CC BY
36
Соколова О.В.
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХЕ
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Соколова О.В. УДК: 616.36-008.64
Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Sokolova й.У.
Синдром полиорганной недостаточности (ПОН) представляет наиболее тяжелое патологическое состояние, развивающееся как терминальная стадия практически всех острых заболеваний и травм. Особый интерес это состояние стало привлекать с 80-х годов прошлого века, когда одновременно рядом авторов убедительно было показано, что выпадение функций трех и более органов и систем пациента практически однозначно ас-социированно с неблагоприятным исходом «pace-maker» синдрома ПОН и кишечника как его мотора [18, 23, 30, 46]. Впервые определение «полиорганная недостаточность» использовали В. Eiseman и соавт. в 1977 г. и связывали данное определение с инфекционным процессом [39]. Вначале в синдром включали недостаточность легких, сердца, печени, ЖКТ и почек. Затем было предложено включить в синдром патологию других систем: систему коагуляции, метаболизма, ЦНС, поджелудочной железы. В настоящее время синдром ПОН объединяет:
1) острую сердечно-сосудистую недостаточность;
2) острую легочную недостаточность;
3) острую недостаточность печени;
4) острую недостаточность почек;
5) недостаточность системы крови;
6) недостаточность ЦНС (Ю.Л. Шевченко и соавт., 2009).
Множество аналогий местных признаков воспаления и проявлений прогрессирующей ПОН очевидны и описаны многими авторами [1, 8, 16, 17, 44]. У больных с тяжелой травмой или сепсисом происходит раннее генерализованное повышение проницаемости капилляров с потерей воды и белков, снижение онкотического давления с исходом в генерализованный отек. Клинически этот процесс в первую очередь проявляется как легочный отек с типичными явлениями раннего острого респираторного дистресс синдрома (ARDS). Впоследствии наблюдается
клеточная инфильтрация полиморфонуклеарами (ПМН), а затем моноцитами. Указанная последовательность повреждений может наблюдаться не только в легких, а также в печени, почках, сердце, селезенке и головном мозге.
Развитие органосистемных повреждений наиболее подробно изучено при сепсисе [3, 8, 12, 20, 21, 28, 35], при котором наблюдается неконтролируемое распространение из первичного инфекционного очага воспаления противовоспалительных медиаторов эндогенного происхождения. Под их влиянием происходит активация макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток в органах и тканях, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода [48]. Диссеминация микроорганизмов может вообще отсутствовать или быть трудноуловимой. Однако и этот проскок способен запускать выброс про-воспалительных цитокинов на дистанции от очага [4]. Экзо- и эндотоксины бактерий также могут активировать гиперпродукцию провоспалительных цитокинов из макрофагов, лимфоцитов, эндотелия. Таким образом, суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции (СВР). В его развитии выделяют три основных этапа. На первом этапе наблюдается локальная продукция цитокинов в ответ на действие микроорганизмов. Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, которая контролирует процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуктами цитокинов являются Т-клетки и активированные макрофаги, а также другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты, стромальные клетки. На втором этапе происходит выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Малое количество медиаторов способно активировать
Соколова О.В.
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХЕ
макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивается острофазовая реакция, которая контролируется провоспа-лительными медиаторами и их эндогенными антагонистами. За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гемопоэза. К системным адаптационным изменениям можно отнести стрессовую реактивность нейроэндокринной системы, лихорадку, выход нейтрофилов в кровяное русло, гиперпродукцию белков острой фазы в печени. На третьем этапе наступает генерализация воспалительной реакции. При выраженном воспалении некоторые цитокины могут проникать в системную циркуляцию и накапливаться в количестве, достаточном для реализации своих эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску ARDS, развитию моно- и полиорганной дисфункции. На этой стадии синдрома СВР с позиции взаимодействия про- и антивоспалительных медиаторов первый, начальный период гипервоспаления характеризуется выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности. Однако уже в данный момент происходит выделение антивоспалительных цитокинов, развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток, - период иммунного паралича [4, 2].
Работы отечественных и зарубежных ученых убедительно показали, что около 50% больных с ПОН не имели инфекционного процесса [1, 5, 6, 14, 26, 31]. В этой связи была высказана идея, что ПОН начинается с СВР и развивается как дисрегулированный гипервоспалительный системный ответ, а не является непосредственным продолжением сепсиса и инфекции. Одним общим фактором, который может приводить к развитию вышеупомянутых процессов, является ишемически-репер-фузионная травма. В настоящее время признано, что и локальная недостаточность, и ПОН являются результатом СВР и запускаются в результате реперфузии ишемических тканей оксигенированной кровью. D.L. Carden и совт. (2000) описывают две основные проблемы, связанные с реперфузией ишемизированных тканей. Первая - это «no-reperfusion» феномен - заключается в том, что при восстановлении кровотока некоторый процент капилляров и даже артериол остаются окклюзированными тромбами и по-прежнему поддерживают ишемию тканей. Вторая проблема заключается в генерализованном повреждении эндотелия вследствие воздействия оксира-дикалов, фактора активации тромбоцитов (PAF), взаи-
модействия полиморфонуклеаров (ПМН) с эндотелием. Последние факторы ведут к транскапиллярной потере плазмы, отеку и продолжению повреждения тканей вследствие активации ПМН. Для уменьшения последствий инфузионно-реперфузионной травмы была предложена и с успехом использовалась фильтрация и инактивация лейкоцитов [22].
J.W. Salter и соавт. (2001) провели рандомизированное исследование последствий реперфузии у больных после пересадки сердца. Авторы использовали комбинацию уменьшения количества лейкоцитов с насыщением плазмы аспартатом и глютаматом. Данные исследований миокарда у 16 больных с проведенной фильтрацией лейкоцитов показали значительно меньшие ультраструктурные повреждения по сравнению с контрольной группой. Важен и другой вывод, сделанный в данном исследовании: в контрольной группе симптомы репер-фузионной травмы начинались уже спустя 10 минут, в исследуемой (после фильтрации лейкоцитов) - эти симптомы не наблюдались [42]. Таким образом, в развитии ишемически-реперфузионной травмы активную роль играют эндотелиальные лейкоцитарные адгезивные молекулы (ELAM), вызывающие адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия. Их уровень повышается в ответ на действие цитокинов и ведет к лейкоцитарно-эндотели-альному клеточному взаимодействию и нейтрофильной инфильтрации пораженных тканей. В эксперименте было показано, что при ишемии одной доли печени в течение 45 минут уровень ELAM был повышен не только в ише-мизированной доле, но и во второй доле, а также в сердце, почках, кишечнике и поджелудочной железе. В легких повышение было незначительным. Следовательно, при ишемически-реперфузионной травме ELAM активирует эндотелий в отдаленных органах и, возможно, медиирует в них гипервоспалительный ответ. С этой точки зрения было бы целесообразно ограничить попадание в системный кровоток медиаторов при реперфузии ишемизиро-ванных тканей. Используя данную стратегию, J.W. Salter и соавт. (2001) был достигнут определенный прогресс путем назначения дозы коллоидов (оксиэтилкрахмала) перед реперфузией. Видеомикроскопией in vivo была показана значительно меньшая адгезия ПМН к эндотелию [42]. Таким образом, ПОН после ишемически-реперфузион-ной травмы может возникнуть вследствие нарушенного баланса про-/ противовоспалительных цитокинов как в одну, так и в другую сторону. Противовоспалительные цитокины могут как защищать ткани от дальнейших эпизодов ишемии-реперфузии, так и напрямую стимулировать развитие ПОН.
Как было отмечено выше, для больных с ПОН характерно нарушение функции печени (ишемический гепатит) с высокой летальностью (58,6%), которая определяется не повреждением печени, а вызвавшей его причиной [9]. Печеночная дисфункция обычно возникает после сердечно-сосудистой, легочной и почечной недостаточности. Выявляются снижение печеночной перфузии,
Соколова О.В.
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХЕ
гипоксия, лактат-ацидоз, повышение уровней сывороточных АЛТ и ACT. Как следствие, возникают прогрессивная холестатическая желтуха, гипогликемия, энцефалопатия, расстройства коагуляции, прекращение окислительного фосфорилирования в митохондриях в условиях дефицита кислорода, нарушение функции мембран и синтеза белка, ионного баланса гепатоцитов [22]. При сепсисе резкий рост числа бактерий в кишечнике, транслокация бактерий и токсинов через кишечную стенку в портальный кровоток вызывают активацию купферовских клеток с выбросом цитокина, воздействующего на РНК, группы провоспалительных цитокинов. Купферовские клетки, увеличиваясь в размерах, ведут к частичной обструкции синусоидов. Повышаются циркулирующие уровни эндотелина, эндотелиумзависимого фактора вазокон-стрикции, вызывая сокращение постсинусоидальных сфинктеров. В результате возрастает синусоидальное сопротивление и возрастает давление в портальной системе. В норме NO оказывает малое влияние на портальный кровоток, однако это влияние, по-видимому, резко возрастает в условиях эндотоксемии и ответа эндотелия портальной системы, когда NO играет центральную роль в поддержании печеночной синусоидальной микроциркуляции. В условиях сепсиса резко уменьшается сопротивление в системе печеночной артерии и в то же время повышается в венозной системе. Происходит перераспределение регионального объема кровотока с доминированием венозной его части. Главным проявлением этого является увеличение объема крови во внутренних органах, отек и возрастающие потери в третье пространство, что в немаловажной степени способствует возникновению септической гиповолемии. Несмотря на максимальное компенсаторное расширение печеночной артерии вследствие эндотоксемии, потеря механизмов активного контроля ведет к неполной компенсации уменьшенного портального и системного кровотока. Таким образом, при сепсисе, несмотря на компенсаторные механизмы сосудистой печеночной системы, возникает относительная ишемия печени в условиях повышенного печеночного метаболизма [9, 41].
При гистологическом исследовании печени обнаруживают неспецифический гепатит, сопровождающийся среднезональным и периферическим некрозом. Может наблюдаться выраженный холестаз, в тяжёлых случаях со сгущением жёлчи внутри расширенных и пролифериру-ющих портальных и перипортальных жёлчных протоков [11]. Основной причиной повреждения печени является гипоксия (в эксперименте на животных установлено, что ишемия печени ведет к гепатоцеллюлярному апоп-тозу, нарушению функции, уменьшению синтеза желчи), хотя в развитии поражения печени играют роль многие факторы. Холангиолярные повреждения могут быть связаны также с нарушением обмена воды и электролитов в канальцах, с эндотоксемией, действием стафилококкового эндотоксина. Реперфузия существенно усугубляет возникшие изменения, приводя к появлению в тканях
большого количества свободных радикалов кислорода. Они играют большую роль в окислении липидов с нарушением целостности клеточных мембран. В эксперименте показано, что образующийся при реперфузии супероксидный ион способен связываться с оксидом азота (NO) и вызывать повреждение гепатоцитов.
При лабораторных исследованиях отмечается значительное повышение активности трансаминаз сыворотки и увеличение протромбинового времени Выраженность патологических изменений может определяться продолжительностью шока. Так, если шок продолжается более 24 часов, то некрозы развиваются почти у 100% больных. Насыщение крови кислородом при этом снижено. Парциальное давление кислорода в центральной зоне ниже, чем на периферии печёночной дольки. Этим объясняется большая уязвимость центральных гепатоцитов по отношению к гипоксии, часто приводящей к некрозу. Впоследствии во внутренних органах развивается выраженная вазоконстрикция, возможно, обусловленная эндогенным выбросом ангиотензина II [13]. Посевы ткани печени стерильны. Желтуха, связанная с внепе-чёночными инфекционными заболеваниями, носит функциональный характер и проходит при эффективном лечении инфекции.
На повышение уровня билирубина и аминотранс-фераз сыворотки у небольшого числа пациентов после открытых операций на сердце уже обращалось внимание в самых первых исследованиях. Однако ретроспективные исследования последних лет обнаружили, что послеоперационная желтуха развивается в гораздо большем числе случаев, и ее частота достигает более 20%. В то же время остается невыясненной причина наблюдаемых биохимических сдвигов и их роль в развитии послеоперационных осложнений. Отмечено, что развитие послеоперационной гипербилирубинемии сопряжено с тяжелыми последствиями, а смертность при ней достигает 25% [25, 40]. Вместе с тем, в некоторых работах, напротив, отвергается связь между повышением уровня конъюгированного билирубина и смертностью [23]. Ретроспективные исследования обнаруживают много возможных факторов риска, лежащих в основе развития желтухи, среди которых различают: вид хирургического вмешательства, возраст пациента, время ИК, время пережатия аорты, объем перелитой крови и плазмы, дисфункция печени и сердечная недостаточность перед операцией, развитие гипоксемии во время операции [49]. A. Mastoraki и соавт. (2007) провели проспективное исследование, целью которого явилось изучение частоты и причины возникновения послеоперационной желтухи у больных, перенесших операцию на сердце, анализ детерминант и клинической значимости этого осложнения с учетом тяжести заболевания [36]. В него вошли 128 пациентов старше 18 лет, перенесшие операцию на сердце с использованием ИК. В зависимости от вида операции пациенты были разделены на 3 группы. В группу А вошли 50 больных, перенесших АКШ, в группу В вошли 31 пациент с
Соколова О.В.
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХЕ
комбинированным вмешательством - протезирование аортального клапана (ПАК) + АКШ, и группу С составили 47 пациентов с протезированием митрального клапана (ПМК) + АКШ. Большинству пациентов устанавливался механический клапан. Из исследования исключались пациенты с дисфункцией печени и гипербилирубинемией в предоперационном периоде. Под дисфункцией печени подразумевалось удлинение протромбинового времени (ПТ), снижение белка сыворотки и повышение гамма-глобулина вместе с повышением печеночных ферментов. Забор крови для оценки функции печени осуществлялся за 2 дня до операции. Уровень креатинина, мочевины, глобулина, альбумина, АСТ, АЛТ, ЛДГ, у-ГТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, неконъюгированный и конъюгированный билирубин исследовался в день поступления и через 24 ч после операции. Желтухой считалось повышение уровня билирубина более 3 мг/дл.
Гипербилирубинемия развилась только у 34 пациентов. Общая частота послеоперационной желтухи составила 26,5% и была выше в группе С. Обнаружена корреляция между уровнем билирубина сыворотки и временем ИК, временем пережатия аорты, использованием интрааортального ретроградного кровотока, введением инотропов, объемом перелитой крови и плазмы. Послеоперационная желтуха развивается, главным образом, за счет повышения уровня конъюгированного (прямого) билирубина и связана с высокой смертностью, особенной при повышении его уровня в поздние сроки после операции. В первый день после операции уровень общего и неконъюгированного билирубина повышается даже у тех больных, у которых был нормальный уровень до операции. У большинства больных уровень билирубина нормализовывался в течение 7-21 дней после операции. Между тремя группами отмечалась статистически значимая разница в уровне билирубина (р = 0,003). Разница между группами А и С была более достоверна (р = 0,002). У 5 пациентов развилась дисфункция печени во время сепсиса, полиорганная недостаточность, и уровень билирубина на момент смерти составил более 21 мг/дл. У троих из них при посеве крови был выделен эпидермальный стафилококк.
Представленное проспективное исследование показало, что, несмотря на усовершенствование всех аспектов хирургического и нехирургического лечения больных за последние десятилетия, дисфункция печени остается серьезным послеоперационным осложнением с неизвестным патогенезом. Частота послеоперационной гипербилирубинемии составляет 26,5%, что согласуется с данными других исследований [25, 23, 49]. Она встречается чаще, чем предполагалось по данным ретроспективных исследований [43]. Успешный исход зависит от быстрой диагностики и лечения.
В развитии желтухи после открытых операций на сердце участвуют многие факторы. Перед операцией наиболее важным способствующим фактором является повышение давления в правом предсердии, отражаю-
щее степень печеночного полнокровия. Очевидно, что именно наличие тяжелой сердечной недостаточности предрасполагает к развитию желтухи после ИК. C.M. Chu и соавт. (1984) подтверждают, что среди пациентов с полнокровием печени вследствие сердечной недостаточности или недостаточности трехстворчатого клапана, частота послеоперационной желтухи существенно выше. M.J. Wang с соавт. ( 1994) выдвигают идею, что у больных с тяжелой сердечной недостаточностью в предоперационном периоде повышается давление в правом предсердии, и способность полнокровной печени выводить билирубин может снижаться. Эту же точку зрения разделяют и другие авторы [45, 33].
Анализ степени интраоперационной гипотензии и гипоксии подтверждает существующую гипотезу, что в отдельности или вместе взятые, эти факторы имеют большое значение в развитии послеоперационной желтухи. C.M. Chu и соавт. (1984) предполагают, что гипотензия в раннем послеоперационном периоде сказывается на перфузии печени, а гипоксемия уменьшает поступление в нее кислорода. Хотя патогенез поражения печени сложный и мультифакториальный, все же основным фактором в кардиохирургии является снижение системного кровотока, которое ведет к кислородному голоданию и энергетическому дефициту [47].
D'Ancona и соавт. (2003) установили, что гипоперфу-зию во время операции провоцируют такие факторы как: гиповолемия, удлинение времени ИК и пережатия аорты, введение инотропов. Гипоксия кишечного эпителия способствует активации печеночных макрофагов (клеток Купфера) с последующим высвобождением медиаторов. Находящиеся в состоянии острой ишемии хирургические больные могут страдать от реперфузионных повреждений тех органов, в которых в максимальной степени наблюдался перфузионный дефицит во время шока, а именно в кишечнике [29]. Снижение концентрации АТФ вследствие ишемии ведет к нарушению барьерной функции кишечного эпителия. Нарушение эпителиального и эндотелиального слоев слизистой стенки тонкой кишки способствует попаданию бактерий и токсинов в воротную вену. Печеночные макрофаги и моноциты активируются и высвобождают медиаторы воспаления, которые ведут к развитию желтухи и полиорганной недостаточности. В большинстве случаев эта желтуха обратима и не вызывает серьезных последствий. Однако, чем дольше остается гипербилирубинемия, тем выше смертность. Поэтому A. Michalopoulos и соавт. (1997) считают, что дисфункция печени наступает в результате других интраоперацион-ных осложнений, таких как синдром низкого сердечного выброса, вынуждающий прибегать к назначению ино-тропов и IABP, а также интраоперационный шок или остановка сердца.
Другой фактор, ответственный за развитие дисфункции печени - количество перелитой крови. Послеоперационная желтуха развивается вследствие того, что печень, пережившая артериальную гипотензию (шок), гипоксию,
Соколова О.В.
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХЕ
гипотермию или хроническое венозное полнокровие, неспособна связать и вывести из организма билирубин, поступающий извне при обильной гемотрансфузии.
С другой стороны, злоупотребление алкоголем или присутствие в крови HBsAg не предрасполагают к развитию гипербилирубинемии, хотя могут усиливать уже существующую печеночную дисфункцию. R.T. МаШе (1993) предполагает, что микроэмболия, свободные радикалы и расстройство печеночного кровообращения способствуют повреждению печени. Тысячи воздушных микроэмболов попадают в пациента из насоса во время ИК. Также формированию микроэмболов способствует агрегация тромбоцитов.
В возникновении послеоперационной желтухи участвует, в основном, конъюгированный билирубин. Только у небольшого числа желтушных пациентов наблюдается повышение печеночных ферментов. Снижение способности печени контролировать уровень билирубина, наряду с повышением уровне непрямого билирубина вследствие гемолиза эритроцитов, объясняет высокую частоту гипербилирубинемии после операции [34, 43]. Более того, существует четкая взаимосвязь между развитием желтухи и видом операции, поскольку тяжелая дисфункция печени наступала гораздо чаще после протезирования митрального клапана или протезирования нескольких клапанов, что, разумеется, требовало больше времени и объема гемотрансфузии, чем при АКШ [19]. К тому же, у этих пациентов чаще развиваются послеоперационные инфекционные осложнения, и гипербили-рубинемии способствуют длительная ИВЛ и пребывание в реанимации.
Таким образом, эти данные подтверждают, что частота послеоперационной гипербилирубинемии за счет, главным образом, прямого билирубина, составляет примерно 26,5%, и ее патогенез остается мультифакторным. Смертность достигает 5,5%. Вид хирургического вмешательства, включающий специфические манипуляции при выполнении протезирования митрального клапана (канюляция обеих полых вен), наличие сердечной недостаточности 2-3 класса и снижение печеночного кровотока во время операции могут обусловливать развитие желтухи в послеоперационном периоде.
Общее обезболивание, интенсивная терапия синдрома полиорганной недостаточности вызывают другую проблему - лекарственное поражение печени, которое может симулировать поражение при синдроме ПОН. К настоящему времени зарегистрировано около 1000 препаратов, обладающих способностью вызывать поражение печени, причем 40 из них могут провоцировать острую печеночную недостаточность. Прием одновременно двух средств и более существенно повышает риск развития лекарственного гепатита. При этом их совместный гепатотоксический эффект может носить характер аддитивного (сумма повреждающего действия каждого из препаратов), синергического (взаимное усиление повреждающего действия) и потенцирующего (усиление
влияния токсического вещества под влиянием нетоксического) [14]. Частота госпитализаций по поводу тех или иных проявлений лекарственной болезни достигает 1,9-6,2%. Частота фатальных исходов при лекарственном поражении достигает 11,9% [14]. Гепатотоксическим потенциалом обладают препараты, молекулы которых подвергаются реакциям биотрансформации в печени, это реакции окисления, восстановления и гидролиза, а также реакции связывания лекарственных веществ или их метаболитов с различными кислотными остатками. К препаратам, обладающим наиболее высоким индексом печеночной экстракции, относят Верапамил, Лабеталол, Лидокаин, Морфин, Пентозацин, Пропранолол, Этмозин [7, 15]. Механизм действия прямых гепатотоксинов заключается в непосредственном повреждении клеточных структур, денатурации белков, активации перекисного окисления липидов. Следствием этих повреждений является некроз гепатоцитов и/или жировая дистрофия печени. Как правило, гибель гепатоцитов развивается по типу коагуляционного некроза (апоптоза) вокруг центральных вен. Некрозы захватывают секторы печеночных долек или даже всю дольку. Гибель 65-80% паренхимы считается критической [24].
Лекарственные поражения печени не имеют характерной клинической картины. Тяжесть течения варьирует от бессимптомного до тяжелого, с развитием печеночной недостаточности. Лекарственная гепатопатия может протекать остро или хронически. При поражении гепатоцитов повышаются АЛТ-А, АСТ-А при коэффициенте де Ритиса (АЛТ-А / АСТ-А) меньше 1 выявляется воспалительный тип ответа, больше 1 - некротический тип. Повышение щелочной фосфатазы указывает на холестатический тип поражения. Выявленные антитела (ANA, ASMA, AMA, анти-LKM 1, анти-LKM 2, как правило, в низком титре) косвенно указывают на иммуноаллергический патогенез повреждения. Отмена препарата и наступающее после этого лабораторное улучшение представляет собой важный критерий лекарственной гепатопатии (проба с элиминацией) [7].
Таким образом, поражение печени при синдроме ПОН остается не до конца понятным. В частности, вызывают дискуссию причины СВР и патологического перераспределения кровотока в микроциркуляторном русле. Требует уточнения роль и значение лекарственной гепатопатии в развитии дисфункции печени. Все это диктует необходимость дальнейшего изучения вопросов профилактики и коррекции воспалительного ответа.
Литература
1. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов: Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения. - М., Медицина, 1989. - 367 с.
2. Болезни печени и жёлчевыводящих путей / Под ред. Ивашкина В. Т.. - М.: М-Вести, 2002. - 416 с.
3. Войно-Ясенецкий В.Ф. Очерки гнойной хирургии. СПб.; М.: Невский диалект, 2000.
4. Гельфанд Б.Р., Руднов В.А., Проценко Д.Н. и соавт. Сепсис: определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия. В кн: Сепсис в
Соколова О.В.
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХЕ
начале XXI века. Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. - М. Из-во «Литтер-ра»,2006.- С. 16-48.
5. Гельфанд Б.Р., Еременко А.А., Проценко Д.Н. и соавт. Инфузионная терапия при тяжелом сепсисе и септическом шоке // Consilium medicum. - 2007.
- Том 8, № 7. - С. 48-54.
6. Губергрщ Н.Б., Голуб Е.Ю. Хрошча абдомшальна iшемiя // Сучачi медiчнi технологи. - 2010. - № 2 . - C. 81-90.
7. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. 2-е изд. М.: Издат. Дом «М-Вести». - 2005. - 536 с.
8. Интенсивная терапия. Под. Ред. В.Д. Малышева. М. Медицина, 2002.
9. Козлов В.К. Ишемический септический гепатит. В кн: Сепсис. Этиология, иммуннопатогенез, концепция современной иммунотерапии // http: www. Fam-poland.com/ - 2007. - 296 с.
10. Лобачева Г.В. Факторы риска развития ранних осложнений и их коррекция у больных после операций на открытом сердце. Автореф. дис. д-ра мед. наук.
- М., 2000. - 46 с.
11. Мишнеев О.Д., Щеголев А.Н., Трусов О.А. Патологоанатомическия диагностика сепсиса. В кн: Сепсис в начале XXI века. Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. - М. Из-во «Литтерра», 2006. - С.139-172.
12. Руководство по хирургическим инфекциям. Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. М.: Триада X, 2004.
13. Шевченко Ю.Л., Гороховатский Ю.И., Азизова О.А., Замятин М.Н. Системный воспалительный ответ при экстремальной хирургической агрессии // Издание РАЕН . - 2009, 273 с.
14. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Гастроэнтерология Приложение к журналу Consilium medicum. - 2007. - № 1. - С. 16-22.
15. Abdelmalek M.F., Angulo P., Jorgersen R.A. et al. Betaine, apromisin new agent for patients with nonalcobolic steatohepatitis results of a pilot stady // Am J Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96. - P. 2711-2717.
16. Asimakopoulus G. Mechanisms of the systemic inflammatory response // Perfusion. - 1999. - Vol. 14, № 4. - P. 269-277.
17. Bendszus M., Reents W., Franke D, et al. Brain damage after coronary artery bypass grafting // Arch. Neurol. - 2002. - Vol. 59, № 5. - P. 1090.
18. Boekhorst T, Urlus M, Doesburg W, et al. Etiologic factors of jaundice in severely ill patients. A retrospective study in patients admitted to an intensive care unit with severe trauma or with septic intra-abdominal complications following surgery and without evidence of bile duct obstruction // J Hepatol 1988;7:111-117.
19. Bohmer T, Kjekshus E, Nitter-Hauge S. Studies on the elimination of bilirubin pre-operatively in patients with mitral valve disease. Eur Heart J 1994;15:10-16.
20. Bon R.C. Sepsis, the sepsis syndrome, multi-organ failure: a plain forcomparable definitions // Ann Intern Med.- 1991. - Vol. 114. - P. 332-333.
21. Bon R.C. Pathogenesis of sepsis // Ann Intern Med.- 1991. - Vol. 115. - P. 457-469.
22. Carden D.L., Granger D.N. Pathophysiology of ischaemia-perfusion injury // J Pathol. - 2000. - Vol. 190, № 3. - P. 255-266.
23. Chu CM, Chang CH, Liaw YF, Hsieh MJ. Jaundice after open heart surgery: a prospective study // Thorax. - 1984. Vol. 39. - P. 52-56.
24. Clemmesen J.O., Hoy C.E., Jeppesen P.B. et al. Plasma phospholipid fatty acid pattern in severe liver disease // J Hepatol. - 2000. - Vol. 32, № 3. - P. 481-487.
25. Collins JD, Bassendine MF, Ferner R, Blesovsky A, Murray A, Pearson DT, et al. Incidence and prognostic importance of jaundice after cardiopulmonary bypass surgery // Lancet. - 1983. - № 1. - P. 1119-1123.
26. Cooper D., Chitman K.D., Williams M.C. et al. Time-dependent platelet-vessel wall interactions induced by intestinal ischemia-reperfusion // Amer. J Physiol. Gast-rointest. Liver Physiol. - 2003. - Vol. 284, № 6. - P. G1027-G1033.
27. D'Ancona G, Baillot R, Poirier B, Dagenais F, de Ibarra JI, Bauset R, et al. Determinants of gastrointestinal complications in cardiac surgery // Tex Heart Inst J.
- 2003. - Vol. 30. - P. 280-205.
28. Dellinger R.P. Cardiovascular management of septic shock // Crit. Care Med.
- 2003. - Vol. 31. - P. 946-955.
29. Desai JB, Ohri SK. Gastrointestinal damage following cardiopulmonary bypass // Perfusion. - 1990. - № 5. - P. 161-168.
30. Gipson PR, Dudley FJ. Ishemic hepatitis: clinical features, diagnosis and prognosis // Aust NZ J Med. - 1984. - Vol. 14. - P. 822-27.
31. Golubovic G., Tomasevic R., Begic-Janeva A. Acute ischaemic hepatitis caused by progressive dissecting aortic aneurysm. A case report // Arch gastrohepatol. 2001. - Vol. 20, № 1-2. - P. 118-122.
32. Harbrecht BG, Zenati MS, Doyle HR, et al. Hepatic dysfunction increases length of stay and risk of death after injury // J Trauma. - 2002. - Vol. 53. - P. 517-523.
33. Hayashida N, Shoujima T, Teshima H, Yokokura Y, Takagi K, Tomoeda H, et
al. Clinical outcome after cardiac operations in patients with cirrhosis // Ann Thorac Surg. - 2004. -Vol. 77. - P. 500-505.
34. Klepetko W, Miholic J. Jaundice after open heart surgery:a prospective study // Thorax. - 1985. - Vol. 40. - P. 80-85.
35. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J. International Sepsis Definitions Conference // Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 30. - P. 1250-1256.
36. Mastoraki A., Karatzis E., Mastoraki S. et al. Postoperative jaundice after cardiac surgery //Hepatobiliary Pancreati Dis Int. - 2007. - Vol. 6, N 4. - P. 383-387.
37. Mathie RT. Hepatic blood flow during cardiopulmonary bypass // Crit Care Medio
- 1993. - Vol. 21. - P. 72-76.
38. Michalopoulos A, Alivizatos P, Geroulanos S. Hepatic dysfunction following cardiac surgery: determinants and consequences // Hepatogastroenterology. - 1997.
- Vol. 44. - P. 779-783.
39. Nunes G, Blaisdell FW, Margaretten W Mechanism of hepatic dysfunction following shock and trauma // Arch Surg. - 1970. Vol. 100. - P. 546-556.
40. Olsson R, Hermodsson S., Roberts D., Waldenstrom J. Hepatic dysfunction after open-heart surgery // Scand. J Thorac Cardiovasc Surg. - 1984. - Vol. 18. - P. 217-222.
41. Rivers E., Nguyen B., Havstad S. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock // N Engl J Med. 2001. - Vol. 345. - P. 1368-1377.
42. Salter J.W., Krieglsten C.F., Issekutz A.C. et al. Platelets modulate ischemia / reperfusion - induced leukocyte recruitment in the mesenteric circulation // Amer. J Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2001. - Vol. 281, № 6. - P. 1432-1439.
43. Sanderson RG, Ellison JH, Benson JA Jr, Starr A. Jaundice following open-heart surgery. // Ann Surg. - 1967. - Vol. 165. - P. 217-224.
44. Soultati A., Dourakis S.P. Liver dysfunction in the intensive care unit // Annals of Gastroenterology. - 2005. - Vol. 18, № 1. - P. 35-45.
45. Suman A, Barnes DS, Zein NN, Levinthal GN, Connor JT, Carey WD. Predicting outcome after cardiac surgery in patients with cirrhosis: a comparison of Child-Pugh and MELD scores.// Clin Gastroenterol Hepatol. - 2004. - № 2. - P. 719-723.
46. Van der Poll T., van Deventer S.J., ten Cate H. Tumor necrosis factor is involved in the appearance of interleukin-1 receptor antagonist in endotoxinemia // J Infect. Dis. - 1994. - Vol. 169. - P. 359-366.
47. Vazquez P, Lopez-Herce J, Carrillo A, Sancho L, Bustinza A, Diaz A. Hepatic dysfunction after cardiac surgery in children. // Pediatr Crit Care Med. - 2001. - № 2. - P. 44-50.
48. Vincent J.L. Hemodynamic support in sepsis shock // Intens. Care Med. - 2001.
- Vol. 27 (suppl.). - P. 80-89.
49. Wang MJ, Chao A, Huang CH, Tsai CH, Lin FY, Wang SS, et al. Hyperbilirub-inemia after cardiac operation. Incidence, risk factors, and clinical significance // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1994. - Vol. 10. - P. 429-436.
Контактная информация
Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru
