CC BY
164
© а.с. Макарова, н.л. Лазаревич, 2013
УДк 616.36-006.04:615.277.3.015.8]-092:612.014.3
А.С. Макарова12, Н.Л. Лазаревич1
нарушение функций внутриклеточных сигнальных путей и их возможное влияние на чувствительность гепатоцеллюлярных карцином к сорафенибу
1НИИ канцерогенеза ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478, Москва; 2МГУ им. М.в. Ломоносова, 119234, Москва
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) - одна из самых распространенных форм онкологических заболеваний. Гепатоканце-рогенез ассоциирован с нарушениями внутриклеточных сигнальных механизмов, специфическое ингибирование которых посредством таргетных препаратов может замедлять прогрессию ГК. Использование мультитаргетного препарата сорафениба, ингибирующего несколько основных онкогенных сигнальных каскадов, у части пациентов приводит к сдерживанию роста ГК и снижению метастатического потенциала опухолевых клеток. Снижение чувствительности ГК к сорафенибу может быть обусловлено компенсаторной активацией других проопухолевых сигнальных путей. Наличие в ГК опухоли эпителиального происхождения, субпопуляций клеток с низким уровнем дифференцировки - стволовых опухолевых клеток или дедифференцированных фибробластоподобных клеток - также может привести к развитию устойчивости ГК к сорафенибу вследствие низкой чувствительности этих клеток к ростингибирующему действию препарата. Таким образом, анализ профиля экспрессии генов, кодирующих тканеспецифические белки, компоненты межклеточных контактов, маркеры стволовых и мезенхимальных клеток в клетках ГК, может позволить выявить присутствие в опухоли сорафенибрезистентных клеток и идентифицировать сигнальные пути, снижающие чувствительность ГК к сорафенибу. Определение индивидуальных механизмов резистентности к сорафенибу может стать основой для выбора комбинаций таргетных препаратов, совместное действие которых замедлит поздние этапы прогрессии ГК и повысит эффективность терапии.
Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома; сорафениб; мультитаргетный препарат; чувствительность к сорафенибу; резистентность к сорафенибу; сигнальные пути; дифференцировка
Согласно статистике GLOBOCAN 2008, опухоли печени занимают 6-е место по частоте встречаемости и 3-е место по частоте летальных исходов [1]. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) представляет собой наиболее распространенную форму опухолей печени [2]. Развитию ГК способствуют инфекция вирусами гепатита В или С, токсические отравления печени (афлатоксин В, алкоголь), а также сопутствующие заболевания - ожирение, диабет, гемохроматоз, цирроз. Действие этих факторов приводит к нарушению нормальной функции каскадов внутриклеточной сигнализации, опосредующих злокачественную трансформацию гепатоцитов [3-5]. Ключевыми эффекторами гепатоканцерогенеза являются сигнальные пути ростовых факторов: VEGF (vascular endothelial growth factor) - фактора роста эндотелия сосудов, PDGF (platelet-derived growth factor) - фактора роста тромбоцитов, EGF (epidermal growth factor) - эпи-дермального фактор роста, TGFP (Transforming growth factor в) - трансформирующего фактора роста в, IGF (Insulin-like growth factor) - инсулиноподобного фактора роста, HGF (Hepatocyte growth factor) - фактора роста гепатоцитов, а также каскады МАРК (Mitogen-activated proteinkinases) - митогенактивируемых протеинкиназ, фосфоинозитид-3-киназы PI3K (phosphatidylinositol-3 kinase)/Akt/mTOR) и сигнальный путь Wnt/в-катенин [6, 7]. Активация и дерегуляция этих сигнальных каскадов в трансформированных гепатоцитах стимулируют пролиферацию и способствуют их выживанию (каскады МАРК, PI3K/Akt/mTOR, Wnt/в-катенин, EGF, IGF), распространению за пределы первичного опухолевого узла и формированию метастазов (пути HGF/c-Met, TGFe).
Для корреспонденции: Макарова Анна Сергеевна, аспирант Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24 E-mail: [email protected]
Ангиогенез, вызываемый активацией сигнальных путей VEGF и PDGF, обеспечивает прорастание сосудов и способствует росту опухоли и метастазов [5, 6]. Изменение нормальной активности перечисленных сигнальных путей выявлено в образцах ГК человека: EGFR активирован в ~50% исследованных образцов ГК [8]; ~ 30% изученных случаев характеризуются активацией PI3K/Akt/mTOR-пути, ассоциированной с активностью рецепторов EGF-R, IGF-R1 [9]; сигнальный каскад IGF-R1 активен в ~ 20% случаев ГК [10]; экспрессия компонентов TGFp сигнального каскада выявлена примерно в 1/3 образцов [11]; в 50% исследованных образцов повышена экспрессия генов, кодирующих компоненты Wnt/p-катенин сигнального пути [12]. Дерегуляция пути HGF/c-Met - частое событие гепатоканцерогенеза, отражающее повышение метастатического потенциала клеток ГК и ассоциированное с индукцией процессов ангиогенеза в опухоли [13]. Поскольку ГК представляют собой высоковаскуляризированные опухоли, для них характерна активация VEGF-сигнального пути, и запуск программы ангиогенеза под действием VEGF является одним из важных этапов прогрессии [14].
Специфическое ингибирование этих сигнальных путей таргетными препаратами (селективные ингибиторы киназ, антитела к рецепторам факторов роста) позволяет замедлить прогрессию опухоли, но не блокирует полностью процессы гепатоканцерогенеза. Ингибирование нескольких сигнальных каскадов терапевтически более оправдано и особенно актуально для пациентов на поздней стадии развития ГК, когда невозможно радикальное хирургическое лечение (согласно Барселонской классификации [8]), а опухолевые клетки уже приобрели метастатический потенциал и возникает необходимость сдержать рост опухоли и формирование метастазов путем блокирования путей, способствующих прогрессии ГК.
Единственным мультитаргетным препаратом, который в настоящее время одобрен для лечения пациентов
на поздней стадии ГК, является мультикиназный ингибитор сорафениб (Nexavar™). Сорафениб сочетает в себе действие ингибитора каскада митогенактивируемых протеинкиназ Raf/MEK/Erk - внутриклеточных эффекторов факторов роста - и ингибитора мембранных рецепторов VEGF и PDGF [15, 16]. Доказана ингибирую-щая активность сорафениба в отношении киназ Raf-1, B-Raf и онкогенной мутантной формы B-Raf, а также проангиогенных рецепторных тирозинкиназ VEGFR-1, VEGF-R2, VEGF-R3, PDGFß и FGF-R1 (fibroblast growth factor receptor 1) - рецептора фактора роста фибробла-стов, а также других рецепторных тирозинкиназ, вовлеченных в канцерогенез - c-Kit, Flt-3, RET [17, 18]. Сорафениб осуществляет двойное ингибирование передачи онкогенных стимулов по сигнальным каскадам: нарушается передача сигналов непосредственно от рецепторов факторов роста (VEGF и PDGF) и блокируется часто активируемый узловой каскад МАРК - Raf/MEK/Erk, к которому сходятся сигналы от проопухолевых стимулов (EGF, HGF, IGF, TGFß, VEGF, PDGF). Таким образом реализуется канонический механизм действия - инги-бирование MEK/Erk-зависимого запуска программы экспрессии генов, ответственных за пролиферацию, выживание, инвазивные свойства опухолевых клеток, а также за прорастание кровеносных сосудов в опухолевую ткань [15].
В ряде экспериментальных работ описаны эффекты сорафениба, не связанные с ингибированием классических киназных каскадов - сенсибилизация клеток ГК к апоптотическим стимулам, которая приводит к снижению способности опухолевых клеток к выживанию и замедлению прогрессии ГК [19-21]. Было установлено, что основным, независящим от МАРК-каскада механизмом проапоптотического действия сорафениба является ингибирование активности сигнального пути STAT3 [20, 22]. STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) - ключевой транскрипционный фактор, который отвечает за реализацию программы воспалительного ответа, участвует в процессах регенерации печени и ассоциирован с развитием хронических заболеваний и гепатоканцеро-генезом [23]. По данным G. He и соавт., в 60% изученных ими образцов ГК была отмечена конститутивная активация STAT3-сигнального пути вследствие воспаления, окислительного стресса и действия ростовых факторов (в частности, EGF) [24]. На модельных системах культур ГК было показано, что STAT3 активирует транскрипцию генов-регуляторов пролиферации (циклин D1) и уклонение от апоптоза (сурвивин), а действие сорафениба приводит к инактивации STAT3-индyцирyемой экспрессии этих генов [20, 25]. В связи с этим ингибирующее влияние сорафениба на STAT3-сигнальный путь - перспективный терапевтический эффект препарата, позволяющий замедлить прогрессию ГК [25].
Рассмотренные механизмы действия сорафениба представляют собой мощный арсенал для регуляции процессов гепатоканцерогенеза, однако в зависимости от спектра проопухолевых сигнальных путей, активированных в каждом конкретном случае ГК, клетки опухоли могут стать менее чувствительными или резистентными к препарату.
Одним из наиболее описанных механизмов развития устойчивости ГК к сорафенибу является активация сигнального пути PI3K/Akt/mTOR, также контролирующего пролиферативный потенциал опухолевых клеток и их устойчивость к апоптозу. Этот сигнальный путь запускается ростовыми факторами при взаимодействии с рецепторами EGFR, с-Met, IGF-R1, сигнал от которых
адаптерные белки могут одновременно передавать по Raf/MEK/Erk-каскаду и PI3K/Akt/mTOR-пути [26]. Поскольку сорафениб ингибирует одну ветвь распространения сигнала - Raf/MEK/Erk, во избежание развития устойчивости к ингибиторному действию сорафениба возникает необходимость в дополнительном блокировании либо рецептов ростовых факторов, либо непосредственно пути PI3K/Akt/mTOR, на который переключается онкогенный сигнал от ростовых факторов. На данный момент известно о нескольких клинических испытаниях комбинаций таргетных препаратов с сорафенибом: на фазах 1-Ш проходят проверку сочетания сорафениба с ингибиторами mTOR, ингибиторами или антителами к рецепторам EGF-R, VEGF-R, с-Ме^ IGF-R1 [26].
Экспериментальные данные доказывают целесообразность и эффективность использования других таргетных препаратов в комбинации с сорафенибом. На нескольких линиях клеток ГК, обладающих устойчивостью к сорафенибу, была подтверждена эффективность антипролиферативного действия ингибиторов mTOR [27]. Адаптивная активация EGF-R-каскада, наблюдаемая в клеточных культурах ГК, которые приобрели устойчивость к сорафенибу, приводит к переключению сигнала на PI3K/Akt/mTOR-путь, а также к Raf/ МЕК/Егк-независимой активации Егк, что выражается в снижении антипролиферативного эффекта сорафениба. Применение ингибиторов EGF-R позволяет предотвратить развитие резистентности к сорафенибу и его рост-ингибирующему действию [28]. Экспрессия в клетках ГК амфирегулина, одного из лигандов EGF-R, является признаком высокого туморогенного потенциала и устойчивости к лекарствам, в частности к сорафенибу [28, 29]. В связи с этим повышенный уровень амфирегулина в сыворотке пациентов можно рассматривать как признак резистентности к сорафенибу, что дает основания для назначения анти-EGF-R-терапии [28].
Чувствительность ГК к сорафенибу также определяется уровнем дифференцировки клеток. В силу гетерогенности опухолей в них могут сосуществовать субпопуляции трансформированных клеток разной степени дифференцировки: дифференцированных и дедиффе-ренцированных - с высоким туморогенным потенциалом, который выражается в повышенной устойчивости к апоптозу и приобретению способности к инвазии и миграции за пределы первичной опухоли [30]. Прогрессия ГК, опухоли эпителиального происхождения, сопровождается дедифференцировкой гепатоцитов и сменой эпителиального фенотипа на более злокачественный ме-зенхимальный, происходящей в процессе эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [31].
F.van Zi.il и соавт. было проведено исследование действия сорафениба на клетки ГК эпителиального и ме-зенхимального фенотипов, полученные из опухолевой ткани одного пациента [32]. Обнаружено, что субпопуляция клеток с мезенхимальным фенотипом образовалась в опухоли в результате ЭМП, вследствие которого клетки ГК приобрели фибробластоподобную морфологию, больший пролиферативный потенциал и способность к инвазии. Сравнение профиля экспрессии генов показало, что в клетках с мезенхимальным фенотипом произошло подавление экспрессии регулятора тканеспецифической дифференцировки Н№4а, гепатоспецифических белков и компонентов межклеточных контактов, а также активация компонентов TGFP-сигнального пути [32]. Активация TGFp сигнального каскада в клетках ГК свидетельствует о высоком метастатическом потенциале опухолевых клеток и может служить маркером неблагоприятного про-
гноза течения заболевания [11]. Подавление экспрессии транскрипционного фактора HNF4a также является важной детерминантой дедифференцировки, ЭМП и прогрессии ГК [33]. Оказалось, что фибробластоподобные клетки характеризуются меньшей чувствительностью к сорафенибу по сравнению с субпопуляцией клеток, сохранивших эпителиальную морфологию. Использование комбинаций сорафениба с цитостатиками или другими таргетными препаратами (ингибитор EGF-R, эрлотиниб) позволило снизить выживаемость клеток ГК мезенхи-мального фенотипа [32]. Эти данные свидетельствуют о том, что прогрессия ГК приводит к появлению менее чувствительных к сорафенибу субпопуляций дедифференци-рованных клеток, претерпевших ЭМП, для эффективного сдерживания роста и снижения метастатического потенциала которых необходимо использовать сочетания со-рафениба с другими препаратами с цитостатической или таргетной активностью.
Другим возможным механизмом развития резистентности к сорафенибу является наличие в ГК стволовых опухолевых клеток (CSC - cancer stem cells) [34]. Существует мнение, что примерно 40% случаев ГК имеет клональную природу и образуется из CSC [35]. В связи с этим определение молекулярных механизмов устойчивости стволовых опухолевых клеток к сорафенибу открывает возможности для разработки препаратов, эффективных в отношении резистентных субпопуляций клеток ГК.
В исследовании H. Xin и соавт. проведено сравнение эффективности действия сорафениба на культуры клеток ГК и полученные из них особые субпопуляции стволовых опухолевых клеток (LRCC - Label Retaining Cancer Cells), которые характеризуются плюрипотентностью и способностью инициировать опухоли [34]. В культурах ГК выявляется 1-5% LRCC, обработка клеток сорафе-нибом приводит к увеличению количества LRCC, что указывает на их резистентность к препарату. По сравнению с исходными культурами, LRCC менее подвержены апоптозу и активнее пролиферируют, возможно, вследствие активации транскрипции компонентов Wnt-сигнального пути. Длительное воздействие сорафениба приводит к конститутивной активации киназ Akt и Erk в LRCC, что является компенсаторной реакцией стволовых опухолевых клеток на воздействие сорафениба и объясняет их устойчивость к препарату. Под действием сорафениба LRCC приобретают более агрессивный метастатический фенотип, что позволяет им выжить и дать начало сорафенибрезистентной популяции клеток, что способствует прогрессии ГК [34].
Суммируя рассмотренные случаи снижения чувствительности или развития резистентности к сорафенибу, можно заключить, что невосприимчивость клеток ГК к препарату развивается на фоне активации сигнальных путей, блокирующих антипролиферативные и проапоп-тотические механизмы действия сорафениба. Устойчивость клеток ГК к сорафенибу может быть предсказана по результатам анализа спектра экспрессии генов, отражающих статус дифференцировки гепатоцитов (тканеспецифические белки, компоненты межклеточных контактов, маркеры стволовых и мезенхимальных клеток), и генов, участвующих в реализации резистентности к препарату (белки-участники сигнальных путей Wnt/ß-катенин, TGFß, EGF-R) [32, 35, 36]. Экспрессия перечисленных генов может свидетельствовать о снижении чувствительности к сорафенибу и продолжении прогрессии ГК, что дает основания для использования дополнительных таргетных или цитостатических препаратов в комбинации с сорафенибом.
Таким образом, анализ профиля экспрессии генов в клетках ГК позволяет выявить присутствие CSC, а также определить набор активированных сигнальных путей, которые могут способствовать прогрессии ГК и развитию резистентности к сорафенибу. Персонифицированный подход к назначению таргетных препаратов, основанный на анализе молекулярных механизмов, задействованных в формировании и прогрессировании конкретной опухоли, является перспективной диагностической и прогностической стратегией, направленной на повышение эффективности терапии ГК.
Работа поддержана грантами Министерства образования и науки (ГК 14.512.11.0042), Российского фонда фундаментальных исследований (13-04-02080-а) и благотворительного фонда "Протек".
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D.M. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int. J. Cancer. 2010; 127 (12): 2893-917.
2. El-Serag H.B., Rudolph K.L. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology. 2007; 132 (7): 2557-76.
3. Aravalli R.N., Steer C.J., Cressman E.N. Molecular mechanisms of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2008; 48 (6): 1049-53.
4. Aravalli R.N., Cressman E.N., Steer C.J. Cellular and molecular mechanisms of hepatocellular carcinoma: an update. ArchKi Toxicol. 2013; 87 (2): 227-47.
5. Marquardt J.U., Galle P.R., TeufelA. Molecular diagnosis and therapy of hepatocellular carcinoma (HCC): an emerging field for advanced technologies. J. Hepatol. 2012; 56 (1): 267-75.
6. Whittaker S., Marais R., Zhu A.X. The role of signaling pathways in the development and treatment of hepatocellular carcinoma. Onco-gene. 2010; 29 (36): 4989-5005.
7. Breuhahn K., Longerich T., SchirmacherP. Dysregulation of growth factor signaling in human hepatocellular carcinoma. Oncogene. 2006; 25 (27): 3787-800.
8. Forner A., Llovet J.M., Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2012; 379 (9822):1245-55.
9. Villanueva A., Chiang D.Y., Newell P., Peix J., Thung S., Alsinet C. et al. Pivotal role of mTOR signaling in hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2008; 135 (6): 1972-83, 1983.e1-11.
10. Tovar V., Alsinet C., Villanueva A., Hoshida Y., Chiang D.Y., Solé M. et al. IGF activation in a molecular subclass of hepatocellular carcinoma and pre-clinical efficacy of IGF-1R blockage. J. Hepatol. 2010; 52 (4): 550-9.
11. Coulouarn C., Factor V.M., Thorgeirsson S.S. Transforming growth factor-beta gene expression signature in mouse hepatocytes predicts clinical outcome in human cancer. Hepatology. 2008; 47 (6): 2059-67.
12. Lachenmayer A., Alsinet C., Savic R., Cabellos L., Toffanin S., Hoshida Y. et al. Wnt-pathway activation in two molecular classes of hepatocellular carcinoma and experimental modulation by sorafenib. Clin. Cancer Res. 2012; 18 (18): 4997-5007.
13. Kaposi-Novak P., Lee J.S., Gomez-Quiroz L., Coulouarn C., Factor V.M., Thorgeirsson S.S. Met-regulated expression signature defines a subset of human hepatocellular carcinomas with poor prognosis and aggressive phenotype. J. Clin. Invest. 2006; 116 (6): 1582-95.
14. Fernández M., Semela D., Bruix J., Colle I., Pinzani M., Bosch J. Angiogenesis in liver disease. J. Hepatol. 2009; 50 (3): 604-20.
15. Wilhelm S., Carter C., Lynch M., Lowinger T., Dumas J., Smith R.A. et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat. Rev. Drug Discov. 2006; 5: 835-44.
16. Wilhelm S.M., Adnane L., Newell P., Villanueva A., Llovet J.M., Lynch M. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol. Cancer Ther. 2008; 7 (10): 3129-40.
17. Iyer R., Fetterly G., Lugade A., Thanavala Y. Sorafenib: a clinical and pharmacologic review. Expert. Opin. Pharmacother. 2010; 11 (11): 1943-55.
18. Wilhelm S.M., Carter C., Tang L., Wilkie D., McNabola A., Rong H. et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity
and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004; 64 (19): 7099-109.
19. Liu L., Cao Y., Chen C., Zhang X., McNabola A., Wilkie D. et al. Sorafenib blocks the RAF/MEK/ERK pathway, inhibits tumor an-giogenesis, and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5. Cancer Res. 2006; 66 (24): 11851-58.
20. Chen K.F., Tai W.T., Liu T.H., HuangH.P, Lin Y.C., Shiau C.W. et al. Sorafenib overcomes TRAIL resistance of hepatocellular carcinoma cells through the inhibition of STAT3. Clin. Cancer Res. 2010; 16: 5189-99.
21. Fernando J., Sancho P., Fernandez-Rodriguez C.M., Lledo J.L., Caja L. et al. Sorafenib sensitizes hepatocellular carcinoma cells to physiological apoptotic stimuli. J. Cell. Physiol. 2012; 227 (4): 1319-25.
22. Rosmorduc O., Desbois-Mouthon C. Targeting STAT3 in hepatocellular carcinoma: Sorafenib again. J. Hepatol. 2011; 55: 957-59.
23. He G., Karin M. NF-kappaB and STAT3 - key players in liver inflammation and cancer. Cell Res. 2011; 21: 159-68.
24. He G., Yu G.Y., Temkin V., OgataH., Kuntzen C., Sakurai T. et al. He-patocyte IKKbeta/NF-kappaB inhibits tumor promotion and progression by preventing oxidative stress-driven STAT3 activation. Cancer Cell. 2010; 17 (3): 286-97.
25. Tai W.T., Cheng A.L., Shiau C.W., Huang H.P., Huang J.W., Chen P.J. et al. Signal transducer and activator of transcription 3 is a major kinase-independent target of sorafenib in hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2011; 55 (5): 1041-48.
26. CervelloM., McCubrey J.A., Cusimano A., LampiasiN., AzzolinaA., Montalto G. Targeted therapy for hepatocellular carcinoma: novel agents on the horizon. Oncotarget. 2012; 3 (3): 236-60.
27. Serova M., de Gramont A., Tijeras-Raballand A., Dos Santos C., Riveiro M.E., Slimane K. et al. Benchmarking effects of mTOR, PI3K, and dual PI3K/mTOR inhibitors in hepatocellular and re-
nal cell carcinoma models developing resistance to sunitinib and sorafenib. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 71 (5): 1297-307.
28. Blivet-Van EggelpoëlM.J., Chettouh H., Fartoux L., Aoudjehane L., Barbu V., Rey C. et al. Epidermal growth factor receptor and HER-3 restrict cell response to sorafenib in hepatocellular carcinoma cells. J. Hepatol. 2012; 57 (1): 108-15.
29. Castillo J., Erroba E., PerugorríaM.J., Santamaría M., Lee D.C., Prieto J. et al. Amphiregulin Contributes to the Transformed Phenotype of Human Hepatocellular Carcinoma Cells. Cancer Res. 2006; 66: 6129-38.
30. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011; 144 (5): 646-74.
31. ЛазаревичН.Л. Молекулярные механизмы прогрессии опухолей печени. Успехи биологической химии. 2004; 44: 365-418.
32. van ZijlF., MallS., Machat G., Pirker C., ZeillingerR., Weinhaeusel A. et al. A human model of epithelial to mesenchymal transition to monitor drug efficacy in hepatocellular carcinoma progression. Mol. Cancer Ther. 2011; 10 (5): 850-60.
33. Lazarevich N.L., Shavochkina D.A., Fleishman D.I., Kustova I.F., Morozova O.V., Chuchuev E.S. et al. Deregulation of hepatocyte nuclear factor 4 (HNF4)as a marker of epithelial tumors progression. Exp. Oncol. 2010; 32 (3): 167-71.
34. Xin H.W., Ambe C.M., Hari D.M., Wiegand G.W., Miller T.C., Chen J.Q. et al. Label-retaining liver cancer cells are relatively resistant to sorafenib. Gut; 2013; Feb 14. Available at: http://gut.bmj.com/con-tent/early/2013/02/13/gutjnl-2012-303261.abstract?sid=1d0cf7c2-dfdd-4e10-9b2d-b4e4f8f433b7
35. Majumdar A., Curley S.A., Wu X., Brown P., Hwang J.P., Shetty K. et al. Hepatic stem cells and transforming growth factor ß in hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012; 9 (9): 530-8.
36. MarquardtJ.U., ThorgeirssonS.S. Stem cells in hepatocarcinogenesis: evidence from genomic data. Semin. Liver Dis. 2010; 30 (1): 26-34.
Поступила 01.07.13
© КОЛЛЕКТИв АвТОРОв, 2013
УДК 618.19-006.6:616-008.1-008.64]-07
А.М. Щербаков, Л.Б. Стефанова, И.А. Якушина, М.А. Красильников
СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ В-КАТЕНИНА И УСТОЙЧИВОСТЬ КЛЕТОК РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ К ГИПОКСИЧЕСКИМ УСЛОВИЯМ
ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478, Москва
Ранее мы показали, что в клетках рака молочной железы HBL-100, устойчивых к гипоксии, происходит активация белка-регулятора эпителиально-мезенхимального перехода Snail. Задачей настоящей работы являлось оценить роль сигнального пути в-катенина в поддержании устойчивости клеток рака молочной железы к гипоксии. В работе использовали клетки рака молочной железы MCF-7 и HBL-100; клеточная линия HBL-100 характеризуется повышенной устойчивостью к гипоксии.
Мы продемонстрировали, что в условиях гипоксии происходит активация транскрипционного фактора в-катенина, которая поддерживается белком-регулятором эпителиально-мезенхимального перехода Snail. В свою очередь активированный в-катенин регулирует экспрессию генов ответа клеток на гипоксию и соответственно поддерживает устойчивость рака молочной железы к пониженному содержанию кислорода. Координированная активация системы белков Snail/в-катенин/HIF-1a в клетке может рассматриваться как важный фактор, определяющий устойчивость опухоли к гипоксии.
Ключевые слова: эпителиально-мезенхимальный переход, рак молочной железы, в-катенин, гипоксия, HIF-1a
Одним из ключевых факторов, определяющих развитие опухоли, является гипоксия. Дефицит кислорода в микроокружении опухолевых клеток способствует развитию резистентности рака молочной железы (РМЖ) к
Для корреспонденции:
Щербаков Александр Михайлович, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. клин. биохимии
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24 E-mail: alex. [email protected]
химио- и гормонотерапии, что подтверждается большим количеством клинических данных [1-3]. Опухолевые клетки способны быстро адаптироваться к гипоксии и их защитные реакции направлены на активацию ряда внутриклеточных сигнальных путей, поддерживающих рост в условиях пониженного уровня кислорода [4]. В целом, опухоли, развивающиеся в условиях гипоксии, характеризуются более высокой степенью злокачественности и выраженной способностью к автономному, нерегулируемому росту [4].
