CC BY
19Нарушение эндотелийзависимой релаксации сосудов при метаболическом синдроме
Н.С.Юбицкая, М.В.Антонюк, Е.Г.Лобанова
Владивостокский филиал ФГБУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН - НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения
Резюме. В статье приводятся данные об экспрессии эндотелиальных вазоактивных медиаторов у пациентов с метаболическим синдромом, анализируется их связь с инсулинорезистентностью. Согласно полученным данным, совокупность обменных нарушений, инсулинорезистентность, а также изменение концентрации метаболитов арахидоновой кислоты ведут к нарушению эндотелийзависимой релаксации сосудов. Выявлен характер изменений регуляторных ва-зоактивных медиаторов при разных вариантах метаболического синдрома.
Ключевые слова: метаболический синдром, дисфункция эндотелия, тромбоксан А^ простациклин 12, лейкотриен В4.
The endothelium-dependent vessels relaxation at a metabolic syndrome
N.S.Yubitskaya, M.V.Antonyuk, E.G.Lobanova
Vladivostok Branch of the Far Eastern of Scientific Centre of Physiology and Pathology of Respiration of Siberian Branch of Russian Academy Medical Sciences - Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment
Summary. In article cited the given about conditions endothelial vasoactive mediators beside patients with metabolic syndrome, is analyzed their relationship with insulin resistance. According to got data, collection of the metabolic change, insulin resistance, as well as changes to concentrations of the arachidonic acid lead to functional change endothelia. The revealed nature of the change vasoactive mediators at different variants of metabolic syndrome.
Key words: metabolic syndrome, endothelia dysfunction, tromboxan B2, prostacyclin I2, leukotrien B4. Сведения об авторах
Юбицкая Наталья Сергеевна - канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. восстановительного лечения НИИ МКВЛ. E-mail: [email protected]
Антонюк Марина Владимировна - д-р мед. наук, проф., зав. лаб. восстановительного лечения НИИ МКВЛ Лобанова Елена Григорьевна - канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. биомедицинских исследований НИИ МКВЛ
Метаболический синдром (МС), характеризующийся абдоминальным ожирением, нарушениями углеводного, липидного метаболизма, артериальной гипертензией, увеличивает суммарный риск развития атеросклероза [1]. Доказано, что эндотелий артерий повреждается уже на ранних стадиях атерогенеза. Проявлением дисфункции эндотелия, предшествующей органическому повреждению, является нарушение его вазорегулирующей функции [2]. Эндотелий регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток [3]. К вазоактивным медиаторам относятся эйкозаноиды. Согласно данным литературы, по уровню эйкозанои-дов, наличию простагландинового дисбаланса можно судить о нарушении функционального состояния эндотелия [4]. Нарушение эндотелийзависимой релаксации сосудов связано с синтезом метаболитов арахидоновой кислоты. В связи с этим особый интерес представляет оценка эндотелийзависимой релаксации сосудов при МС по уровню лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции с целью установления участия регуляторных вазоактивных медиаторов в возникновении и прогрессировании МС.
Целью исследования было изучение уровня сывороточных эйкозаноидов, участвующих в регуляции функции эндотелия при формировании МС.
Материалы и методы
В исследовании участвовали 87 человек (35 мужчин, 52 женщины) в возрасте от 21 до 69 лет. Исследование проводили согласно Хельсинской декларации (2008 г.) после получения у пациентов информи-
рованного согласия. Для диагностики МС использовали критерии, разработанные комитетом экспертов Всероссийского общества кардиологов (2009 г.) [5].
Критерии исключения: хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса, фибрилляция предсердий, частая экстрасистолия, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной и мочеполовой сферы в период обострения, эндокринные заболевания, сопровождающиеся развитием артериальной гипертензии и ожирения, заболевания, связанные с нарушением функции щитовидной железы. С учетом наличия компонентов МС и изменений глюкозно-инсулинового го-меостаза были выделены следующие группы:
• 1-я (контрольная) - 24 человека, не имеющие компонентов МС;
• 2-я - 17 пациентов с МС, имеющие нормальный уровень инсулина и индекс НОМА;
• 3-я - 21 человек с МС и диагностированной инсулинорезистентностью (ИР);
• 4-я - 25 больных с МС, имеющих ишемическую болезнь сердца и сахарный диабет типа 2. Исследование углеводного обмена включало определение содержания в сыворотке крови глюкозы натощак и через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой - уровня инсулина иммуноферментным методом (наборы фирмы DRG - diagnostics, Германия). ИР оценивали по критерию НОМА. Значения индекса НОМА>2,7 считались повышенными.
Липидный спектр сыворотки крови определяли по содержанию общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности с помощью стандартных энзимных наборов (наборы
Содержание эйкозаноидов у пациентов с разными вариантами МС в сыворотке крови, M±m
Показатель Группы
1 -я, контроль (n=24) 2-я (n=17) 3-я (n=21) 4-я (n=25)
6-кето-П^1а, пг/мл 20,9±0,6 27,3±2,0** **39,5±2,0** **40,61 ±1,7**
ТхВ2, пг/мл 151,8±2,4 210,5±5,1** **247,8±11,5** 219,24±4,7**
Лейкотриен В4, пг/мл 219,4±7,1 192,1 ±12,6* **273,0±11,0** **283,89±9,5**
Примечание. Достоверность по отношению к группе контроля: *справа - р<0,05; **справа - р<0,01; ко 2-й группе: "слева - р<0,01.
фирмы «Ольвекс», Россия). Рассчитывались показатели холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности.
Факторами вазоконстрикции являются тромбок-сан (Tx) А (стабильный метаболит TxB2) и лейкотри-ен В4. К эндотелиальным факторам дилатации относится простациклин I2. О секреции ТхА2 и простацик-лина I2 судили по уровню их стабильных метаболитов - ТхВ2 и 6-кето-простагландина F1o (6-кето-П1Т1а) соответственно. Для выделения эйкозаноидов сыворотки крови (6-кето-ПГТ1а, ТхВ2, лейкотриен В4) использовали миниколонки (Minicolumns for Sample Preparation, USA), количественный уровень определяли иммуноферментным методом (Amersham Biosciences UK, Biotrak EIA system).
Статистическую обработку данных проводили с применением прикладных программ Statistica 6.0. Для установления различия средних показателей использовался критерий Стьюдента при нормальном распределении.
Результаты
В проведенном исследовании выявлены особенности содержания эндотелиальных вазоактивных медиаторов при разных вариантах МС. Во всех группах наблюдения, независимо от наличия ИР, изменялись уровни эйкозаноидов (см. таблицу). Так, у пациентов 2-й группы с МС без ИР содержание ТхВ2 превышало уровень этого показателя в группе контроля на 38,7% (р<0,01), при этом несколько снизилась секреция лейкотриена В4. Уровень 6-кето-ПГТ1а увеличился на 30,6% в сравнении с группой контроля (р<0,01).
У больных с МС и ИР (3-я группа) отмечалось одновременное повышение уровня всех определяемых эй-козаноидов. При этом уровень вазодилататора 6-кето-ПГБ1а превышал соответствующий показатель контрольной группы на 89% (р<0,01) и пациентов 2-й группы - на 45% (р<0,01). Уровень ТхВ2 у этих больных был максимально высоким по сравнению с остальными группами и превышал показатели контрольной группы на 63% (р<0,01). У пациентов 3-й группы содержание лейкотриена В4 превышало среднее значение контрольной группы на 25% (р<0,01). Гиперпродукция лейкотриена В4, являющегося эндотелиальным вазо-констриктором, детерминирует процессы воспаления, обусловливает активацию иммунокомпетентных клеток и экспрессию провоспалительных медиаторов, атакующих эндотелиальные клетки и ведущих к их повреждению с развитием эндотелиальной дисфункции. Чтобы нивелировать негативный повреждающий эффект лейкотриенов, компенсаторно активируется синтез вазодилатационных эйкозаноидов, что объясняет в нашем исследовании резкое повышение 6-кето-П1Т1а.
При наличии ишемической болезни сердца, сахарного диабета (пациенты 4-й группы) отмечались высокие концентрации вазоконстрикторов и ТхВ2, и лейкотриена В4 по сравнению с другими группами. При этом секреция вазодилататора простациклина 6-кето-ПГТ1а оставалась на уровне пациентов 3-й
группы, что позволяет говорить о выраженном про-стагландиновом дисбалансе и высокой степени дисфункции эндотелия.
Результаты сопоставления концентраций изучаемых эйкозаноидов пациентов в разных группах позволяют говорить о прогрессировании выраженности функционального изменения эндотелия, происходящего при формировании МС. Изменение содержания эйкозаноидов связано с метаболическими превращениями арахидоновой кислоты. В эндотелиальных клетках арахидоновая кислота превращается во множество разных метаболитов по двум основным путям: липооксигеназному и циклооксигеназному. Основными продуктами липооксигеназного метаболического пути являются лейкотриены, тогда как простагланди-ны, включающие простациклин, образующийся в эндотелии сосудов, и Тх, который синтезируется тромбоцитами, являются продуктами циклооксигеназного пути [6]. В тромбоцитах из арахидоновой кислоты синтезируется в основном ТхА2, который оказывает выраженный сосудосуживающий эффект. В отличие от Тх простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов. В норме выработка вазоконстрикторов и вазодилататоров находится в равновесии [4]. Дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелиальных процессов, в данном случае ТхА2 и простациклина ПП2 (определяемый по их стабильным метаболитам - ТхВ и 6-кето-П1Г, соответствен-
2 1а
но), свидетельствует о дисфункции эндотелия.
Полученные данные продемонстрировали повышенное содержание в сыворотке крови вазокон-стрикторных эйкозаноидов (ТхА2 и лейкотриена В4). Согласно проведенному исследованию у пациентов с компонентами МС, а также при МС с нормальным индексом НОМА обнаружено достоверное изменение секреции вазоактивных медиаторов, которые касаются только содержания метаболитов окисления арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути. При наличии у пациентов с МС ИР, клинических проявлений ишемической болезни сердца, сахарного диабета типа 2 дополнительно выявляется увеличение продуктов окисления по липооксигеназно-му пути. Следовательно, ИР при МС изменяет метаболические пути окисления арахидоновой кислоты в сторону дополнительного синтеза вазоконстриктор-ных эндотелиальных медиаторов.
Заключение
Исследование маркеров дисфункции эндотелия выявило нарушение эндотелийзависимой релаксации сосудов при формировании МС. Прогрессирова-ние выраженности дисфункции эндотелия при формировании МС во многом определяется увеличением уровня эйкозаноидов, обладающих вазоконстрик-торными эффектами. При развитии ИР у пациентов с МС степень выраженности эндотелиальной дисфункции выше, что обусловлено дисбалансом в системе эйкозаноидов. Повышение концентрации 6-
24 | КАРДИОСОМАТИКА | 2013 | ТОМ 4 | № 3 | www.con-med.ru |
кето-ПГР1а является компенсаторной реакцией организма, предотвращающей катастрофические последствия резкого повышения уровня ТхВ2 при формировании МС. Показано, что одним из важных факторов прогрессирования МС при уже увеличенных уровнях ТхВ2 и 6-кето-ПГР1а является повышение в крови концентрации лейкотриена В4.
Таким образом, изменение синтеза вазоактивных медиаторов, способствующих снижению эндотелий-зависимой релаксации сосудов, происходит на ранних стадиях формирования до развития ИР. Выявленные закономерности представляют дополнительные возможности ранней диагностики эндоте-лиальной дисфункции.
Литература
1. Чазова ИЕ, Мычка ВБ. Метаболический синдром. М: Медиа Медика, 2008.
2. Pepine CJ, Celemajer DS, Drexler H. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998; 151.
3. HallerH. Endothelialfunction. General considerations. Drugs 1997; 53 (Suppl. 1): 1-10.
4. Taddes S, Virdis A, GhiadoniL et al. Endothelial dysfunction in hy-pertension.JNephrol2000; 13 (3): 205-10.
5. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваск. терапия и профилактика. (Прил. 2). 2009; 8 (6).
6. КольманЯ., Рем К.-Г. Наглядная биохимия. М.: Мир, 2000.
Состояние контроля гиперхолестеринемии у больных сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца в условиях амбулаторной практики
Ф.Ю.Валикулова, И.В.Фомин, Л.А.Мудрова, А.Р.Вайсберг
ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава России
Резюме. В созданной диспансерной группе больных сахарным диабетом (СД) в числе 713 исследуемых в возрасте 18 лет и старше 5,6% пациентов имели СД типа 1, у 94,4% больных диагностировался СД типа 2 (р<0,001). Все исследуемые пациенты имели в анамнезе артериальную гипертензию. Среди больных СД типа 1 ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностирована у 18% больных, из них 28,6% получают статины. Среди больных СД типа 2 ИБС диагностировалась в 48% случаев, и только 21,3% больных получали статины. Средняя доза аторвастатина составила 14 мг/сут, а симвастатина - 17 мг/сут. Больные СД типа 2 без ИБС получали статины в 8,7% случаев в дозах: аторвастатин - 10 мг/сут, симвастатин -21 мг/сут. Не более 3% пациентов с СД независимо от типа имеют оптимальный уровень липидов при случайном лабораторном контроле. Эффективность терапии статинами и ее охват в реальной клинической практике среди диспансерной группы пациентов с СД независимо от типа стремится к нулю.
Ключевые слова: сахарный диабет, дислипидемия, статины, эффективность терапии.
Key words: diabetes mellitus, dyslipidemia, statins, the effectiveness of therapy.
Сведения об авторах
Фомин Игорь Владимирович - д-р мед. наук, зав. каф. внутренних болезней ГБОУ ВПО НижГМА. E-mail: [email protected]
Валикулова Фарагат Юсуфовна - канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней ГБОУ ВПО НижГМА Вайсберг Александра Рудольфовна - канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней ГБОУ ВПО НижГМА Мудрова Людмила Александровна - канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней ГБОУ ВПО НижГМА
Распространенность сахарного диабета (СД) из года в год растет, что предопределяет повышение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). ССЗ на сегодняшний день являются основной причиной смертности и инвалидизации в экономически развитых странах. По данным исследований, суммарная обращаемость в муниципальные лечебно-профилактические учреждения взрослого населения России с болезнями системы кровообра-
щения достигает 21 841,6 на 1 тыс. жителей [1], а на долю ИБС в структуре смертности от ССЗ приходится у мужчин 56,6%, у женщин - 40,4% [2]. Комбинация СД и ИБС является одной из причин сердечно-сосудистой смертности и формирования крупных мак-рососудистых осложнений (инсульт, инфаркт), что и формирует прогноз данной категории пациентов. Наличие Федеральной программы лечения сахарного диабета решает одну сторону проблемы - эффективный контроль уровня сахара в крови. Исследова-
