CC BY
99
Оригинальные работы
Нарушения функции щитовидной железы в остром периоде после лучевой терапии на область шеи
Боброва Е.И.1, Фадеев В.В.1, Сотников В.М.2, Павлова М.Г.1, Сыч Ю.П.1
1ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова ", Москва 2 ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Москва
Цель. Оценить распространенность нарушений функции щитовидной железы (ЩЖ) у пациентов в остром периоде после прямого облучения области шеи в рамках терапии лимфомы Ходжкина.
Материал и методы. В исследование включено 22 пациента (12 мужчин и 10 женщин) с лимфомой Ходжкина после завершения полихимиотерапии, средний возраст 30,2 года [17—45], которым планировалось проведение облучения области шеи, надключичных лимфоузлов. На начальном этапе (до проведения лучевой терапии (ЛТ)) всем больным выполнено УЗИ ЩЖ, определялись уровни ТТГ, св.Т4, АТ к ТПО. Повторное обследование проводилось через 7—14 дней после завершения ЛТ, через 6 мес и через год после завершения лечения.
Результаты. У трех пациентов после завершения курса ЛТ выявлен субклинический тиреотоксикоз, при контроле уровня тиреоидных гормонов через 2 мес у всех восстановился эутиреоз без применения медикаментозной терапии. При сравнении показателей в динамике отмечалось достоверное снижение уровня ТТГ (р = 0,003) сразу после завершения курса ЛТ, однако уже через 6 мес происходило восстановление показателей до исходных значений. Уровень св.Т4 был значимо ниже (р = 0,01) по сравнению с исходными значениями через год после завершения терапии, а также отмечалось значимое уменьшение объема ЩЖ по сравнению с исходными значениями, которое было зафиксировано нами через 6 мес (р = 0,04) после завершения ЛТ.
Заключение. В раннем периоде после ЛТ на область шеи у ряда пациентов развивается деструктивный тиреоидит с тиреотоксикозом. Изменения тиреоидных гормонов в данном случае носят транзиторный характер и купируются самостоятельно.
Ключевые слова: острый лучевой тиреоидит, лучевая терапия, тиреотоксикоз, щитовидная железа.
Thyroid disorders in acute period after radiation therapy on neck region Bobrova E.I.1, Fadeev V.V.1, Sotnikov V.M.2, Pavlova M.G.1, Sych Yu.P.1
1 Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
2 Russian Scientific Center of Roentgeno-Radiology, Moscow, Russian Federation
Aim. The aim of our study was to analyze thyroid status in adult patients with Hodgkin's lymphoma in acute period after radiotherapy on neck region.
Material and methods. Thyroid function (TSH, free T4, anti-TPO) and thyroid ultrasound were evaluated in 22 adults (10 women, 12 men, mean age 30.2 yrs) with a history of Hodgkin's lymphoma (HL) before radiotherapy on neck region, 7—14 days, 6 month, 1 year after treatment.
Results. Incidence of subclinical hyperthyroidism was 13.6% in acute period (7—14 days) after radiotherapy on neck region. There was correlation between dose of radiation and incidence of acute thyroiditis (r = 0.67, p = 0.03). TSH level fall directly after treatment (1.08 vs 1.88 mkMEd/l p = 0.03), but 6 month after this difference disappeared. T4 free level decreased 1 yr after treatment (1.18 vs 0.99 ng/ml ) in compare with measurement before treatment (p = 0,01). Thyroid volume decreased (9.8 ml vs 5.7 ml) 6 month after radiotherapy in compare with measurement before treatment (p = 0.03), and keep on decreasing 1 yr after treatment (5.35 vs 9.7 ml p = 0.003). Conclusions. These data indicate that some patients with HL receiving high dose of radiotherapy on neck region can develop acute thyroiditis, but this abnormalities are transitory and do not reviewed treatment. Key words: acute thyroiditis, radiotherapy, thyrotoxicosis, thyroid gland.
Изучению последствий терапии онкологических заболеваний до последнего времени было посвящено мало работ. Интерес к этой проблеме во многом связан с ростом числа успешно пролеченных пациентов, которое в США за последние 30 лет утроилось [1]. Лимфома Ходжкина (ЛХ) — один из примеров реаль-
ных успехов современной медицины в лечении онкологических заболеваний. Эта смертельная в прошлом болезнь в настоящее время полностью излечивается у 80—90% больных, получавших терапию в специализированных клиниках [2]. В настоящее время происходит неуклонный рост числа молодых пациентов,
пролеченных по поводу ЛХ и находящихся в состоянии длительной стойкой ремиссии. Для таких пациентов особенно актуальной становится проблема реабилитации и качества жизни. Применение в программе лечения ЛХ комбинации химиотерапии (ПХТ) и лучевой терапии (ЛТ) приводит к суммации токсичности каждого из этих методов и расширяет спектр возможных последствий.
К настоящему времени в литературе опубликовано небольшое число исследований, посвященных острым нарушениям функции щитовидной железы (ЩЖ) в раннем периоде после ЛТ на область шеи и средостения. Распространенность этой патологии описана всего в трех работах [3—5].
Материал и методы
В исследование включено 22 пациента (12 мужчин и 10 женщин) с ЛХ, средний возраст 30,2 ± 6,4 года [19—45], которым после завершения курса ПХТ планировалось облучение области шеи, надключичных лимфоузлов, в ряде случаев и средостения.
Критерии включения:
♦ возраст 16—45 лет;
♦ взрослые пациенты с болезнью Ходжкина, требующие назначения ЛТ на область шеи и/или надключичных лимфоузлов и/или средостения.
Критерии исключения:
♦ тяжелое общее состояние пациента (печеночная, почечная, сердечная недостаточность, выраженная анемия, лейкопения, кахексия).
Проводилось клиническое обследование, оценка морфофункционального состояния ЩЖ (ультразвуковое исследование ЩЖ, определение уровней тирео-тропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св.Т4), антител к тиреопероксидазе (АТ к ТПО)). Динамика состояния оценивалась в ходе четырех визитов:
1-й визит — после завершения курса ПХТ и до проведения ЛТ;
2-й визит — в течение 2 нед после завершения ЛТ на область шеи и/или средостения;
3-й визит — через 6 мес после ЛТ;
4-й визит — через год после ЛТ.
Перед включением все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 20-09 от 17.04.2009).
Из 22 включенных пациентов первая стадия заболевания диагностирована у 1 больного, II стадия — у 13, III стадия — у 3, IV стадия — у 4.
Медиана количества курсов ПХТ составила 6 (от 3 до 14 курсов). Все участники поучили ЛТ на область надключичных лимфоузов. Троим проведено облучение области шеи, 15 — области шеи и средостения, 4 пациентам помимо шеи и средостения
Основные показатели состояния ЩЖ до проведения ЛТ
Показатели M (Me*) M о 95% ДИ
Объем ЩЖ, мл 10,14 0,78 3,68 9,2-14,4
ТТГ, мЕд/л 1,85 0,332 1,3 0,4-2,46
св.Т4, нг/дл 1,19 0,062 0,28 0,85-1,62
АТ к ТПО, ЕД 11* [8;36]
облучали дополнительно остаточные узлы средостения. Средняя очаговая доза (СОД) на область шеи составила 33,7 ± 6,7 Гр, на область средостения — 34 ± 6,7 Гр, медиана СОД на область остаточных узлов средостения — 40 Гр [36; 44] Гр.
Результаты
У двоих больных (9%, 95% ДИ: 0,03-0,23) после завершения курса ПХТ до проведения лучевой терапии по данным гормонального исследования диагностирован субклинический гипотиреоз (ТТГ -5,7 и 5,2 мкМЕд/л, нормальные показатели св.Т4) (таблица).
У трех пациентов после завершения курса ЛТ выявлен субклинический тиреотоксикоз (13,6%, 95% ДИ: 0,052-0,29), по данным сцитнтиграфии ЩЖ с технецием — снижение захвата радиофармпрепарата. Больные предъявляли жалобы на ощущение учащенного сердцебиения, потливость. При повторном контроле через 2 мес уровень тиреоидных гормонов нормализовался без применения медикаментозной терапии.
При сравнении показателей гормонального исследования в динамике выявлено значимое снижение уровня ТТГ сразу после завершения курса ЛТ на 0,8 мЕд/л по сравнению с исходными значениями (р = 0,003) (рис. 1).
Кроме того, через год после завершения терапии отмечалось значимое снижение уровня св.Т4 по сравнению с исходными значениями (Ме 1,18 vs 0,996, р = 0,04). Уровень св.Т4 сразу после завершения терапии и через полгода после значимо не отличался от исходного (р = 0,84 и р = 0,5 соответственно) (рис. 2).
Помимо снижения уровня ТТГ отмечалось и уменьшение объема ЩЖ по сравнению с исходными значениями, которое зарегистрировано уже через полгода после завершения ЛТ (Ме: 9,79 vs 5,67 мл, р = 0,04), эта тенденция сохранялась и при обследовании через год (р = 0,003) (рис. 3).
При проведении линейного корреляционного анализа выявлены обратные связи средней силы между степенью снижения уровня ТТГ и СОД на область шеи (г = -0,672, р = 0,033) (рис. 4). Таким образом, у пациентов, получивших большую дозу на область шеи, сильнее снижался уровень ТТГ сразу после ЛТ.
S
s
1-Г н н
/> = 0,87*
р = 0,37*
Исходно Сразу после ЛТ Через 6 мес Через 1 год Время после завершения курса ЛТ
Рис. 1. Динамика уровня ТТГ после завершения ЛТ* (по критерию Уилкоксона).
Исходно Сразу после ЛТ Через 6 мес Через 1 год Время после завершения курса ЛТ
Рис. 2. Динамика уровня св.Т4 после завершения ЛТ* (по критерию Уилкоксона).
Исходно Сразу после ЛТ Через 6 мес Через 1 год Время после завершения курса ЛТ
Рис. 3. Динамика объема ЩЖ после завершения ЛТ* (по критерию Манна—Уитни).
20,0
25,0 30,0 35,0 40,0 СОД на область шеи, 1р
45,0
Рис. 4. Зависимость снижения уровня ТТГ от СОД на область шеи.
Обсуждение
Нами выполнено проспективное исследование, позволившее оценить морфофункциональное состояние ЩЖ в течение года после прямого облучения области шеи. Согласно полученным результатам у трех из 22 пациентов в короткие сроки после завершения ЛТ на область шеи и надключичных лимфатических узлов отмечался транзиторный тиреотоксикоз, что было расценено нами как проявление острого лучевого деструктивного тиреоидита. Во всех случаях симптомы тиреотоксикоза были минимальными и не требовали назначения медикаментозной терапии, при контрольном обследовании через 2 мес восстановился эутиреоз.
В литературе мы обнаружили весьма мало исследований, которые бы изучали распространенность острой постлучевой патологии ЩЖ. Согласно данным Petersen M. и соавт. [3] распространенность "молчащего" (безболевого) тиреоидита со сниженным захватом йода-131 у пациентов после лучевой терапии ЛХ составляет 0,6%. Исследователи из национального американского проекта по изучению отдаленных последствий лечения детской онкологии Childhood Cancer Survivor Study указывают на то, что субклинический тиреотоксикоз, связанный с развитием постлучевого тиреоидита, встречается у 0,7% пациентов [4].
При оценке функции ЩЖ в динамике отмечалось значимое снижение уровня ТТГ сразу после завершения курса ЛТ, через год после завершения ЛТ, однако уже через 6 мес произошло восстановление показателей до исходных значений. Уровень св.Т4 через год после завершения терапии был значимо ниже по сравнению с исходными значениями, что может свидетельствовать о постепенном уменьшении количества функционирующих тиреоцитов.
Схожие результаты получены в проспективной работе Nishiyama K. и соавт. [5], в которую включено 22 пациента. Всем пациентам были определены уровни ТТГ, Т4, Т3, св.Т3 исходно, а также сразу после ЛТ на область шеи в средней дозе 40 Гр. Обследование повторили через 3 и 6 мес после завершения терапии. В течение месяца после завершения ЛТ уровень ТТГ снижался, у части пациентов до цифр, соответствующих субклиническому тиреотоксикозу, однако симптомы были минимальны. В дальнейшем происходило восстановление показателей ТТГ с его последующим повышением более 10 мЕд/л через 6 мес после завершения терапии. Уровень св.Т3, Т4, Т3 незначительно увеличивался в остром периоде после облучения, через 6 мес у 2 пациентов развился манифестный гипотиреоз.
В ходе исследования нами было выявлено значимое уменьшение объема ЩЖ по сравнению с ис-
ходными значениями, которое было зафиксировано через 6 мес после завершения ЛТ, что, возможно, обусловлено атрофическими процессами в ткани ЩЖ вследствие острого постлучевого воспаления.
Идея преобладания процессов фиброза и атрофии в патогенезе выявленных изменений находит подтверждение в работе МюИаекоп Б.М. и соавт. [8]. Авторы исследовали изменения в ЩЖ при прямом облучении области ЩЖ. Собакам была облучена верхняя половина туловища в СОД 1200—2400 Рад (12—24 Гр), что привело к развитию гипотиреоза у животных через 2—4 года. В течение последующих двух лет на фоне выраженного склероза стромы, дистрофии и атрофии железистой ткани нарастала гипофункция железы. При контрольном исследовании на четвертый год после облучения отмечался низкий или минимальный захват йода при сцинти-графии и отсутствие его стимуляции в ответ на введение ТТГ. При секционном исследовании через 4 года ЩЖ были значительно уменьшены в размере и содержали большое количество узлов. Гистологическое исследование показало различную степень атрофии и дегенерации фолликулов (лишь небольшое число содержало коллоид), истончение базаль-ной мембраны, десквамацию эпителия, интерстици-альный и периваскулярный фиброз.
Фактором риска развития пост лучевого тирео-идита, вероятно, является СОД на область шеи. Судя по всему, в группу наибольшего риска попадают пациенты, получившие более 40 Гр на область шеи.
Заключение
В раннем периоде после ЛТ на область шеи у 13,6% (3 из 22) пациентов развился деструктивный тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом. Изменения уровня тиреоидных гормонов носили преходящий характер и купировались самостоятельно. Учитывая невысокую распространенность постлучевых тиреоидитов, самостоятельную нормализацию уровня тиреоидных гормонов, необходимости в скрининге вышеуказанных нарушений при отсутствии клинических проявлений в раннем периоде после ЛТ на область шеи и средостения, вероятно, нет.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование проведено при поддержке гранта Министерства образования РФ от 23 октября 2012 года № 8801 по теме "Медико-социальная реабилитация мужчин и женщин, перенесших онкологические заболевания в детстве".
Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы
1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2013. Atlanta: American Cancer Society; 2013.
2. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). / Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. - М.: ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России; 2014. [Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2012 godu (zabolevaemost' i smertnost). Ed. by Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Moscow; 2014. (In Russ).]
3. Petersen M, Keeling CA, Mcdougall IR. Hyperthyroidism with low radioiodine uptake after head and neck irradiation for Hodgkin's disease. J Nucl Med. 1989;30(2):255-257.
4. Sklar C. Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin's disease: Data from the childhood cancer survivor study. J Clin EndocrinolMetab. 2000;85(9):3227-3232.
doi: 10.1210/jc.85.9.3227.
5. Nishiyama K, Kozuka T, Higashihara T, et al. Acute radiation thyroiditis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;36(5):1221-1224. doi: 10.1016/s0360-3016(96)00480-4.
6. Boiling T, Geisenheiser A, Pape H, et al. Hypothyroidism after head-and-neck radiotherapy in children and adolescents: Preliminary results of the "registry for the evaluation of side effects after radiotherapy in childhood and adolescence" (risk). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(5):e787-e791.
doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.10.037.
7. Schmiegelow M, Feldt-Rasmussen U, Rasmussen AK, et al. A population-based study of thyroid function after radiotherapy and chemotherapy for a childhood brain tumor. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):136-140. doi: 10.1210/jc.2002-020380.
8. Michaelson SM, Quinlan W, Casarett GW, et al. Radiation-induced thyroid dysfunction in the dog. Radiat Res. 1967;30(1):38. doi: 10.2307/3572032.
Боброва Екатерина Ивановна — аспирант кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова", Москва, Россия. Фадеев Валентин Викторович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова", Москва, Россия. Сотников Владимир Михайлович — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, заведующий отделением лучевых и комбинированных методов лечения ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии", Москва, Россия. Павлова Мария Геннадиевна — к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова", Москва, Россия. Сыч Юлия Петровна — к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова", Москва, Россия.
Для корреспонденции: Боброва Екатерина Ивановна — kekskoffe@yandex.ru
