактор [2, 3]. Формирование воспаления и активация гемо-коагуляционного каскада, выраженность указанных реакций, уравновешиваются медиаторами с противовоспалительными эффектами: ^-4, ^-10, ^-13, простагландин 12 [4].
Исследования последних лет показали значение гемостазиологических нарушений в течении хронических воспалительных заболеваний мультифакторной природы без четкой доказательной базы участия инфекционного агента в инициации патологического процесса. При ревматоидном артрите (РА) активация гемостаза может иметь катастрофический
характер, обусловливая кардиоваскулярную летальность как основную причину снижения продолжительности жизни больных РА. Рассматривается также субклиническое течение нарушений гемостаза, способствующее пролиферации эндотелиальных, гладкомышечных и иммунокомпетентных клеток сосудистой стенки с развитием атеросклероза [5—7]. Продемонстрирована связь протромбогенных сдвигов гемокоагуляции с прогрессией костной деструкции, являющейся основой инвалидизи-рующих изменений в суставах [8].
Указывается и на взаимное участие в механизмах реализации эффектов между гемостазом и воспалением. Так, циркулирующие факторы свертывания (тромбин, фактор VIIa, фактор Ха обладают провоспалительным потенциалом, стимулируя синтез IL-6, IL-8, моноцитарно-хемотаксического протеина-1 [9]. Тромбин активирует экспрессию рецепторов на тромбоцитах и сосудистом эндотелии, стимулируя провоспалительную активность эндотелиальных клеток, фибробластов и сино-виоцитов [10]. Физиологические антикоагулянты, компоненты фибринолиза, помимо участия в основных гемокоагуляционных процессах, оказывают влияние на процессы воспаления [11]. Процесс цитруллинирования
Зонова Е.В. — e-mail: elena_zonova@list.ru БЮЛЛЕТЕНЬ со РАМН, ТОМ 30, № 6, 2010 г.
б
антитромбина с участием PADI4 рассматривается как вероятный триггерный механизм инициации патогенеза РА [12].
Настоящее исследование явилось результатом десятилетнего наблюдения за больными ревматоидным артритом с анализом изменений параметров гемостаза в дебюте, по мере развития патологического процесса во времени и в связи с его активностью.
материалы и методы исследования В исследование включены две группы больных с диагнозом РА, соответствующим критериям ACR 1987 года (табл. 1). Первая группа представлена 101 пациентом с впервые верифицированным очень ранним и ранним РА (7,6 ± 3,9 мес), которые наблюдались в течение 10 лет, вторая группа — 363 пациентами с развернутым и поздним РА (7,3 ± 6,4 года) [13]. В контрольной группе исследование системы гемостаза и общеклинических лабораторных
Общая характеристика боль
показателей выполнено у 36 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами, страдающими РА. Проводилось исследование системы гемостаза на этапе установления диагноза, в ранней и очень ранней фазах РА до начала использования базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), в динамике через 5 и 10 лет (группа 1). Пациентам развернутой и поздней стадий болезни при неэффективности проводимой ранее терапии осуществлялась коррекция дозы выбранного препарата (группа 2). Пациенты в дебюте были обследованы до назначения БПВП. В дальнейшем они наблюдались в точках 5 и 10 лет от начала заболевания и принимали, как и больные РА с продолжительным анамнезом болезни, терапию метотрексатом в дозе 10—17,5 мг в неделю, сульфасалазином 2 г в сутки или комбинированную терапию указанными препаратами.
Таблица 1
ых ревматоидным артритом
параметр фаза ГА
ранняя, очень ранняя фаза (п = 101) Поздняя фаза (п = 363)
Количество пациентов:
женщины 78 (77,2%) 309 (85,1%)
мужчины 23 (22,8%) 54 (14,9%)
Возраст пациентов (М ± а), лет 41,35+9,9 47,9 ± 11,9
Длительность заболевания (М ± а) 7,6 ± 3,9 мес 7,3 ± 6,4 лет
Серопозитивные по РФ 49 (48,5%) 294 (81,0%)
Внесуставные проявления болезни 73 (72,3%) 283 (78,0%)
Степень активности по DAS28:
отсутствие активности (DAS28 < 2,8) 0 0
низкая активность (DAS28 < 3,2) 0 51 (14,1%)
средняя активность (3,2 < DAS28 < 5,1) 49 (48,5%) 189 (52,1%)
высокая активность (DAS28 > 5,1) 52 (51,5%) 123 (33,9%)
Рентгенологическая стадия:
0 0 0
I 31 (30,7%) 0
II 64 (63,4%) 68 (18,7%)
III 6 (5,9%) 205 (56,5%)
IV 0 90 (24,8%)
Функциональный класс (ACR):
I 2 (2,0%) 9 (2,5%)
II 38 (37,6%) 55 (15,2%)
III 57 (56,4%) 219 (60,3%)
IV 4 (4,0%) 80 (22,0%)
Исследование системы гемостаза (гемо-лизат-агрегационный тест, лейкоцитарно-тромбо-цитарная агрегация, аутокоагуляционный тест, содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов по о-фенантролиновому тесту, ХПа-зависимый фибринолиз, содержание фибриногена, активность антитромбина III) проводилось с использованием коагулометра «^-4» (Behnk Е1еСгошк, Германия), агрегометра «Биола» (Россия), тест-систем ООО «Технология-Стацдарт» (г. Барнаул) и НИО РЕНАМ (г. Москва). Методология определения состояния системы гемостаза осуществлялась в соответствии с рекомендациями Алтайского филиала Гематологического научного центра РАМН [15].
Математическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета программ «^а^Иса 6.0». Сравнение вариационных рядов осуществлялось с помощью 1-критерия Стьюдента и непараметрического и-критерия Вилкоксона — Манна — Уитни. Корреляционный анализ проводился методом ранговой корреляции по Спирману.
Информированное согласие было получено от всех пациентов. Работа утверждена Локальным этическим комитетом НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН. Результаты и обсуждение Группа пациентов из 101 больного с впервые верифицированным РА в ранней и очень ранней фазе наблюдалась в течение 10 лет с промежуточной точкой наблюдения через 5 лет. Анализ показателей воспаления продемонстрировал снижение лабораторной активности заболевания по скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (р = 0,0005) и уровню С-реактивного протеина (СРП) (р = 0,022) на фоне приема БПВП с оценкой через 5 лет наблюдения. В дальнейшем уровень указанных показателей в общей группе значимо не изменялся (р = 0,354 и р = 0,750 соответственно) (табл. 2).
В литературе имеются данные о повышении функциональной активности тромбоцитов и избыточной мегакариоцитарной продукции, обусловленной прогрессией воспаления [16, 17]. В качестве предикторов
Таблица 2
Динамика показателей гемостаза в дебюте, через 5 и 10 лет от начала ревматоидного артрита, М ± т
Показатель Контроль (п = 36) Фаза РА
Очень ранняя, ранняя (п = 101) Поздняя: анамнез 5 лет (п = 93) Поздняя: анамнез 10 лет (п = 59)
Гемолизат-агрегационный тест, 10-2, с 12,53 ± 2,35 13,81 ± 0,39** 13,51 ± 0,35 15,25 ± 0,44***,#,АА
Лейкоцитарно-тромбоцитарная агрегация, с 9,88 ± 1,33 8,67 ± 0,25** 8,84 ± 0,21** 8,33 ± 0,12***,А
Параметры аутокоагуляционного теста: А2, % 34,25 ± 7,02 61,97 ± 1,57*** 66,74 ± 1,31*** 66,34 ± 1,45***
Индекс инактивации тромбопластина и тромбина 2,00 ± 0,26 2,33 ± 0,08** 2,56 ± 0,07*** 3,90 ± 1,69***,#
Содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов по о-фенантролиновому тесту, г/л 0,024 ± 0,05 0,089 ± 0,01*** 0,096 ± 0,01*** 0,093 ± 0,01***
ХПа-зависимый фибринолиз, мин 12,06 ± 5,13 48,62 ± 2,98*** 47,58 ± 2,39*** 45,29 ± 3,39***
Содержание фибиногена, г/л 2,90 ± 0,55 4,52 ± 0,14*** 4,12 ± 1,11***,# 3,99 ± 0,16##
Активность антитромбина III, % 107,92 ± 13,13 108,03 ± 2,78 98,13 ± 2,63***,# 101,27 ± 2,65***
Содержание СРП, мг/л 0,17 ± 1,00 26,5 ± 31,1*** 18,2 ± 16,4***,# 19,1 ± 14,2***,#
Количество тромбоцитов в крови, 109/л 226,6 ± 37,17 262,6 ± 77,3** 277,5 ± 75,0*** 249,8 ± 91,8
СОЭ, мм/час 10,97 ± 4,09 33,2 ± 15,6***,# 26,9 ± 7,7***,# 25,7 ± 8,0***
Примечание: Отличие от соответствующего показателя в контрольной группе достоверно: * — при р < 0,05, ** — при р < 0,01, *** — при р < 0,01; отличие от соответствующего показателя в группе пациентов с РА в очень ранней, ранней фазе достоверно: # — при р < 0,05, ## — при р < 0,01; отличие от соответствующего показателя в группе пациентов с РА в поздней фазе (анамнез 5 лет) достоверно: А — при р < 0,05,
АА — при р < 0,01 (сравнение проводилось с помощью 1-критерия Стьюдента).
неблагоприятного прогноза течения РА рассматривается уровень тромбоцитов в периферической крови более 300 х 109/л [18,19]. В исследуемой нами группе пациентов с ранним РА количество тромбоцитов более 300 х 109/л выявлено в 27,7% случаев. Во все определенные дизайном исследования этапы наблюдения у больных выявлен уровень тромбоцитов в периферической крови, достоверно превышающий результаты исследования контрольной группы. Таким образом, у больных РА отмечается повышение количества тромбоцитов в крови по сравнению с контрольной группой, но продолжительность анамнеза значимо не влияет на их содержание в циркулирующей крови. Далее мы проанализировали изменение количества тромбоцитов в периферической крови в зависимости от активности воспаления. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования Ни^екЬаизеш Р^ е1 а1., определяющих тромбоцит как иммуноком-петентную клетку с собственными механизмами участия в воспалительном процессе [19]: повышение их содержания в крови в настоящем исследовании увеличивается пропорционально активности патологического процесса у больных РА (табл. 3).
Больные РА имели значимые отклонения от контрольных параметров в свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системах крови. Повышение агрегационной функции тромбоцитов наряду с активацией лейкоцитов и образованием межклеточных агрегатов сопровождались гиперкоагуляци-онным сдвигом по аутокоагуляционному тесту (табл. 2). Тем не менее, с прогрессией заболевания и формированием преимущественно пролиферативных изменений в тканях суставов отмечается повышение общего антитромбинового потенциала крови пациента (по уровню индекса инактивации тром-бопластина и тромбина), что соответствует стабилизации воспаления и повышению анти-коагулянтных свойств крови как следствие эффективности проводимой терапии БПВП. Следует учесть, что в литературе имеются данные о наличии противовоспалительных эффектов примяемых для лечения антикоагулянтов, в том числе рекомбинантного происхождения [20].
У больных РА на ранней стадии клинических проявлений выявлено угнетение внутренних механизмов фибринолитических реакций, что иллюстрировано 6—8-кратным
Таблица 3
Динамика показателей гемостаза в зависимости от степени активности ревматоидного артрита, М ± т
Показатель Активность РА по DAS28
Минимальная (n = 5l) Умеренная (n = l89) Высокая (n = l23)
Гемолизат-агрегационный тест, 10-2 с 15,42 ± 0,57 14,05 ± 0,28** 13,08 ± 0,32**
Лейкоцитарно-тромбоцитарная агрегация, с 8,45 ± 0,38 8,69 ± 0,42 7,72 ± 0,13
Параметры аутокоагуляционного теста: А2, % 65,57 ± 2,10 67,42 ± 0,99 66,17 ± 1,33
Индекс инактивации тромбопластина и тромбина 2,29 ± 0,08 2,30 ± 0,05 2,94 ± 0,79
Содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов по о-фенантролиновому тесту, г/л 0,060 ± 0,01 0,092 ± 0,01** 0,122 ± 0,01**
XIIa-зависимый фибринолиз, мин 27,98 ± 2,59 45,41 ± 2,11** 63,78 ± 3,67***,###
Фибиноген, г/л 3,81 ± 0,18 4,15 ± 0,09 5,08 ± 0,14***,###
Активность антитромбина III, % 102,22 ± 3,40 102,33 ± 1,84 93,38 ± 2,59*,#
Содержание СРП, мг/л 19,85 ± 4,78 34,49 ± 3,08** 72,26 ± 6,97***,###
Количество тромбоцитов в крови, 109/л 238,0 ± 50,53 260,0 ± 79,18** 288,0 ± 83,63**,##
СОЭ, мм/час 23,39 ± 1,75 32,82 ± 0,98*** 51,16 ± 1,23***,###
Примечание: Отличие от соответствующего показателя в группе пациентов с минимальной активностью РА достоверно: * — при p < 0,05, ** — при p < 0,01, *** — при p < 0,01; отличие от соответствующего показателя в группе пациентов с умеренной активностью РА достоверно: # — при p < 0,05, ## — при p < 0,01,
### — при p < 0,01 (сравнение проводилось с помощью t-критерия Стьюдента).
удлинением лизиса фибринового сгустка. Можно предполагать, что депрессия внутреннего механизма активации фибринолиза, выявленная данным тестом, ассоциирует с субклиническим воспалением, предшествующим дебюту суставного синдрома при РА и наблюдается далее, вне зависимости от проводимой терапии в течение десяти лет наблюдения за исследуемой группой пациентов. Данный показатель фибринолитической активности крови был изменен в различной степени в зависимости от активности РА. В частности, минимальная степень активности РА с учетом индекса DAS28 (Disease Activity Score, оценка 28 суставов) характеризовалась умеренным удлинением XIIa-зависимого лизиса, а высокая — значительной депрессией исследуемого показателя (табл. 3). Поскольку в прогрессии деструкции хряща при РА существенную роль играет активация фибринолиза [21], депрессия этой системы может сочетаться со снижением локальной воспалительной активности.
Конечным этапом свертывания крови, как известно, является вызываемая тромбином трансформация фибриногена в фибрин. Определение промежуточных продуктов такой реакции — фибрин-мономера и его комплексов, обозначаемых как растворимый фибрин или растворимые фибрин-мономер-ные комплексы, имеет большое диагностическое значение для распознавания активации свертывания крови. Выявление этого маркера у обследованных больных показало достоверное, по сравнению с контролем, повышение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов у 93% обследованных пациентов (0,089 ± 0,010 г/л) уже на ранней стадии патологического процесса. В дальнейшем, по мере прогрессирования РА, этот уровень сохранялся стабильно высоким, иллюстрируя высокую тромбогенную активность.
Далее мы исследовали динамику рассмотренных выше показателей, а также лейкоцитарной агрегации по мере прогрессирования заболевания. Вне зависимости от сроков обследования пациентов и начала терапии БПВП обнаруживались перманентная гиперкоагуляция, выявленная в аутокоагуляционном тесте, с прогрессирующим возрастанием и усилением антитромбинового потенциала при оценке индекса инактивации тромбо-пластина и тромбина. Так, в частности, индекс инактивации тромбопластина и тром-
бина составил 2,56 ± 0,07 против 2,33 ± 0,08 (р = 0,026) в сравнении с ранней фазой РА и 2,00 ± 0,26 (р = 0,008) при сопоставлении с контролем. Снижение активности одного из физиологических антикоагулянтов — антитромбина III (в дебюте — 108,03 ± 2,78, к пятилетней продолжительности РА — 98,13 ± 2,63, р = 0,012) отмечено в пределах диапазона нормальных значений, но с достоверным отличием от группы контроля (р = 0,004). Соответствующая тенденция к снижению содержания антитромбина III прослеживается с увеличением активности патологического процесса по уровню DAS28 (от 102,2 ± 3,4% при минимальной активности до 93,4 ± 2,6% при DAS28 > 5,1) (табл. 3). Очевидно, повышение индекса инактивации тромбина в наших наблюдениях является следствием увеличения антитромбинового потенциала за счет других физиологических антикоагулянтов (протеина С, протеина S, тромбомоду-лина, TAF1 и др.).
Обследование пациентов в динамике через 10 лет показало смещение параметров гемолизат-агрегационного теста (р = 0,016) в сторону снижения активности тромбоцитов. Это может объясняться эволюцией РА на фоне использования БПВП, антиагрегантной терапии и являться результатом эффективного их применения [22].
Как показали наши наблюдения, гиперкоагуляция, выявленная по аутокоагуляционному тесту, у пациентов сохраняется по мере увеличения продолжительности патологического процесса. Антитромбиновая активность по индексу инактивации тромбопластина и тромбина достигает максимальной разницы с контрольной группой (р = 0,000) в динамике наблюдения за пациентами от момента формирования РА к исходу 10 лет болезни. Активация свертывания крови, документированная по уровню расворимых фибрин-мономерных комплексов, максимально выражена в поздней фазе заболевания, без значимой разницы при сравнении результатов, полученных при 5- или 10-летнем анамнезе (0,096 ± 0,01 и 0,093 ± 0,01 соответственно).
В ревматологии уровень фибриногена закономерно расценивается как маркер активности воспалительного процесса. В настоящем исследовании зафиксировано снижение содержания фибриногена как общий ответ на комплекс терапии в точке 10-летнего наблюдения. Так, если в дебюте оно составило 4,52 ± 0,14 г/л, то через 5 лет болезни —
4,12 ± 1,11 г/л (р = 0,039), а через 10 лет — 3,99 ± 0,16 (р = 0,003), т. е. были близки к верхним значениям нормы.
Таким образом, у больных ревматоидным артритом выявляются значимые отклонения в свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системах крови, выраженность которых варьирует в зависимости от активности патологического процесса и длительности заболевания.
Выявленное угнетение дефицита XIIa-зависимого фибринолиза ассоциировано со степенью выраженности воспаления и было максимальным при высокой клинико-лабораторной активности ревматоидного артрита. Можно предположить, что депрессия фибринолиза развивается вследствие текущего воспаления и несет протективную функцию в плане ограничения агрессивной деструкции суставного хряща в течении ревматоидного воспаления.
Гиперкоагуляционный сдвиг выявлялся нами у больных ревматоидным артритом вне зависимости от выраженности воспаления и продолжительности анамнеза болезни. Вместе с тем по результатам исследования с прогрессией заболевания усиливается анти-тромбиновый потенциал крови, что можно рассматривать как следствие противовоспалительного эффекта продолжительной иммуно-супрессивной терапии и уменьшение экссудативного компонента в эволюции заболевания. Усиление антитромбинового потенциала, по нашим данным, не включает активацию антитромбина III, что требует проведения исследования по уточнению участия других естественных антикоагулянтов в формировании повышенной антитромбиновой активности в крови больных РА.
Список литературы
1. Шойхет Я.Н., Момот А.П. О роли и взаимосвязи гемостатических и воспалительных реакций в формировании очагов гнойной деструкции органов и тканей // Пробл. клин. мед. 2008. (4). 102-117.
Shoikhet Ya.N., Momot А.П. On the role and interrelation of haemostatic and inflammatory reactions in formation of the focuses of organs and tissues purulent destruction// Probl. klin. med. 2008. (4). 102-117.
2. Wallberg-Jonsson S., Cvetkovic J.T., Sundqvist K.G. et al. Activation of the immune system and inflammatory activity in relation to markers of atherothrombotic disease and atherosclerosis in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.
2002. 29. 875-882.
3. Firestein G.S, Budd R.C., Harris E.D. et al. Kelley’s textbook of rheumatology. Philadelphia: W. b. Saunders Company, 2008. 2000 p.
4. Prete G.D., Carli M.D., Lammel R.M. et al. Th1 and Th2 T-helper cells exert opposite regulatory effects on procoagulant activity and tissue factor production by human monocytes // Blood. 1995. 86. 250-257.
5. Bijl M. Endothelial activation, endothelial dysfunction and premature atherosclerosis in systemic autoimmune diseases // Neth. J. Med. 2003. 61. 273-277.
6. Schmitt-Sody M., Klose A., Gottschalk O. et al. Platelet-endothelial cell interactions in murine antigen-induced arthritis // Rheumatology. 2005. 44. 885-889.
7. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека // Терапевт. арх. 2001. 73. 43-46.
Nasonov E.L. Modern directions of immunologic researches at human chronic inflammatory and autoimmune diseases // Ter. агс^ 2001. 73. 43-46.
8. Nakashima T., Takayanagi H. The dynamic interplay between osteoclasts and the immune system // Arch .Biochem. Biophys. 2008. 473. 166-171.
9. Senden N.H., Jeunhomme T.M., Heemskerk J.W. et al. Factor Xa induces cytokine production and expression of adhesion molecules by human umbilical vein endothelial cells // J. Immunol. 1998. 161. 4318-4324.
10. Kitamoto Y., Nakamura E., Kudo S. et al. Thrombin in synovial fluid as a marker of synovial inflammation: a definite measurement by ELISA and correlation with VEGF // Clin. Chim. Acta. 2008. 398. 159-160.
11. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. Чита, 2004. 336 с.
Kuznik B.I. Physiology and pathology of blood system. Chita, 2004. 336 p.
12. ChangX, Yamada R., Sawada T. et al. The inhibition of antitrombin by peptidylarginine deiminase 4 may contribute to pathogenesis of rheumatoid // Rheumatology. 2005. (44). 293-298.
13. Ревматология: национальное руководство / Ред. Е.Л. Насонов, В.А. Насонова. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008. 720 с.
Rheumatology: a national management / Eds. E.L. Nasonov, V.A. Nasonova. M.: GOETAR-Media, 2008. 720 p.
14. Steinbrocker O., Traeger C.N. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis // J. Am. Med. Assoc. 1949. 40. 659-662.
15. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: «Ньюдиамед», 2001. 296 с.
Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnostics and controlled therapy of hemostasis disorders. M.: «Newdiamed», 2001. 296 p.
16. Naldini A., Aarden L., Pucci A. et al. Inhibition of interleukin-12 expression by a-thrombin in human peripheral blood mononuclear cells: a potential mechanism for modulating Th1/Th2 responses // Br. J. Pharmacol.
2003. 140. 980-986.
17. Endersen G.K. Evidence for activation of platelets in the synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. 1989. (9). 19-24.
18. Joseph J.E., Harrison P., Mackie I.J. et al. Increased circulating platelet-leukocyte complexes and platelet activation in patients with antiphospholipid syndrome, systemic lupus erithematosus and rheumatoid arthritis // Br. J. Haematol. 2001. 115. 451-459.
19. Hundelshausen Ph., Weber C. Platelets as immune cells // Circ. Res. 2007. 100. 27-40.
20. Varisco P.A., Peclat V., van Ness K. et al. Effect of thrombin inhibition on synovial inflammation in antigen induced arthritis //Ann. Rheum. Dis. 2000. 59. 781-787.
21. So A.K., Varisco P.A., Kemkes-Matthes B. et al. Arthritis is linked to local and systemic activation of coagulation and fibrinolysis pathways // J. Thromb. Haemost. 2003. (1). 2510-2515.
22. Farr M., Wainwright A., Salmon M. et al. Platelets in synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. 1984. 4. 13-17.
BLOOD HAEMOSTATIC FUNCTIONS DISORDERS DEPENDING ON RHEUMATOID ARTHRITIS PROGRESSION ACTIVITY AND DYNAMICS LEVEL
Elena Vladimirovna ZONOVA
Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology RAMS (SB) Novosibirsk
4, Timakov str., Novosibirsk, 630117
The investigation of hemostasiological disorders features has been carried out in patients with rheumatoid arthritis subject to the pathological process activity and duration. It has been shown that changes in the hemostasis system with tendency to the hypercoagulation and trombosis are formed in patients with rheumatoid arthritis against a background of inflammation depending on pathological process activity and disease duration. People with rheumatoid arthritis duration less than 18 months from the beginning of the first clinical presentations in absence of DMARDs, have laboratory evidences corresponding to hemocoagulative cascade activation. Inflammation under active articulate syndrome in onset is characterized by increase of platelets adhesion properties, hyper coagulation, thrombosis and decrease in fibrinolytic system reserves. Thrombinaemia is the most important prognostic laboratory characteristic associated with inflammation intensity at rheumatoid arthritis. The fibrinolysis reserves exhaustion, decrease in physiological anticoagulants level, thrombovasculitis maintenance are progressing with anamnesis duration, expressiveness of clinical and laboratory activity. Thrombocitosis and CRP high level contribute to this process. Decrease in plasma sanation capabilities does not allow effectively inhibiting hypercoagulation and reflects malignance of rheumatoid arthritis course.
Keywords: rheumatoid arthritis, disease activity, duration of disease, hemostasis. Zonova E.V. — e-mail: elena_zonova@list.ru
