CC BY
46
УДК l6.379-008.64-06:6l6.13/.l6.07
НАРУШЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КОНТРАЛАТЕРАЛЬНОЙ ХОЛОДОВОЙ ПРОБЫ
Е.Н. Смирнова1, С.Ю. Подтаев2, Е.А. Лоран1, И.А. Мизева2
1Пермская государственная медицинская академия 2Институт механики сплошных сред Уральского отделения РАН, Пермь E-mail.ru: [email protected]
VIOLATION OF THE MECHANISMS OF VASODILATION IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS DURING CONTRALATERAL COLD TEST
E.N. Smirnova1, S.Yu. Podtaev2, E.A. Loran1, I.A. Mizeva2
1Perm State Medical Academy institute of Continuous Media Mechanics, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Perm
Цель: изучить характер изменений тонуса сосудов при проведении непрямой холодовой пробы с использованием вейвлет-анализа колебаний кожной температуры и сравнить полученные результаты у здоровых лиц и больных сахарным диабетом 2-го типа. У здоровых лиц после окончания холодового воздействия происходит восстановление амплитуды колебаний кожной температуры до исходного уровня в нейрогенном и эндотелиальном диапазоне частот. У больных сахарным диабетом 2-го типа нарушение вазодилатации проявляется отсутствием восстановления амплитуд колебаний после пробы.
Ключевые слова: холодовая проба, вейвлет-анализ, сахарный диабет 2-го типа, вазодилатация.
The objective of the work is to investigate the changes in vascular tone regulation during indirect cold test using wavelet analysis of skin temperature oscillations and compare the results in groups of healthy individuals and patients with type 2 diabetes mellitus. After the cold pressor test vasodilatation abnormality of patients with type 2 diabetes is found. Skin temperature oscillation amplitude is not recovered after cold pressor test in these patients.
Key words: cold test, wavelet analysis, diabetes mellitus type 2, vasodilation.
Введение
В настоящее время, по данным ВОЗ, в мире насчитывается более 246 млн больных сахарным диабетом (СД), при том прогнозируют, что к 2025 г. число больных увеличится в 1,5 раза. Сд 2-го типа как синдром хронической гипергликемии на основе инсулинорезистентности и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы начинается со стадии метаболических изменений, которые на 5-7 лет опережают реальную диагностику заболевания [2]. Это объясняет наличие сосудистых осложнений у 50% больных на момент установления диагноза СД, которые в дальнейшем и определяют прогноз заболевания: трудоспособность, инвалидизацию, продолжительность жизни.
Диагностика диабетических осложнений в настоящее время осуществляется только на клинической стадии, а лечение в большинстве случаев направлено на уменьшение прогрессирования ангиопатий. Инсулинрезистент-ность способствует развитию окислительного стресса, который в свою очередь прямо или опосредованно приводит к развитию сосудистых осложнений. Утолщение базальной мембраны, дисфункция эндотелия, отложение гликопротеидных веществ в капиллярах и артериолах всех тканей, включая периневральные артериолы, начинаются задолго до определяемой гипергликемии и отме-
чаются у больных с латентным диабетом [1]. Начальным проявлением эндотелиальной дисфункции, предшествующим его органическому повреждению, является нарушение местной вазорегулирующей функции [3].
В качестве характеристик, отражающих нарушения активных механизмов регуляции тонуса сосудов, в нашей работе использованы колебания кожной температуры, выделенные в соответствующих частотных интервалах. Исследование низкоамплитудных колебаний кожной температуры с использованием вейвлет-анализа при проведении непрямой холодовой пробы позволяет, в частности, оценить реакцию эндотелиального и нейрогенного механизмов регуляции сосудистого тонуса [7]. Реакция организма на холодовую пробу характеризуется снижением амплитуд колебаний кожной температуры в эндотелиальном и нейрогенном частотных диапазонах во время ее проведения и повышением этих показателей после прекращения холодового воздействия [6].
Материал и методы
Проведено обследование пациентов с СД 2-го типа (СД 2), 4 мужчин и 17 женщин в возрасте от 46 до 76 лет (61,2+1,9 лет). Диагноз СД ставился в соответствии с критериями ВОЗ [2]. Средняя длительность заболевания составила 10,6+1,3 года.
В исследование не включались пациенты с известными макро-васкулярными осложнениями (инфаркт миокарда, стенокардия, нарушение мозгового и периферического кровообращения) и выраженными микрососуди-стыми расстройствами (ретинопатия пре- и пролиферативная, диабетическая стопа). У всех пациентов выявлялась дистальная диабетическая полинейропатия с наличием позитивных симптомов. Таблетированные сахароснижающие препараты принимали 8 человек, 9 находилось на комбинированной (инсулин и таблетированные препараты) и 4 пациента получали только инсулиноте-рапию. Средний уровень гликированного гемоглобина на момент обследования - 8,8+0,4%. В качестве группы сравнения исследованы практически здоровые люди: 7 мужчин и 7 женщин в возрасте от 41 до 60 лет (56,1+0,8 лет). Возраст больных СД и группы контроля были сопоставимы (р=0,б3).
Во время проведения контралатеральной холодовой пробы пациент находился в положении лежа на спине, температура в помещении при проведении измерений составляла 22,5±0,5 °С. Регистрировалась температура тыльной поверхности дистальной фаланги указательного пальца правой кисти. Для защиты от влияния на датчик, регистрирующий кожную температуру, внешних конвективных тепловых потоков использовали материал с низкой температуропроводностью. Использовалась специальная ячейка из этого материала, в которую помещали палец правой кисти. Регистрация температуры начиналась после установления стационарного теплового режима, примерно через 5-10 мин после помещения пальца в ячейку, минимальная температура для проявления адекватной реакции сосудов на холодовую пробу составила 30 °С. Еще один датчик температуры использовался для контроля колебаний температуры в помещении. Сигналы с датчиков температуры (терморезисторы с постоянной времени 1 с) поступали после усиления на 24-разрядный аналого-цифровой преобразователь с частотой дискретизации 200 Гц. Разрешение измерительного устройства по температуре составляло 0,001 °С.
В процессе проведения холодовой пробы кисть левой руки погружалась в ванночку с водно-ледовой смесью (температура 0 °С) на 3 мин [5]. Измерение темпера-
туры проводилось непрерывно: в течение 10 мин до пробы, во время холодовой пробы (3 мин) и в течение 10 мин после проведения пробы.
Для частотно-временного анализа сигналов был использован вейвлет-анализ, который позволял провести фильтрацию сигнала и выделить из него колебания в заданном диапазоне частот [4]. Для оценки вклада различных механизмов регуляции сосудистого тонуса была выбрана величина среднеквадратичных амплитуд колебаний кожной температуры <аТ> в соответствующем частотном диапазоне.
Данные представлены в виде М+8Б, где М - среднеарифметическое значение в подгруппе, 8Б - погрешность измерения, рассчитанная по формуле Стьюдента. Статистическая значимость отличий выборок определялась с использованием критерия Вилкоксона.
Результаты и обсуждение
На рисунке 1 представлен характерный график зависимости температуры от времени для здорового человека при проведении непрямой холодовой пробы. Как следует из рисунка 1, в стационарном режиме (200...600 °С) температура подвержена колебаниям. Во время холодовой пробы (600.800 °С) происходит понижение температуры контралатеральной конечности с одновременным снижением амплитуды колебаний. После завершения холодовой пробы следует релаксационный период в течение примерно 3 мин, когда нарастает интенсивность колебаний и восстанавливается температура конечности.
В контрольной группе снижение температуры во время холодовой пробы составляло 1,0+0,2 °С (р=0,001), восстановление температуры протекало медленнее, и, в среднем, через 3 мин после окончания холодовой пробы температура была ниже исходного уровня на 0,5±0,1 °С (р=0,002).
У больных сахарным диабетом понижение температуры во время холодового теста составило 0,4+0,2 °С (р=0,03), а через 3 мин холодового воздействия температура была равна температуре до пробы 0,0+0,4 °С (р=0,4). Очевидно, что динамика средней температуры
Рис. 1. Характерный график зависимости температуры от времени для здорового человека при проведении непрямой холодовой пробы
Таблица 1
Средние амплитуды колебаний кожной температуры (*103, °С) при проведении холодового теста в группах здоровых лиц
Диапазон колебаний До пробы (1) Во время пробы (2) Через 3 мин (3) Через 10 мин (4)
Эндотелиальный 21,4+3,7 9,6+1,0, р1-2=0,00098 20,1+3,7, р2-3=0,0052 18,9+3,4, р2-4=0,019
Нейрогенный 8,9±1,4 3,2+0,3, р1_2=0,001 7,0+1,3, р2-3=0,009 6,6+1,3, р2-4=0,0096, р1-4=0,018
Таблица 2
Среднеквадратичные амплитуды колебаний кожной температуры (*103, °С) при проведении холодового теста в группе больных СД 2-го типа
Диапазон колебаний До пробы Во время пробы Через 3 мин Через 10 мин
Эндотелиальный 12,4+1,6 6,2+1,1, р1-2=0,0008 10,8+3,3, р1-3=0,002 7,5+1,0, р1-4=0,007
Нейрогенный 3,7+0,6 2,1+0,3, р,_ =0,0007 3,4+0,6, р2-3=0,003 2,9+0,4, р>1_4=0,024, р2-4=0,014
Рис. 2. Сравнение реакции на холодовую пробу в подгруппе здоровых (графики слева) и в группе больных СД (графики справа) в эндотелиальном (вверху) и нейрогенном (внизу) диапазонах. Цифрами на графиках обозначены: 1 - до холодовой пробы, 2 -во время холодовой пробы, 3 - в течение 3 мин после пробы, 4 - в течение последующих 7 мин
во время холодовой пробы практически совпадает у больных и здоровых лиц и не может служить показателем сосудистой дисфункции. Частотный анализ колебаний кожной температуры позволяет получить более детальную информацию о сосудистых реакциях во время пробы. Колебания температуры с частотами выше 0,3 Гц на поверхности кожи не превышают уровень тепловых шу-
мов. Таким образом, исследованию доступны только низкочастотные колебания, в частности, нейрогенного (0,02-
0,05 Гц) и эндотелиального (0,01-0,02 Гц) диапазонов. В контрольной группе амплитуда колебаний кожной температуры в эндотелиальном и нейрогенном диапазонах достоверно снижалась, а в течение 3 мин после функциональной нагрузки увеличивалась до исходных значений
(табл. 1).
У пациентов с сахарным диабетом реакция на холодовую пробу значительно отличалась от результатов здоровых лиц (табл. 2). После снижения амплитуд колебаний кожной температуры в эндотелиальном диапазоне не происходило их восстановление в течение последующих 10 мин. В нейрогенном диапазоне после прекращения холодового воздействия амплитуды колебаний достигли начального уровня, однако относительное изменение амплитуд в процессе проведения пробы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа было значительно меньше в сравнении с теми же параметрами для контрольной группы возрастных.
На рисунке 2 показано статистическое сравнение величин <ТЕ> и <ТМ> до холодовой пробы, во время холодовой пробы, в течение 3 мин после окончания холодовой пробы и в течение 10 мин после ее окончания в подгруппах здоровых и больных СД.
Холодовая проба в данном случае выступает в роли физиологического прессорного агента. Массивное раздражение терморецепторов, происходящее в процессе выполнения холодового теста, приводит к мощной активации симпатического тонуса, умеренному увеличению содержания катехоламинов плазмы крови, но без изменения частоты сердечных сокращений. Следствием данных процессов является вазоконстрикция (артерий, ар-териол, артериоло-венулярных анастамозов) и сопутствующее некоторое повышение артериального давления [3, 9].
Проведенное исследование показало, что лица без сосудистых заболеваний имели адекватную реакцию на холодовую прессорную пробу - вазоконстрикцию, что сопровождалось уменьшением амплитуды колебаний кожной температуры. После окончания холодового воздействия происходит восстановление амплитуды колебаний до исходного уровня в нейрогенном и эндотелиальном диапазоне частот. В отличие от здоровых лиц в группе больных СД 2-го типа не происходило восстановления начального уровня амплитуд в эндотелиальном диапазоне и менялась динамика восстановления амплитуд колебаний кожной температуры в нейрогенном диапазоне. Данные результаты оценивались как нарушение ва-зодилаторных механизмов при эндотелиальной дисфункции.
Существуют единичные данные о нарушении кожной вазодилатации у больных СД 2-го типа. Так, кожная вазо-дилатация при местном ионофорезе ацетилхолина и нит-ропруссида натрия (измеренная лазерной допплеровской флоуметрией) была снижена у больных СД и нейропатией [8].
В условиях гипергликемии внутри тканей активно идет процесс аутоокисления, следствием чего является активация окислительного стресса с повышением продукции перекисного окисления липидов, производных арахидоновой кислоты (Б2-изопростаны). Гипергликемия способствует гликированию белков, накоплению продуктов конечного гликирования, изменяющих структуру капиллярной мембраны [1]. Глюкоза, проникая внутрь клеток, активирует синтез диацилглицерола, который является ключевым кофактором в образовании протеинки-
назы С. Внутриклеточная протеинкиназа С, в свою очередь, влияет на экспрессию генов различных ферментов, что приводит к снижению активности синтазы оксида азота, повышению синтеза эндотелина-1, активации трансформирующего фактора роста В, активатора ингибитора плазминогена-1, что в конечном итоге завершается спазмом сосудов, повышенной сосудистой проницаемостью, окклюзией капилляров, активацией воспалительных, склеротических и оксидативных процессов. В экспериментальных исследованиях было показано, что повышенная концентрация глюкозы на введение ацетил-холина приводит к парадоксальной вазоконстрикции. Очевидно, причинную роль здесь играет не столько нарушение обмена N0, сколько усиленное образование действующих вазоконстрикторных простагландинов, которые противодействуют передаваемой N0 вазодилатации [3].
С другой стороны, сахарный диабет характеризуется развитием такого осложнения, как автономная нейропатия, которая проявляется нарушениями регуляции сосудистого тонуса парасимпатическим и симпатическим отделами нервной системы. Косвенные доказательства нарушения рефлексов терморегуляционного управления кровотоком кожи у пациентов с СД 2-го типа продемонстрированы в ряде исследований, которые показали нарушение нейронального симпатического контроля потоотделения и артериального давления у этих пациентов.
Заключение
Таким образом, нарушение вазодилатации у больных СД 2-го типа может быть как следствием активации процессов переокисления и уменьшения количества антиоксидантов (оксида азота, простациклина) на фоне хронической гипергликемии, так и проявлением автономной нейропатии кожи с преобладанием дисфункций симпатического отдела нервной системы. Уточнение преобладающего механизма требует дальнейшего изучения.
1. Дозированное холодовое воздействие у лиц без сосудистой патологии приводит к снижению амплитуды колебаний кожной температуры в эндотелиальном и нейрогенном диапазонах частот с восстановлением до исходных значений в течение 3 мин после пробы.
2. У больных сахарным диабетом 2-го типа при функциональной холодовой нагрузке отсутствует восстановление амплитуд колебаний в эндотелиальном диапазоне частот, что можно рассматривать как нарушение вазодилатации.
Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований и правительства Пермского края (проекты РФФИ-Урал
10-04-96103).
Литература
1. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете // Сахарный диабет. - 2002. - [№] 4. - С. 8-17.
2. Дедов И.И, Шестакова М.В. Сахарный диабет: руководство
для врачей. - М., 2003. - 445 с.
3. Казачкина С.С., Лупанов В.П., Балахонова ТВ. Функция эндотелия при ишемической болезни сердца и атеросклерозе и влияние на нее различных сердечно-сосудистых препаратов // Сердечная недостаточность. - 2003. - № 4 (6). -С. 315-322.
4. Подтаев С.Ю., Попов А.В., Морозов М.К. и др. Исследование микроциркуляции крови с помощью вейвлет-анализа колебаний температуры кожи // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2009. - № 8 (3). - С. 14-20.
5. Подтаев С.Ю., Попов А.В., Морозов М.К. Способ регистрации микроциркуляции крови : пат. 2390306 Рос. Федерация. - Заявл. 08.12.2008 ; опубл. 27.05.2010, Бюл. № 15.
6. Попов А.В., Подтаев С.Ю., Фрик П.Г. и др. Исследование низкоамплитудных колебаний кожной температуры при проведении непрямой холодовой пробы // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - № 1. - С. 8994.
7. Bergersen T.K., Hisdal J., Walloe L. Perfusion of the human finger during cold-induced vasodilatation // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 1999. - Vol. 276, Issue 3. - P. R731-R737.
8. Caballero A.E., Arora S., Saouaf R. et al. Microvascular and macrovascular reactivity is reduced in subjects at risk for type 2 diabetes // Diabetes. - 1999. - [Vol.] 48. - P. 1856-1862.
9. Charkoudian N. Skin blood flow in adult human thermoregulation: how it works, when it does not, and why. skin blood flow in thermoregulation // Mayo Clin. Proc. - 2003.
- [Vol.] 78. - P. 604-611.
10. Johnstone M.T., Creager S.L., Scales K.M. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulindependent diabetes mellitus // Circulation. - 1993. - [Vol.] 88.
- P. 2510-2516-2524.
Поступила 23.08.2011
