CC BY
117
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нарушение
микроэлементной
обеспеченности:
вклад в формирование
тиреотоксической
кардиомиопатии у пациентов
с болезнью Грейвса
Квиткова Л.В.1, 2, Виниченко Д.С.1, Смакотина С.А.1, Бородкина Д.А.2, Зинчук С.Ф.1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 650056, г. Кемерово, Российская Федерация
2 Государственное автономное учреждение Кемеровской области «Кемеровская областная клиническая больница имени С.В. Беляева», 650000, г. Кемерово, Российская Федерация
Тиреотоксическую кардиомиопатию относят к наиболее серьезным осложнениям у пациентов с болезнью Грейвса (БГ). Вопрос о роли микроэлементов в формировании сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с БГ до настоящего времени остается открытым.
Цели и задачи - определить содержание цинка, селена, меди в волосах пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести БГ при наличии или отсутствии ССО: хронической сердечной недостаточности (ХСН) и фибрилляции предсердий (ФП). Установить взаимосвязь обеспеченности организма микроэлементами, тяжести тиреотоксикоза с развитием ССО.
Материал и методы. В исследовании участвовали 113 женщин с диагнозом БГ 25-60 лет: 61 (54,0%) со средней степенью тяжести тиреотоксикоза, 52 (46,0%) - с тяжелой. В контрольной группе было 37 женщин 25-60 лет без патологии щитовидной железы и сердечно-сосудистой системы. У всех пациентов определены: в крови - уровни тиреотропного гормона, свободного тироксина (св.Т4), концентрация антител к рецептору тиреотропного гормона; в волосах - концентрации селена, цинка, меди; выполнено ультразвуковое исследование щитовидной железы.
Результаты и обсуждение. При ФП был выявлен дефицит селена в 70,9% случаев (п=22), цинка в 77,4% (п=24), меди - в 67,7% (п=21) случаев, при ХСН - дефицит селена в 76,9% (п=40), цинка -в 82,7% (п=43), меди - в 76,9% (п=40). В группе контроля дефицит селена выявлен в 15,5% (п=6) (р=0,01), дефицит цинка - в 27,0% (п=10) (р=0,01), дефицит меди - в 10,8% (п=4) (р=0,01) случаев. С помощью логистической регрессии составлены диагностическая модель и таблица факторов риска ХСН в баллах, учитывающая уровни селена, цинка, меди в волосах. Таблицу целесообразно использовать у всех больных с БГ для определения степени риска ХСН, при среднем и высоком риске развития ХСН в схему лечения БГ рекомендовано включать препараты селена, цинка, меди.
Заключение. Полученные результаты показывают, что дефицит указанных микроэлементов повышает вероятность тяжелого течения БГ, развития ССО, нуждается в диагностике и коррекции.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Квиткова Л.В., Виниченко Д.С., Смакотина С.А., Бородкина Д.А., Зинчук С.Ф. Нарушение микроэлементной обеспеченности: вклад в формирование тиреотоксической кардиомиопатии у пациентов с болезнью Грейвса // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. С. 42-51. 10.33029/2304-9529-2020-9-1-42-51 Статья поступила в редакцию 06.02.2020. Принята в печать 02.03.2020.
Ключевые слова:
селен, цинк, медь, болезнь Грейвса, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность
Disturbance of micronutrient provision: contribution to the formation of thyrotoxic cardiomyopathy in patients with Graves' disease
Kvitkova L.V12, Vinichenko D.S.1, Smakotina S.A.1, Borodkina D.A.2, Zinchuk S.F.1
1 Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 650056, Kemerovo, Russian Federation
2 Kemerovo Regional Clinical Hospital named after S.V. Belyaev, 650000, Kemerovo, Russian Federation
Thyrotoxic cardiomyopathy is one of the most serious complications in patients with Graves' disease (GD). The question of the role of trace elements in the formation of cardiovascular complications (CVC) in patients with GD is still open.
Aims and tasks. Determine the content of zinc, selenium, copper in the hair of patients with moderate and severe severity of GD in the presence or absence of cardiovascular complications: congestive heart failure (CHF) and atrial fibrillation (AF). To establish a relationship between the availability of microelements, the severity of thyrotoxicosis and the development of cardiovascular complications.
Material and methods. 113 women participated with a diagnosis of GD 25-60 years: 54.0% (n=61) with moderate severity of thyrotoxicosis, 46.0% (n=52) - with severe. In the control group there were 37 women 25-60 years old without pathology of the thyroid gland (thyroid gland) and cardiovascular system (CVS). In all patients, the following were determined: in the blood - the level of thyroid-stimulating hormone (TSH), free thyroxine (free T4), the concentration of antibodies to the thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR-Ab); in hair - concentration of selenium, zinc, copper; results of an ultrasound examination of the thyroid gland (ultrasound).
Results and discussion. Atrial fibrillation (AF) revealed a deficiency of selenium in 70.9% (n=22), zinc in 77.4% (n=24), copper in 67.7% (n=21) cases, with chronic heart failure (CHF) - selenium deficiency in 76,9% (n=40), zinc - in 82.7% (n=43) and copper - in 76.9% (n=40) cases. In the control group, a selenium deficiency of 15.5% (n=6) (p=0.01), a zinc deficiency of 27.0% (n=10) (p=0.01), a copper deficiency of 10.8% (n=4) (p=0.01) of cases. Using logistic regression, a diagnostic model and a table of CHF risk factors in points were compiled, taking into account the levels of selenium, zinc, copper in the hair. The table makes it possible to determine the degree of risk of heart failure for all patients with GD with a general and high level of development of heart failure. It is recommended to include preparations of selenium, zinc, and copper in the treatment regimen for GD.
Conclusion. The results show that a deficiency of these trace elements increases the likelihood of a severe course of GD, the development of CVC, and needs to be diagnosed and corrected.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Kvitkova L.V., Vinichenko D.S., Smakotina S.A., Borodkina D.A., Zinchuk S.F. Disturbance of micronutrient provision: contribution to the formation of thyrotoxic cardiomyopathy in patients with Graves' disease. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (1): 42-51. doi: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-42-51 (in Russian) Received 06.02.2020. Accepted 02.03.2020.
Keywords:
selenium, zinc, copper, Graves' disease, atrial fibrillation, chronic heart failure
Серьезным осложнением болезни Грейвса (БГ) является поражение сердечно-сосудистой системы: хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и фибрилляция предсердий (ФП) [1]. Установлены основные причины БГ: генетические, иммунные факторы, стресс, питание и др. [2]. Однако одним из возможных факторов тяжелой степени БГ, по-видимому, может быть недостаточная обеспеченность организма микроэлементами, ответственными за состояние иммунной системы, метаболизм тиреоидных гомонов, нуклеиновых кислот и белков.
Так, селен участвует в поддержании окислительного баланса клеток, входя в состав глутатионпероксидаз, тиоредоксинре-дуктаз, а также дейодиназы, принимая участие в метаболизме тиреоидных гормонов [3]. Цинк - эссенциальный микроэлемент, входящий в состав нескольких сотен металлоферментов. В составе ДНК- и РНК-полимераз цинк необходим для мета-
болизма нуклеиновых кислот и синтеза белков, репаратив-ных процессов в организме. Также цинк является ключевым компонентом тимозина - гормона, реализующего эффекты тимуса на Т-клеточное звено иммунной системы. Цинк-содер-жащая супероксиддисмутаза необходима для антиоксидантной защиты клеток от продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [4, 5]. Медь - составной компонент супероксиддисму-тазы, церуллоплазмина - антиоксидантных ферментов. Также медь-зависимый фермент - лизилоксидаза необходима для образования поперечных сшивок эластических и коллагеновых волокон [6]. Установлено, что медь также является компонентом фермента цитохром-с-оксидазы, участвующей в синтезе АТФ [5]. Проведенные ранее исследования свидетельствуют о роли нарушенного микроэлементного состава организма в развитии ряда заболеваний [7, 8].
Однако до настоящего времени не решен вопрос о возможной роли нарушения насыщения организма селеном, цинком, медью в формировании БГ, развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений (ССО), тиреотоксикоза [5]. Этим проблемам посвящено настоящее исследование.
Цель исследования - определить содержание цинка, селена, меди в волосах пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести БГ при наличии или отсутствии ССО: ХСН и ФП. Установить взаимосвязь обеспеченности организма микроэлементами, тяжести тиреотоксикоза с развитием ССО.
Материал и методы
Исследование было контролируемым рандомизированным одномоментным. Обследованы 113 женщин с диагнозом БГ, которые поступили на оперативное лечение в отделение эндокринной хирургии Кемеровской областной клинической больницы им. С.В. Беляева (Кемерово) [9]. Диагноз БГ установлен и подтвержден в соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) от 2014 г. [2, 10]. Диагноз ХСН установлен и подтвержден в соответствии с национальными рекомендациями Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН), Российского кардиологического общества (РКО) и Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) по диагностике и лечению ХСН от 2012 г. [2].
Для постановки диагноза СН с сохранной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) требовалось выполнение 4 условий:
1. Симптомы, типичные для СН.
2. Клинические признаки, типичные для СН.
3. Нормальная или слегка сниженная ФВ ЛЖ и отсутствие расширения ЛЖ.
4. Соответствующие структурные изменения сердца (гипертрофия ЛЖ/расширение левого предсердия) и/или диастоли-ческая дисфункция ЛЖ [11].
В качестве контроля обследованы 37 женщин без сердечно-сосудистых заболеваний и патологий щитовидной железы (ЩЖ). Пациенток разделили на группы в соответствии с тяжестью БГ: 1-я группа - 61 пациентка со средней степенью тяжести БГ; 2-я группа - 52 пациентки с тяжелым течением БГ [2]. Для оценки возможного влияния возраста на исследуемые параметры в каждой группе были выделены 2 подгруппы: молодой возраст - 25-44 года (п=55), средний возраст - 45-60 лет (п=58) (классификация ВОЗ, 2012) [2, 12]. У всех пациентов были собраны жалобы, данные анамнеза, показатели физикального обследования. В сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяли концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), свободного Т4 (св.Т4), антител к рецептору ТТГ (АТ к рТТГ), уровни цинка, меди, селена в волосах определяли методом атомно-абсорбционной спектро-фотометрии.[2] Информативность исследования волос по сравнению с использованием других биосубстратов (кровь, моча) определяется следующими положениями: уровень химических элементов в волосах не подвергается суточным колебаниям, связанным с текущим поступлением макро- и микроэлементов с пищей, как это наблюдается в крови и моче; содержание химических элементов в волосах отражает их ретроспектив-
ное потребление, соизмеримое со скоростью роста и длиной волос, что позволяет дать характеристику общего элементного статуса организма, формирующегося в течение значительного временного промежутка (месяцы, годы); макро- и микроэлементы концентрируются в волосах, что обеспечивает большую надежность исследования их следовых количеств в организме; содержание макро- и микроэлементов в волосах не изменяется при длительном хранении; между концентрацией макро- и микроэлементов в волосах и содержанием в плазме крови существует прямая взаимосвязь [1, 13].
Всем пациенткам выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ на аппарате Mindray DC-3. Записана электрокардиограмма в покое в 12 отведениях на аппарате ScillerCardiovitAT-1 [5]. Показатели эхокардиографии (ЭхоКГ) взяты из амбулаторных карт пациентов. Для диагностики функционального состояния, определения функционального класса (ФК) у больных ХСН использовали тест 6-минутной ходьбы. Полученные данные проанализированы с использованием программы Statistica 6.1.
Критерии включения: женский пол, возраст 25-60 лет, наличие БГ с тиреотоксикозом тяжелой и средней степени тяжести (согласно критериям РАЭ) в стадии клинического эутиреоза, св.Т4<22,0 пмоль/л; уровень АТ к рТТГ>1,0 МЕ/л; объем ЩЖ по данным УЗИ >18 см3 [2].
Критерии исключения: мужской пол, возраст моложе 25 и старше 60 лет, впервые выявленная БГ, уровень св.Т4 >22,0 пмоль/л, уровень АТ к рТТГ <1,0 МЕ/л, объем ЩЖ по данным УЗИ <18 см3, наличие узловых образований в ЩЖ, сердечнососудистая патология до дебюта БГ (ишемическая болезнь сердца, врожденные и приобретенные пороки сердца, нарушения ритма и проводимости, ХСН), а также химическая окраска волос в последние 2 мес, курение [2].
Принципы расчета размера выборки. Для исследования ориентировочный объем выборки рассчитывали для общей группы больных с БГ по формуле Н.А. Плохинского (1961 г.); он составил 113 человек от всей генеральной совокупности (в области 1900 больных БГ, из них 1700 женщин, ежегодно по поводу БГ оперируют 105 человек). Точность исследования по общему объему выборки средняя (k=0,2; р=0,95) [2, 14].
Методы статистического анализа данных. Полученные данные проанализированы с использованием программы Statistica 6.1. Группы сравнивали с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни и Фишера. Количественные признаки описаны медианой (Ме) и 25-м и 75-м процентилями. Метод Спирмена и Пирсона использовали для определения связи между признаками [2, 9]. Наиболее информативные показатели в оценке развития тяжелого течения тиретокси-коза с определением отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) устанавливали методом пошагового логистического регрессионного анализа с построением характеристической ROC-кривой (receiver operating characteristic) и определением ее площади (AUC) [2]. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
В момент поступления в клинику на фоне приема тиреоста-тической терапии тиамазолом все обследованные пациентки достигли субклинического тиреотоксикоза (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика гормонального профиля, уровня антител к рецептору тиреотропного гормона, объема щитовидной железы у пациентов с болезнью Грейвса и в контрольной группе
Контрольная 1-я группа (n=61) 2-я группа (n=52)
Показатель группа 25 лет - 44 года 45-60 лет 25 лет - 44 года 45-60 лет
(n=37) (n=30) (n=31) (n=25) (n=27)
На момент исследования
ТТГ, мЕд/л 1,68 (1,20; 1,0) 0,06а (0,03; 0,10) 0,08а (0,05; 0,15) 0,05а (0,03; 0,14) 0,08а (0,05; 0,1)
св.Т4, пмоль/л 18,0 (16,3; 20,0) 19,0 (16,0; 21,0) 19,0 (16,0; 20,0) 18,0 (16,5; 19,0) 19,0 (17,5; 20,0)
АТ к рТТГ, МЕ/л 0,0 (0,0; 0,08) 11,0a (9,0; 14,5) 9,0a b (6,0; 11,0) 22,0a b' с (17,0; 25,5) 11,0a b' d (8,0; 19,0)
Объем ЩЖ, 12,0 32,0a 29,0a b 36,0a с 28,0a, b, d
Vсум., см3 (11,0; 16,0) (25,0; 37,7) (23,0; 31,2) (29,5; 42,0) (22,0; 38,5)
В момент постановки диагноза
ТТГ, мЕд/л 0,005 a e(0,003; 0,01) 0,01 a' b f (0,009; 0,02) 0,0014 a' a e (0,0007; 0,003) 0,003 a 11 4 f (0,001; 0,005)
св.Т4, пмоль/л 36,5a e (32,0; 42,0) 31,0a, b, f (29,0; 32,0) 40,0a a e (32,0; 46,0) 37,0a' b 4 f (32,0; 44,0)
АТ к рТТГ, МЕ/л 13,0a e (11,0; 16,0) 11,0a, b, f (7,0; 13,0) 23,0a a e (18,0; 26,5) 16,0a' b 4 f (12,0; 22,0)
Объем ЩЖ, 30,0a 27,5a b 35,0a c 27a. b, d
Vсум., см3 (24,0; 37,0) (22,5; 30,0) (29,5; 41,0) (22,0; 37,0)
Примечание. и - значимый критерий Манна-Уитни:а - р<0,05 с группой контроля,ь - р<0,05 между значениями параметров пациентов молодого и среднего возраста внутри одной группы,с - р<0,05 между пациентами 25-44 лет в зависимости от тяжести течения БГ," - р<0,05 между пациентами 45-60 лет в зависимости от тяжести течения болезни Грейвса (БГ),е - р<0,05 у пациентов 25-44 лет между показателями на момент исследования и в момент постановки диагноза в зависимости от тяжести течения БГ,' - р<0,05 у пациентов 45-60 лет между показателями на момент исследования и в момент постановки диагноза в зависимости от тяжести течения БГ. Здесь и в табл. 2-6: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Диагностированный у всех больных БГ повышенный уровень АТ к рТТГ коррелировал с объемом ЩЖ: у пациентов с БГ средней степени в возрасте 25-44 лет - r=0,56 (р=0,01), в возрасте 45-60 лет - r=0,74 (р=0,01) [15]. При тяжелой степени БГ данные показатели составили соответственно r=0,78 (р=0,01) и r=0,70 (р=0,01) [9]. В группе контроля уровни ТТГ и св.Т4 соответствовали референсным значениям, титр АТ к рТТГ не повышен, объем ЩЖ не увеличен [5].
При декомпенсации тиреотоксикоза все больные с тяжелой степенью БГ имели ХСН: ХСН I ФК (классификация NYHA, 1964 г.) - у 17,3% (n=9) обследованных, ХСН II ФК - у 75,0% (n=39), ХСН III ФК - у 7,7% (n=4) (х2=5,09; р12=0,02), (х2=1,9; р13=0,2), (х2=14,16; р2 3=0,02) (табл. 2). На фоне проводимой тиреостатической терапии степень тяжести ХСН уменьшилась: при ХСН I ФК - до 13,5% (n=7), при ХСН II ФК - до 55,8% (n=29) (х2=26,5; р12=0,01), ХСН III и IV ФК не выявлено [5.]
Период декомпенсации БГ осложнился ФП у 59,6% (n=31) с тяжелым тиреотоксикозом, из них 19,2% (n=10) имели пер-систирующую форму, 40,4% (n=21) - пароксизмальную форму (Х2=0,02;р=0,90) [5]. У остальных пациентов - 40,4% (n=21) -сохранялся синусовый ритм [2] (см. табл. 2). На фоне лечения тиреостатиками, ß-адреноблокаторами персистирующая
и пароксизмальная формы ФП были купированы, что указывает на тиреогенный характер ФП [9] (см. табл. 2).
Результаты исследований продемонстрировали нарушение концентрации микроэлементов в волосах при БГ. Так, у больных с тяжелой степенью БГ дефицит микроэлементов в волосах встречался чаще: цинка - у 82,7% (п=43), селена - у 76,9% (п=40), меди - у 76,9% (п=40) пациентов, чем у здоровых добровольцев: дефицит цинка - у 27,0% (п=10; р=0,01), дефицит селена - у 15,5% (п=6; р=0,01), дефицит меди - у 10,8% (п=4; р=0,01). При средней степени тяжести БГ дефицит микроэлементов регистрировался реже, чем при тяжелой степени: дефицит селена - у 42,6% (п=26; р=0,02), дефицит цинка - у 52,5% (п=32; р=0,01), однако уровень меди у всех больных - 100,0% (п=61) был повышен - 21,0 (17,0; 23,0) мкг/г, по сравнению с группой контроля - 13,0 (11,1;15,5) (р=0,01) и тяжелым тиреотоксикозом - 7,0 (5,5; 8,0) мкг/г (р=0,01) (табл. 3).
При тяжелой степени БГ независимо от возраста у всех пациентов титр АТ к рТТГ и объем ЩЖ коррелируют с обеспеченностью цинком: г= -0,53 (р=0,01), г= -0,63 (р=0,01), селеном - г= -0,52 (р=0,01), г= -0,49 (р=0,01) и медью - г= -0,65 (р=0,01), г= -0,60 (р=0,01). При средней степени тяжести для всех больных корреляционные связи между АТ к рТТГ, объе-
Таблица 3. Содержание селена, цинка, меди в волосах у пациентов с болезнью Грейвса и группы контроля
Таблица 2. Характеристика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с болезнью Грейвса в зависимости от тяжести тиреотоксикоза
1-я группа (п=61) 2-я группа (п=52)
Показатель в декомпенсация анамнезе БГ клинический эутиреоз в анамнезе декомпенсация БГ клинический эутиреоз
Персистирующая форма ФП 19,2% (п=10)
Пароксизмальная форма ФП - - - - 40,4% (п=21) -
ХСН I—IV ФК - - - - 100% (п=52) 69,3% (п=36)
ХСН I ФК - - - - 17,3% (п=9) 13,5% (п=7)
ХСН II ФК - - - 75,0% (п=39) 55,8% (п=29)
ХСН III ФК - - - - 7,7% (п=4) -
Гипертоническая болезнь II стадии - - - 15,3% (п=8) 15,3% (п=8) 15,3% (п=8)
Симптоматическая артериальная гипертензия 18,0% (п=11) - - 34,6% (п=18) -
ФП + ХСН - - - - 59,6% (п=31) -
Контрольная группа (п=37) Все 1-я группа (п=61) 2-я группа (п=52)
Показатель 25 лет -44 года 45-60 лет пациенты с БГ (п=113) 25 лет -44 года (п=30) 25 лет -44 года (п=31) 25 лет -44 года (п=25) 45-60 лет (п=27)
Цинк, мкг/г 186,5 186,5 172,0 173,5а 1780 с 134,0а' 1 172,0Ь й е
(175,25; 225,0) (175,25; (135,0; (152,0; (173,0; (118,5; (124,0;
225,0) 180,0) 182,0) 192,0) 160,0) 174,0)
Селен, мкг/г 0,22 0,22 0,19 0,19а 0,20Ь 0,17а' 1 0,18Ь а е
(0,19; 0,27) (0,19; 0,27) (0,18; 0,25) (0,18; 0,25) (0,19; 0,27) (0,15; 0,19) (0,15; 0,20)
Медь, мкг/г 13,0 13,0 0,14 21,0а 21,5Ь 7,0=. 1 10,0Ь а е
(11,1; 15,5) (11,1; 15,5) (9,0; 21,0) (16,5; 23,0) (17,0; 22,0) (5,8; 9,0) (9,0; 11,5)
Примечание. и - значимый критерий Манна-Уитни:а- р<0,05 с группой контроля;ь - с группой контроля 46-60 лет; с - р<0,05 между значениями параметров пациентов молодого и среднего возраста внутри одной группы;а - р<0,05 между пациентами 25-44 лет в зависимости от тяжести течения БГ;е - р<0,05 между пациентами 45-60 лет в зависимости от тяжести течения БГ.
мом ЩЖ и уровнем цинка составили г= -0,47 (р=0,01), г= -0,44 (р=0,01), уровнем селена - г= -0,55 (р=0,01), г= -0,35 (р=0,01) и уровнем меди г=0,32 (р=0,01), г=0,44 (р=0,01).
В ходе дальнейшего исследовании установлено, что недостаточная обеспеченность организма микроэлементами является одной из возможных причин развития ССО при тяжелой степени БГ. Так, среди больных с ФП дефицит селена зарегистрирован у 70,9% (п=22), дефицит цинка - у 77,4% (п=24), дефицит меди - у 67,7% (п=21) пациентов, при ХСН дефицит селена встречался у 76,9% (п=40), дефицит цинка - у 82,7% (п=43), дефицит меди - у 76,9% (п=40) [5]. При тяжелой сте-
пени БГ выявлены отрицательные связи между значением ФВ ЛЖ и содержанием селена г= -0,49 (р=0,01), цинка г= -0,39 (р=0,02), меди г= -0,51 (р=0,01).
Для сравнительной оценки взаимной сопряженности показателей ХСН и установленных в момент постановки диагноза БГ значений гормонального профиля (ТТГ, св.Т4), АТ к рТТГ, меди, селена, цинка в волосах, объема ЩЖ, а также длительности периода, предшествовавшего постановке диагноза и началу тиреостатической терапии, использован метод логистической регрессии и ROC-анализа (табл. 4). Для однофакторного анализа были использованы перечисленные показатели.
Таблица 4. Прогностические факторы хронической сердечной недостаточности в группе пациентов с болезнью Грейвса
Показатель Прогноз ХСН
ОШ 95% ДИ Р чувствительность, % специфичность, % X2 АУС
АТ к рТТГ, МЕ/л 1,28 1,06-1,92 0,01 89,2 74,5 20,1 0,80
Объем ЩЖ, Усум., см3 1,13 1,11-1,43 0,02 56,3 70,8 7,9 0,71
ТТГ, мЕд/л 1,27 0,99-1,39 0,01 57,1 70,8 18,7 0,79
св.Т пмоль/л
1,24
1,15-1,43
0,02
63,5
60,8
2,29
0,75
Цинк в волосах, мкг/г 1,12 0,96- -0,99 0,01 51,9 70,6 9,55 0,69
Период отсутствия лечения, мес 1,09 1,03- -1,15 0,01 80,8 56,9 15,7 0,68
Селен в волосах, мкг/г 1,23 1,12- -1,30 0,01 70,1 70,3 19,5 0,77
Медь в волосах, мкг/г 1,22 1,11- -1,43 0,01 71,9 70,9 21,5 0,76
Результаты исследования продемонстрировали, что среди исследованных параметров наибольшей прогностической значимостью развития ХСН обладали уровень АТ к рТТГ (А11С -0,80; р=0,01), ТТГ (А11С - 0,79, р=0,01), св.Т, (А11С - 0,75, р=0,01), концентрация в волосах селена (АиС - 0,77, р=0,01), меди (АиС - 0,76, р=0,01), цинка (АиС - 0,69, р=0,01), объем ЩЖ (АиС - 0,71, р=0,01).
Для выявления влияния каждого фактора в развитии ХСН была разработана модель важнейших прогностических факторов ХСН у пациентов с БГ (табл. 5).
Модель вероятности наличия ХСН: Р = 1/(1+ е-у). Зависимый признак У = Ь0 + ЬX + Ь/2 + + Ь^4 + Ь& + Ь/6 + Ь/7 + ЬД, где Ь0, Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Ь5, Ь6, Ь7, Ь8 - коэффициенты регрессии; Х1, X, Х3,Х¥Х5,X,Х7,Х8 - независимые признаки (факторы риска); е -математическая константа, приблизительно равная 2,72 [16].
В статистической модели вероятности в качестве зависимого признака выбраны данные ХСН: 0 - нет, 1 - есть. Независимыми признаками, отобранными путем анализа ассоциаций каждого из них с зависимым признаком, являлись АТ к рТТГ, ТТГ, св.Т4, объем ЩЖ, длительность периода, предшествовавшего постановке диагноза и началу тиреостатической терапии, уровень в волосах цинка, селена, меди (см. табл. 4).
У = 6,86 + (-0,02 х ТТГ) + (0,18 х св.Т4) + (0,10 х АТ к рТТГ) + (-0,94 х медь в волосах) + (0,45 х объем ЩЖ) + (1,09 х период отсутствия лечения) + (0,04 х селен в волосах) + (-0,02 х цинк в волосах). Перекодировку численных значений факторов риска ХСН в баллы проводили после вычисления медианы (Ме), 25% квартиля (25%) и 75% квартиля (75%). Принято, что увеличение балльной оценки ассоциировано с увеличением риска развития ХСН [7]. Подстановка значения У в формулу Р = 1/(1+ е-у) определяла вероятность возникновения ХСН у пациента с БГ. Выраженность каждого фактора риска модели в баллах представлена в табл. 6.
Согласно уравнениям регрессии, минимальное количество баллов - 8 (12,0%) ассоциировано с отсутствием ХСН, а максимальное - 32 (97,0%) - с наличием ХСН. Значения суммарной балльной оценки модели >16,0 (при пороге отсечения = 0,5) определяют ХСН. Проведена градация рисков на низкий, средний и высокий. Низкому риску соответствовали 8 баллов, среднему - 9-16 баллов, высокому - 17-32 баллов [2]. В таблице факторов риска для определения риска следует
учитывать все 8 показателей. Таким образом, полученные результаты позволяют считать дефицит селена, меди, цинка одной из возможных причин развития ХСН и ФП у больных с БГ тяжелой степени тяжести в сочетании с традиционными факторами риска данных осложнений. Итогом проведенного исследования стали разработанная с помощью логистической регрессии диагностическая модель (см. табл. 5) и таблица факторов риска ХСН в баллах (см. табл. 6). При среднем и высоком риске развития ХСН в схему лечения БГ с профилактической целью целесообразно включать препараты, содержащие селен, цинк и медь [2].
Обсуждение
Полученные нами данные свидетельствуют о нарушении обеспеченности селеном, цинком и медью при БГ, а также о высокой частоте осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с тяжелой степенью этого заболевания. Так, большинство больных с тяжелой степенью БГ имеют дефицит селена - 76,9% - 0,17 (0,15; 0,19) мкг/г, цинка - 82,7% - 154 (118,8; 171,3) мкг/г, меди - 76,9% - 8,5 (7,4; 10,3) мкг/г, что не противоречит литературным данным [8, 17-19] и, по-видимому, связано с увеличенным расходом микроэлементов на удовлетворение высоких метаболических потребностей и истощением запасов микроэлементов в условиях повышенного накопления продуктов ПОЛ [19]. Больные со средней степенью тяжести тиреотоксикоза имеют высокий уровень меди - 21,0(17; 23,0), возможно, из-за выхода этого микроэлемента из депо вследствие повышающейся активности медь-содержащих ферментов: супероксиддисмутазы, церулоплазмина, аминооксидаз, цитохром-С-оксидазы, лизилоксидазы и других ферментов [20]. В последующем происходит истощение депо меди, что сопровождается утяжелением степени тиреотоксикоза. Результаты исследования продемонстрировали более низкий уровень микроэлементов у молодых пациентов с БГ, а не у пожилых, по-видимому, из-за более активного и быстрого растрачивания микроэлементов в этом возрасте вследствие высокой активности ферментных систем. Так, по данным литературы, активность глутатионпероксидазы, тиоредоксин-редуктазы, супероксиддисмутазы у молодых выше, чем у лиц
Таблица 5. Модель определения вклада важнейших прогностических факторов хронической сердечной недостаточности у пациентов с болезнью Грейвса
Прогностический фактор АТ к рТТГ, МЕ/л Объем ЩЖ, Vсум., см3 ТТГ, мЕд / л Цинк в волосах, мкг / г Период отсутствия лечения, мес Селен в волосах, мкг/г Медь в волосах, мкг / г св.Т , 4' пмоль/л
Коэффициент регрессии Ь 0,10 0,45 -0,02 -0,02 1,09 0,04 -0,94 0,18
Стандартная ошибка 0,10 0,16 0,18 0,01 0,04 0,01 0,31 10,07
{■-критерий Стьюдента 4 -3 -0,5 -2 2 2 -3 0,12
Коэффициент значимости, р 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01
X2 16,45 10,66 0,30 5,22 4,2 2,7 9,0 5,4
Относительный риск 0,99 3,22 1,10 1,56 0,39 1,67 0,39 3,22
95% доверительный интервал 1,08: 1,26 0,83; 0,6 0,5; 5,4 0,95; 0,99 0,21; 0,729 0,72; 6,8 0,22; 0,79 1,9; 6,4
Доля верных предсказаний, % 98 92 93 87 96 87 90 89
пожилого возраста [20, 21]. В ходе исследования получены данные о связи между высоким уровнем АТ к рТТГ и обеспеченностью микроэлементами. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями [22]. Доказано, что селен, цинк, медь оказывают влияние на иммунную систему. Известно, что при дефиците селена снижается активность клеток-киллеров, продукция ИЛ-1, ИЛ-2 типов, антителогенез, клеточный и гуморальный иммунный ответ, фагоцитарная функция полиморфноядерных лейкоцитов. Селен в составе глутатионперксидаз, тиоредоксинредуктаз обладает антиоксидантным эффектом, обеспечивающим инактивацию свободных форм кислорода, при избыточной их продукции возможно повреждение мембран иммуноцитов [4]. Цинк - ключевой компонент тимозина - гормона, реализующего эффекты тимуса на Т-клеточное звено иммунной системы. Он воздействует на продукцию иммуноглобулинов через рецепторы на цитокинах, иммуноглобулинах, мито-
хондриях лейкоцитов. В составе супероксиддисмутазы цинк оказывает антиоксидантную защиту клеток иммунной системы. Медь является кофактором в составе супероксиддисмутазы, обеспечивая защиту макрофагов, моноцитов. Дефицит меди провоцирует лейко- и нейтропению. Медь обладает противовоспалительными свойствами и смягчает проявление аутоиммунных заболеваний [4, 22-24]. Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что нарушение обеспеченности микроэлементами может послужить одной из причин аутоиммунного заболевания любого органа. Установленную в настоящем исследовании корреляционную связь между объемом ЩЖ и дефицитом цинка (г= -0,78; р=0,01), селена (г= -0,48; р=0,01), меди (г= -0,62; р=0,01), по-видимому, можно объяснить повышенным титром АТ к рТТГ и их стимулирующим влиянием на рост ЩЖ. Согласно данным литературы, увеличение ЩЖ также может быть обусловлено повышенным выделением макрофагами цито-
Таблица 6. Факторы риска развития хронической сердечной недостаточности в баллах
Показатель Балльная оценка
1 2 3 4
АТ к рТТГ, МЕ/л <8,9 9-10,9 11-15,0 >15,1
Объем ЩЖ, Усум., см3 <23,9 24-29,2 29,3-32,9 >33,0
ТТГ, мЕд/л >0,09 0,0089-0,089 0,005-0,009 <0,0089
Св.Т4, пмоль/л <30,9 31,0-31,9 32-36,9 >37
Отсутствие лечения, мес <2 3 4-6 >7
Цинк в волосах, мкг/г >183 172-182 137-171 <136
Медь в волосах, мкг/г >21 14-20,9 8-13,9 <7,9
Селен в волосах, мкг/г >0,8 0,21-0,79 0,15-0,20 <0,14
кинов (ростовых факторов): трансформирующего фактора роста а и в [2, 9].
Полученные результаты убедительно продемонстрировали, что пониженное содержание в волосах селена, цинка, меди значительно чаще встречается при БГ, осложненной ФП и ХСН. Так, при ФП дефицит селена зарегистрирован у 70,9% (п=22), дефицит цинка - у 77,4% (п=24), дефицит меди -у 67,7% (п=21) пациентов, при ХСН аналогичные показатели составили соответственно 76,9% (п=40), 82,7% (п=43), 76,9% (п=40). По мнению ряда авторов, дефицит данных микроэлементов у больных с нарушением ритма и ХСН приводит к снижению антиоксидантной защиты и усилению апоптоза кардиомиоцитов [22, 25]. Известно, что цинк - кофактор активного центра фермента супероксиддисмутазы, играющего ключевую роль в антиоксидантной защите клеток от повреждения свободными радикалами. Цинку принадлежит важная роль в образовании аденозинтрифосфата, необходимого для сокращения миокарда, а также в биосинтезе белка, в том числе актина и миозина. При дефиците цинка страдают указанные процессы, активируется перекисное окисление липидов с нарушением целостности кардиомиоцитов, эндотелиальных клеток и как следствие - нарушение функции сердечно-сосудистой системы [9, 21, 23, 25]. По литературным данным, ключевую роль в антиоксидантной защите клеток играет медь, так как она является необходимым компонентом супероксиддисмутазы и церулоплазмина. При ее дефиците в результате оксидативного стресса происходит повреждение кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток. Медь необходима для синтеза аденозинтрифосфата: она входит в состав цитохромоксидазы, а медь-зависимый фермент лизилоксидаза участвует в образовании поперечных сшивок коллагеновых и эластических волокон [3]. Селен является кофактором глутатиопероксидазы и тиоре-доксинредуктазы, играет антиоксидантную роль в защите клеточных мембран, блокирует повреждение ДНК продуктами ПОЛ, входит в состав дейодиназы, участвующей в активации и трансформации ТГ. Выявленные в ходе исследования данные о пониженной обеспеченности микроэлементами у большинства больных при БГ, осложненной ХСН, послужили основанием для разработки с помощью логистической регрессии диагностической модели и таблицы факторов риска ХСН в баллах. Данная модель позволяет прогнозировать риск ХСН при БГ и дифференцированно подходить к ее профилактике. Полученные данные позволяют считать, что в комплексную терапию БГ наряду с тиреостатиками целесообразно включать и препараты цинка, меди, селена при их дефиците. На положительный эффект добавок микро-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
элементов при их дефиците к лечению БГ указывают ряд авторов: в более короткие сроки нормализуются показатели системы ПОЛ, снижаются уровни Т4, АТ к рТТГ, повышается уровень ТТГ [25, 27], уменьшается объем ЛЖ, увеличивается ФВ ЛЖ по данным ЭхоКГ, улучшается качество жизни пациентов [18, 22, 24].
Таким образом, полученные результаты позволяют считать, что у большинства пациентов со средней и тяжелой степенью БГ снижено содержание селена, меди, цинка. Дефицит указанных микроэлементов является одной из возможных причин развития как самой БГ, так и ее осложнения - ХСН. Итогом проведенного исследования стали разработанная с помощью логистической регрессии диагностическая модель и таблица факторов риска ХСН в баллах, позволяющая прогнозировать осложнение и дифференцированно подходить к его профилактике [2]. При среднем и высоком риске развития ХСН в схему лечения БГ целесообразно включать препараты селена, цинка, меди.
Выводы
1. БГ сопровождается нарушением обеспеченности организма микроэлементами, в большей степени при тяжелом тиреотоксикозе: снижено содержание селена у 40 (76,9%) больных, цинка - у 43 (82,7%), меди - у 40 (76,9%). При средней степени аналогичные показатели составили 42,6% (п=26; р=0,01), цинка - 112,5% (п=32; р=0,01). Концентрация меди была повышена у всех пациентов со средней тяжестью заболевания - 61 (100,0%; р=0,01).
2. Молодые пациенты имели более низкие показатели цинка и селена в волосах, чем пациенты среднего возраста, как при тяжелой, так и при средней степени тяжести.
3. Установлены отрицательные корреляционные связи между дефицитом цинка, селена и меди и высоким уровнем АТ к рТТГ, а также увеличенным объемом ЩЖ.
4. Большинство больных с осложнениями БГ имели пониженное содержание микроэлементов в волосах. При ФП снижение селена регистрировалось у 70,9% (п=22), цинка - у 77,4% (п=24), меди - у 67,7% (п=21), при ХСН данные показатели соответственно составили 76,9% (п=40), 82,7% (п=43), 76,9% (п=40).
5. С помощью логистической регрессии разработаны диагностическая модель и таблица факторов риска ХСН в баллах. С целью определения степени риска ХСН больным с БГ целесообразно использовать данную таблицу, а при среднем и высоком риске развития ХСН в схему лечения БГ следует включать препараты цинка, меди, селена.
Квиткова Людмила Владимировна (Ludmila V. Kvitkova) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры факультетской терапии, профболезней и эндокринологии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0536-2970
Виниченко Дарья Сергеевна (Darya S. Vinichenko) - аспирант кафедры факультетской терапии, профболезней и эндокринологии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] http:// orcid.org/0000-0002-9259-3856
Смакотина Светлана Анатольевна (Svetlana A. Smakotina) - доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии, профессиональных болезней и эндокринологии, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0304-4263
Бородкина Дарья Андреевна (Darya A. Borodkina) - кандидат медицинских наук, врач эндокринолог-диабетолог ГАУЗ КОКБ, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6221-3509
Зинчук Сергей Фадеевич (Sergey F. Zinchuk) - кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой нормальной анатомии человека ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-7774-4196
ЛИТЕРАТУРА
1. Гресь Н.А., Гузик Е.О. Гигиенические аспекты формирования эле-ментоза избытка алюминия у человека // Микроэлементы в медицине. 2015. Т. 16, № 2. С. 28-36.
2. Квиткова Л.В., Виниченко Д.С., Бородкина Д.А. и др. Роль дефицита цинка в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных с диффузно-токсическим зобом // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2017. Т. 13, № 4. С. 30-39.
3. Авцын А .П., Жаворонков А .А. Микроэлементозы человека. М. : Медицина, 1991. 496 с.
4. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в иммунологии и онкологии. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 543 с.
5. Квиткова Л.В, Виниченко Д. С., Бородкина Д. А. и др. Роль меди в развитии сердечно-сосудистой патологии у пациентов с диффузно-ток-сическим зобом // Фарматека. 2018. № 11. С. 90-96.
6. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Микроэлементы и микроэлементозы и их значение в детском возрасте // Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7, № 6. С. 91-96.
7. Шабалина Е.А., Фадеев В.В. Эффекты селена в составе консервативной терапии болезни Грейвса // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2016. Т. 12, № 4. С. 16-30.
8. Wertenbruch T., Willenberg H., Sagert C. et al. Serum selenium levels in patients with remission and relapse of Graves disease // Med. Chem. 2007. Vol. 3, N 3. P. 281-284.
9. Виниченко Д.С., Квиткова Л.В., Зинчук С.Ф. и др. О взаимосвязи развития диффузно-токсического зоба тяжелой и средней степени тяжести с обеспеченностью организма цинком // Врач-аспирант. 2016. Т. 76, № 3. С. 71-80.
10. Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Ванушко В.Э. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным зобом // Проблемы эндокринологии. 2014. Т. 60, № 6. С. 67-77.
11. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (4-й пересмотр) // Журнал Сердечная недостаточность. 2013. Т. 14, № 7. С. 379-472.
12. Фефилова И.Б. Антивозрастная медицина. Современная энциклопедия. М. : Эксмо, 2015. 543 с.
13. Гузик Е.О., Гресь Е.А., Романюк А.Г. и др. Метод гигиенической оценки баланса химических элементов у детей (региональный микроэлементный паспорт). Инструкция по применению. Министерство здравоохранения Республики Беларусь, 2012.
14. Лисицын Е.П. Общественное здоровье и здравоохранение. М. : ГЭОТАР-Мед, 2002. 220 с.
15. Виниченко Д.С. Дефицит селена и цинка - факторы риска в формировании сердечно-сосудистых осложнений у больных с диф-фузно-токсическим зобом // Интегративная медицина. 10 лет журналу «Политравма»: Материалы XX Юбилейной Всерос. науч.-практ. конф. Ленинск-Кузнецкий: ГАУЗ КО ОКЦОЗШ; Кемерово: ООО «Примула», 2017. С. 239-240.
16. Бородкина Д.А. Клиническая и прогностическая значимость показателей метаболизма жировой ткани и характера ее распределения у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2016.
17. Onyeaghala, A., Oduwole O., Ozoylegbu R. et al. Trace elements it patients with thyrotoxicosis // Int. J. Appl. Biol. Farm. Technol. 2011. Vol. 2, N 2. Р. 224-229.
18. Rybus-Kalinowska B., Zwirska-Korczala K., Kalinowski M. et al. Activity of antioxidative enzymes and concentration of malondialdehyde as oxidative status markers in women with newly diagnosed Graves-Basedow disease and after thiamazole therapy leading to euthyroidism // Pol. Arch. Med. Wewn. 2008. Vol. 118, N 7-8. Р. 420-425.
19. Zhang F., Liu N., Wang X. et al. Study of trace elements in blood of thyroid disorder subjects before and after 131 I Therapy // Biol. Trace Element Res. 2004. Vol. 2, N 97. Р. 33-40.
20. Abalovich M., Llesuy S., Gutierrez S. et al. Peripheral parameters of oxidative stress in Graves' disease: the effects of methimazole and 131 iodine treatments // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2003. Vol. 59, N 3. Р. 321-327.
21. Raygan F., Behnejad M., Ostadmohammadi V. et al. Selenium supplementation lowers insulin resistance and markers of cardio-metabolic risk in patients with congestive heart failure: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Br. J. Nutr. 2018. Vol. 120, N 120. Р. 33-40.
22. Wu J., Song E., Moser D. et al. Racial differences in dietary antioxidant intake and cardiac event-free survival in patients with heart failure // Eur. J. Cardiovasc. Nurs. 2018. Vol. 4, N 17. Р. 305-313.
23. Cohen N., Golik A. Zinc balance and medications commonly used in the management of heart failure // Heart Fail Rev. 2006. N 11. Р. 19-24.
24. Negreva M., Georgiev S., Penev A. Assessment of copper status in patients with paroxysmal atrial fibrillation // J. Cardiobiol. 2014. Vol. 2, N 2. 5 p.
25. Lima L., Barbosa F. Júnior et al. Heart failure, micronutrient profile, and its connection with thyroid dysfunction and nutritional status // Clin. Nutr. 2019. Vol. 38, N 2. Р. 800-805.
REFERENCES
1. Gres' N.A., Guzlk E.O. Hygienic aspects of the formation of elementalosls of excess aluminum in humans. Mikroelementy v meditsine [Microelements in Medicine]. 2015; 16 (2): 28-36. (in Russian)
2. Kvitkova L.V., Vinichenko D.S., Borodkina D.A., et al. The role of zinc deficiency in the development of cardiovascular complications in patients with diffuse toxic goiter. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya [Clinical and Experimental Thyroidology]. 2017; 13 (4): 30-9. (in Russian)
3. Avtsyn A.P., Zhavoronkov A.A. Human trace elements. Moscow: Medicine, 1991: 496 р. (in Russian)
4. Kudrin A.V., Gromova O.A. Trace elements in immunology and oncology. Moscow: GEOTAR, 2007: 543 p. (in Russian)
5. Kvitkova L.V., Vinichenko D.S., Borodkina D.A., et al. The role of copper in the development of cardiovascular pathology in patients with diffuse toxic goiter. Farmateka [Farmateka]. 2018; (11): 90-6. (in Russian)
6. Belmer S.V., Gasilina T.V. Trace elements and microelementoses and their importance in childhood. Voprosi v sovremennoi pediatrii [Questions of Modern Pediatrics]. 2008; 7 (6): 91-6. (in Russian)
7. Shabalina E.A., Fadeev V.V. Effects of selenium as part of the conservative treatment of Graves disease. Kliniko-eksperimental'naya tireoidologiya [Clinical and Experimental Thyroidology]. 2016; 12 (4): 16-30. (in Russian)
8. Wertenbruch T., Willenberg H., Sagert C., et al. Serum selenium levels in patients with remission and relapse of Graves disease. Medicinal Chemistry. 2007; 3 (3): 281-4.
9. Vinichenko D.S., Kvitkova L.V., Zinchuk S.F., et al. On the relationship of the development of diffuse toxic goiter of severe and moderate severity with the security of the body of zinc. Aspirant [Graduate Student]. 2016; 76 (3): 71-80. (in Russian)
10. Troshina E.A., Sviridenko N.Yu., Vanushko V.E., et al. Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotoxicosis with diffuse goiter (diffuse toxic goiter, Graves-Bazedov's disease). Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2014; 60 (6): 67-77. (in Russian)
11. Mareev V.Yu., Ageev F.T., Arutyunov G.P., et al. SEHF, RSC and RSMSIM national guidelines on CHF diagnostics and treatment (fourth revision). Journal serdechnaya nedostatochnost' [Journal of Heart Failure]. 2013; 14 (7): 379-472. (in Russian)
12. Fefilova I.B. Antiage medicine. Contemporary encyclopedia. Moscow: Exmo, 2015: 345 p. (in Russian)
13. Guzik E.O., Gres' E.A., Romanyuk A.G., et al. Method of hygienic assessment of the balance of chemical elements in children (regional trace element passport). Instruction for use. Ministry of health of the Republic of Belarus. 2012. (in Russian)
14. Lisitsyn E.P. Public Health and health care. Moscow: GEOTAR-Med, 2002: 220 p. (in Russian)
15. Vinichenko D.S. Selenium and zinc deficiency - risk factors for the formation of cardiovascular complications in patients with diffuse toxic goiter. Integrative medicine. 10 years to the journal "Politrauma": Materials of the XX Anniversary All-Russian scientific and practical
conference. Leninsk-Kuznetsk; Kemerovo: Primula LLC; 2017: 239-40. (In Russian)
16. Borodkina D.A. Clinical and prognostic value of tissue distribution indicators and the nature of its distribution in patients with myocardial infarction with ST segment elevation: Abstract of Diss. Novosibirsk, 2016. (in Russian)
17. Onyeaghala A., Oduwole O., Ozoyiegbu R., et al. Trace elements it patients with thyrotoxicosis. Int J Appl Biol Farm Technol. 2011; 2 (2): 224-9.
18. Rybus-Kalinowska B., Zwirska-Korczala K., Kalinowski M., et al. Activity of antioxidative enzymes and concentration of malondialdehyde as oxidative status markers in women with newly diagnosed Graves-Basedow disease and after thiamazole therapy leading to euthyroidism. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (7-8): 420-5.
19. Zhang F., Liu N., Wang X., et al. Study of trace elements in blood of thyroid disorder subjects before and after 131 I Therapy. Biol Trace Element Res. 2004; 2 (97): 33-40.
20. Abalovich M., Llesuy S., Gutierrez S., et al. Peripheral parameters of oxidative stress in Graves' disease: the effects of methimazole and 131 iodine treatments. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 59 (3): 321-7.
21. Raygan F., Behnejad M., Ostadmohammadi V., et al. Selenium supplementation lowers insulin resistance and markers of cardio-metabolic risk in patients with congestive heart failure: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Nutr. 2018; 120 (120): 33-40.
22. Wu J.R., Song E.K., Moser D.K., et al. Racial differences in dietary antioxidant intake and cardiac event-free survival in patients with heart failure. Eur J Cardiovasc Nurs. 2018; 4 (17): 305-13.
23. Cohen N., Golik A. Zinc balance and medications commonly used in the management of heart failure. Heart Fail Rev. 2006; Vol. 11: 19-24.
24. Negreva M.N., Georgiev S.J., Penev A.P. Assessment of copper status in patients with paroxysmal atrial fibrillation. J Cardiobiol. 2014; 2 (2): 5.
25. Lima L.F., Barbosa F. Heart failure, micronutrient profile, and its connection with thyroid dysfunction and nutritional status. Clin Nutr. 2019; 38 (2): 800-5.
