CC BY
335
УДК 615.277.3:001.891.574
М.В. Дмитриева1. Н.А. Оборотова1’2, Е.В. Санарова1, Н.Д. Бунятян2 НАНОСТРУКТУРИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ
1ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва 2ГБОУ ВПО 1МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Контактная информация
Дмитриева Мария Вячеславовна, лаборант-исследователь лаборатории разработки лекарственных форм НИИ
экспериментальной диагностики и терапии опухолей
адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(499)324-18-14
e-mail: marv.24@mail.ru
Статья поступила 30.09.2012, принята к печати 31.10.2012.
Резюме
Весьма многообещающим подходом для увеличения избирательности противоопухолевого действия и преодоления системной токсичности активных субстанций является использование наноразмерных СДЛВ. В последние годы все большую популярность приобретают разработки лекарственных препаратов в виде липосо-мальных и мицеллярных коллоидных систем, многие из которых успешно применяются в клинической практике. В обзоре рассматриваются характеристики липосомальных и мицеллярных носителей противоопухолевых препаратов, приведен механизм селективного накопления СДЛВ в патологических очагах.
Ключевые слова: липосомы, мицеллы, микроциркуляция в опухоли, лиганды для направленного транспорта, противоопухолевые препараты.
M.VDmitrieva1, N.A Oborotova1’2, E.VSanarova1, N.D Bunyatyan2 NANOSTRUCTURED DELIVERY SYSTEM ANTI-DRUGS
1FSBI «N.N. Blokhin RCRC» RAMS, Moscow
2GBOU VPO 1 MGMU I.M Sechenov Moscow
Abstract
A very promising approach to increase the selectivity of antitumor action and overcome the systemic toxicity of the active substances is the use of nanoscale SDD. In recent years, have become increasingly popular drug development in the form of liposomal and micellar colloidal systems, many of which are US-successfully used in clinical practice. We review the characteristics of liposomal and micellar carriers of anticancer drugs, is a mechanism of selective accumulation SDD in pathological foci.
Keywords: liposomes, micelles, microcirculation in the tumor, the ligands for the directed trans-port, anticancer drugs.
Введение
Согласно данным ВОЗ онкологические заболевания остаются на сегодняшний день одной из ведущих причин летальности во всем мире, составляя около 13% от общего числа смертей. В настоящее время основными методами лечения злокачественных опухолей являются их хирургическое удаление, радиоактивное облучение и химиотерапия, которые могут применяться как самостоятельно, так и в комбинации друг с другом. Несмотря на эффективность оперативного вмешательства, которое направлено на полное удаление всех очагов опухолевого роста, данный тип терапии не применяется у ряда пациентов из-за размера опухоли, ее локализации и наличия метастазов. Не все опухоли могут быть подвергнуты и внешнему облучению, прежде всего это связано с радиочувствительностью опухолевой ткани: чем ниже чувствительность ткани, из которой образуется опухоль, к облучению, тем меньше чувствительность к облучению самой опухоли [59]. Наиболее радиочувствительными считаются [15] активно пролиферирующие органы и системы, состоящие из малодифференцированных клеток (система кроветворения, слизистая оболочка кишечника, яички, кожа). В подобных клинических случаях химиотерапия ста-
новится ведущим, а при некоторых формах и стадиях распространения - единственным методом лечения онкологических заболеваний. Подавляющее большинство современных противоопухолевых природных и синтетических лекарственных веществ действуют на внутриклеточные мишени, непосредственно проникая в них. Однако, попав в кровь, ЛВ могут связываться с компонентами плазмы, подвергаться окислительному катаболизму в печени, выводиться из организма почками. В итоге опухоли достигает лишь часть введенного в организм ЛВ. Степень накопления ЛВ в опухолевой ткани зависит от разнообразных факторов, определяющих в совокупности особенности фармакокинетики биодоступности лекарственных препаратов в конкретной опухоли [3].
Поэтому, несмотря на расширяющийся ассортимент противоопухолевых препаратов, которые становятся все более специфичными, для создания высокой концентрации ЛВ в опухолевой ткани и получения стойкого терапевтического эффекта требуется введение высоких доз ЛП, что вызывает проявление системной токсичности.
Весьма многообещающим подходом для преодоления токсичности является использование наноразмерных СДЛВ, которые обладают рядом положительных характеристик:
1. Повышение накопления ЛВ в опухоли посредством как пассивного, так и активного нацеливания;
2. Снижение накопления ЛВ в чувствительных здоровых тканях;
3. Защита ЛВ от деградации и преждевременного выведение;
4. Обеспечение проникновения ЛВ в опухолевую клетку;
5. Биосовместимость и биодеградируемость.
Включение химиотерапевтических агентов в
СДЛВ имеет несколько преимуществ по сравнению с традиционной химиотерапией.
Во-первых, включение ЛВ в СДЛВ значительно увеличивает время циркуляции в крови, по сравнению с ЛВ с низкой молекулярной массой, которые быстро элиминируются из организма печенью и/или почками.
Во-вторых, благодаря небольшому размеру (~ 100 нм) и эффекту повышенной проницаемости и удерживания БРЯ-эффект, данные системы доставки пассивно нацелены на опухолевую ткань, что приводит к более высокой концентрации ЛВ в опухоли и снижению общей токсичности.
В-третьих, для внутривенного введения гидрофобных ЛВ необходимо использование солюбилизаторов (этанол - Таксотер®, Таутакс, Этопозид, Митотакс; кремафор - Таксол®, Паксен; глицерол -Навельбин® и др.), которые часто вызывают побочные эффекты. Инкапсулирование в наноносители позволяет вводить эти ЛВ в организм без использования солюбилизаторов [51; 59].
Таким образом, использование СДЛВ может значительно улучшить фармакологические свойства традиционных химиотерапевтических средств путем изменения их фармакокинетических характеристик и биораспределения.
К системам доставки относят липосомы, полимерные наночастицы, мицеллы, дендримеры и другие системы. В последние годы все большую популярность приобретают мицеллы и липосомы, благодаря успешному применению в клинической практике липосомальных и мицеллярных ЛП.
Особенности строения
и микроциркуляции опухолевой ткани
К характерным свойствам неопластических клеток относится их способность воздействовать на окружающие клетки нормальных тканей и вызывать в них ряд реакций, способствующих прогрессивному росту опухолей. Одной из таких важнейших реакций является процесс формирования сосудистой сети опухоли за счет развития существующих сосудов, образования новых сосудов (ангиогенез) и привлечения эндотелиальных клеток костного мозга (постнатальный ангиогенез). Данный процесс необходим для дальнейшего роста опухоли. Образующаяся в результате ангиогенеза сосудистая система опухоли оказывается неполноценной как в структурном, так и в функциональном отношении. Сосуды имеют аномальное строение, неправильную форму, сильно извиты, обладают неравномерным диаметром и повышенной проницаемостью, часто сообщаются между собой случайными шунтами. Базальная мембрана сосудов обычно утолщена или отсутствует, а между морфологически поврежденными эндотелиальными клетками, выстилающими их, имеются разрывы. Эти дефекты имеют размеры от сотен нанометров до нескольких микрон. Например, для карциномы молочной железы мышей МСа-1У характерно наличие дефектов
диаметром 1200-2000 нм, для опухоли молочной железы Shionogi - 200-380 нм, для карциномы толстой кишки LS 174Т - 400-600 нм [5]. Для сравнения функциональная проницаемость у капилляров в нормальных тканях обнаружена при размере пор около 7 нм. В связи с этим кровоток в опухоли становится дезорганизованным и неравномерным. Кроме того, безудержно пролиферирующие опухолевые клетки дополнительно оказывают давление на кровеносные и лимфатические сосуды. В результате в опухоли образуются очаги некроза и участки с патологической микросредой, характеризующиеся интерстициальной гипертензией (вызывающей развитие внесосудистого гидростатического давления), гипоксией и ацидозом (рН < 7,0). Неполноценный кровоток и интерстициальное давление препятствует доставке к опухолевым тканям низкомолекулярных химиотерапевтических агентов, в отличие от молекул размером от 90 до 220 нм, которые способны накапливаться и длительно удерживаться в опухолях [1; 6; 7; 30]. Феномен, благодаря которому в опухоли избирательно накапливаются макромолекулярные препараты и СДЛВ, называется эффект повышенной проницаемости и удерживания (EPR-effect) [63].
Липосомы
Липосомы используются в биологии, биохимии и медицине с 1970-х гг. XX века, когда Вейс-ман одним из первых применил их в своей работе для иммобилизации ферментов [4]. Обширные научные исследования показывают, что липосомы увеличивают эффективность и снижают токсичность противоопухолевых ЛВ [20; 28; 35; 47; 58; 78]. Они биодеградируемы и не вызывают иммунного ответа. Липосомы представляют собой небольшие самообразующиеся фосфолипидные везикулы сферической формы, размером от 50 до 1000 нм [32]. Согласно исследованиям [5; 19; 37] наиболее оптимальными для доставки химиотерапевтических агентов являются липосомы с диаметром 100-200 нм. Липосомы могут быть получены из натуральных нетоксичных фосфолипидов и холестерина, которые входят в состав клеточных мембран. В водной среде молекулы фосфолипида и холестерина самоорганизуются в липидный бислой, при этом полярные «головки» фосфолипида обращены к растворителю, а хвостовые части обращены друг к другу, таким образом формируя внутреннее водное пространство или ядро. Их внутреннее гидрофильное ядро наиболее подходит для инкапсулирования водорастворимых агентов. В то время как гидрофобные, жирорастворимые и амфифильные ЛВ могут быть включены в липидный бислой [2; 9; 18; 27; 71; 72].
Свойства липосом значительно различаются в зависимости от липидного состава, размера, поверхностного заряда и метода получения. В зависимости от размера и количества бислоев (ламелл) липосомы разделяют на 3 класса. Малые одноламеллярные везикулы (МОВ) имеют один липидный бислой размером в диаметре 25-100 нм. БОВ представляют гетерогенную группу везикул, подобных МОВ, состоящих из одного липидного бислоя размером от 200 до 800 нм. Рассмотренные выше 2 класса липосом способны включать только одно ЛВ. Третьим классом являются МЛВ в диаметре от 500 до 5000 нм, которые в свою очередь состоят из нескольких липидных слоев, отделенных друг от друга слоями водного раствора. Поэтому мульти-ламеллярные липосомы могут применяться для
доставки в опухоль двух и более компонентов, а также для транспортировки макромолекул, таких как белки, пептиды и нуклеиновые кислоты (муль-тифункциональные липосомы) [17; 41; 67]. Так в недавнем исследовании была продемонстрирована высокая цитотоксическая активность новых потенциальных противоопухолевых препаратов - координационных комплексов европия, которые включались в мультиламеллярные липосомы в комбинации с визуализирующим агентом [13].
Также выбор компонентов липосом определяет «жесткость» (или «текучесть») и заряд бислоя. Насыщенные фосфолипиды с длинными ацильными цепями, такие как дипалмитоилфосфатидилхо-лин, образуют жесткую, довольно непроницаемую бислойную структуру, в то время как ненасыщенный фосфатидилхолин из природных источников (яичный или соевый) придает большую проницаемость и меньшую стабильность бислою [11; 12]. Использование положительно или отрицательно заряженных липидов при получении липосом обеспечивает им поверхностный заряд. Благодаря включению в заряженные липосомы ЛВ приобретают новые фармакокинетические свойства по сравнению со свободными препаратами. В случае инкапсулирования в катионные липосомы таких препаратов как этопозид и фотосенс, значительно увеличивалась их противоопухолевая активность и снижалась общая токсичность [10; 21; 66; 68].
Для предотвращения опсонизации и поглощения липосом клетками РЭС их поверхность модифицируют гидрофильными полимерами, в частности, ПЭГ, которые формируют защитный слой и препятствуют распознаванию везикул белками плазмы. В результате отмечается значительное снижение клиренса и увеличение продолжительности циркуляции липосом в крови.
Уникальной особенностью липосом является возможность доставки химиотерапевтических агентов внутрь опухолевой клетки с целью повышения эффективности и селективности их действия. Направленный транспорт осуществляется за счет присоединения векторных молекул (лигандов) к поверхности липосом. Лиганды способствуют селективному связыванию с опухоль-ассоциированными антигенами или рецепторами, расположенными на поверхности опухолевых клеток. В качестве векторных молекул могут выступать МКА или их фрагменты (Fab-фрагменты МКА), пептиды, факторы роста и другие специфические лиганды. Липосомы, к поверхности которых присоединены МКА или Fab-фрагменты МКА, называются иммунолипосо-мами. Иммунолипосомы являются весьма перспективным средством доставки противоопухолевых ЛВ. При выборе антитела для конструирования иммуно-липосом следует учитывать ряд факторов: во-первых, МКА должно сохранять свою специфичность при конъюгировании с липосомами, обладать высокой аффинностью к клетке-мишени и низкой иммуногенностью. Для разработки отечественной иммунолипосомальной лекарственной формы док-сорубицина использовались антитела к муциноподобному антигену MUC-1, экспрессирующимуся в злокачественных тканях молочной, щитовидной и предстательных желез, яичников, толстой и прямой кишок, матки, легких, пищевода, желудка и почек. В результате получили иммунолипосомальную конструкцию доксорубицина, характеризующуюся выраженной специфической активностью в отношении антиген-положительных клеток in vitro. Кроме того, иммунолипосомальный доксорубицин обладает бо-
лее высокой цитотоксичностью по сравнению с ли-посомальной формой препарата [23; 25; 26; 29; 53].
Одним из подходов по улучшению доставки терапевтических агентов является использование лизосомо-направленных липосом. Суть данного подхода заключается в том, что, попав в клетку, подобная липосома связывается с лизосомой посредством специфического лиганда и поглощается ею. Внутри лизосомы под действием ферментов происходит разрушение липидного бислоя с последующим высвобождением ЛВ, которое оказывает необходимое терапевтическое воздействие. В исследовании [49] изучалась эффективность новых лизосомотропных лигандов на основе нейтрального красного и родамина в посредством их прикрепления к поверхности липосом, которые содержали модельное соединение, обладающее флюоресцентными свойствами. С помощью конфокальной микроскопии было доказано, что уровень доставки модельного соединения посредством модифицированных липосом, значительно выше по сравнению с простыми липосомами [56]. Таким образом, использование лиганд-опосредованной терапии способствует увеличению избирательного накопления препарата в опухоли и снижению его токсического действия на нормальные клетки.
В последние годы большой интерес представляют исследования в области применения липосо-мальных препаратов в сочетании с различными эндогенными (пониженное значение рН [36; 44; 70], наличие специфических ферментов [69; 82]) и экзогенными воздействиями (свет [14], ультразвук [42], нагрев [16; 24; 61; 73], а также их сочетания [40]), что позволяет увеличить избирательность доставки ЛВ к опухоли и контролировать его высвобождение внутри нее. В основе механизма действия подобных СДЛВ лежит ответная реакция на триггерное воздействие, способствующее разрушению структуры липосомальной мембраны (ее деструкции), в результате чего происходит высвобождение инкапсулированного ЛВ из липосомы в опухолевую ткань. Контролируемое высвобождение особенно важно при химиотерапии быстро прогрессирующих опухолей, в которых необходимо незамедлительное создание высоких концентраций ЛВ для получения стойкого цитотоксического эффекта [39].
В настоящее время разработан целый ряд противоопухолевых липосомальных лекарственных препаратов, которые уже одобрены для применения в онкологической практике либо находятся на стадиях клинических исследований. К ним относятся противоопухолевые антибиотики - доксорубицин (БохП, Сае1ух, Муосе^ Липодокс, ТЪегшоБох), даунорубицин (Баипохоше) и аннамицин (Аппашу-ст); соединения платины - цисплатин (Липопла-тин, P1atar); ретиноевая кислота - третиноин (АТЯА-У1) и алтраген (АШ^еп); алкалоид винкри-стин (Ушсп8Йп) и др. [48; 62; 76]. Кроме того, разработаны липосомальные лекарственные формы отечественных фотосенсибилизаторов для фотоди-намической терапии: фотодитазин [27], фотосенс [8] и тиосенс [22], и проведены их доклинические исследования.
Мицеллы
Использование полимерных мицелл в терапии рака впервые было предложено в начале 1980-х годов Рингсдорфом и его коллегами [45]. Мицеллы
- это сферические коллоидные наночастицы, имеющие размер в пределах от 5 до 100 нм и суп-рамолекулярную конструкцию, которая образуется
в водных средах из биосовместимых амфифильных блок-сополимеров. В воде гидрофобная часть блок-сополимера самоассоциируется в полутвердую сердцевину или ядро с гидрофильным сегментом сополимера, образующего внешний слой. В результате гидрофобное ядро может служить резервуаром для ЛВ, не растворимых в воде, обеспечивая им стабильность и предотвращая их ферментативную деградацию и инактивацию, в то время как внешний гидрофильный сегмент защищает мицеллу от быстрого клиренса, предотвращая опсонизацию и поглощение РЭС.
При низкой концентрации в водной среде ам-фифильные сополимеры представляют собой мономеры в истинном растворе, но когда концентрация повышается, происходит агрегация и самосборка в пределах узкого окна концентрации и формируются мицеллы. Концентрация, при которой образуются мицеллы, называется ККМ. Сборка мицелл выше их ККМ происходит из-за дегидратации гидрофобных хвостов, приводящей к положительному состоянию энтропии. Амфифильные сополимеры имеют ККМ значительно меньшую по сравнению с ПАВ с низкой молекулярной массой. ККМ мицелл находится в пределах от 10-6 до 10-7 М, в то время как для низкомолекулярных ПАВ она составляет от 10-3 до 10-4 М.
Благодаря небольшому значению ККМ, полимерные мицеллы сохраняют стабильность при очень низких полимерных концентрациях, при которых они относительно нечувствительны к разведению и не диссоциируют in vivo. Стабильность полимерных мицелл зависит от типа и молекулярного веса гидрофобного блока. Обычно чем выше молекулярный вес и гидрофобность полимера, тем ниже значение его ККМ [66; 67].
Наиболее важным критерием для использования полимера в качестве структурного компонента мицелл является его биосовместимость и/или биоде-градируемость. Выбор полимера для мицелл основан на характеристиках как гидрофильного, так и гидрофобного блок-сополимера. В настоящее время для образования внешнего гидрофильного сегмента мицеллы используют в основном ПЭГ с молекулярным весом от 2 до 15 кД. ПЭГ водорастворим, является эффективным стерическим протектором, биосовмес-тим и имеет низкую токсичность. Для образования гидрофобного ядра применяются полиэфиры и полиаминокислоты, такие как полипропиленоксид, поли-Б,Ь-молочная кислота, поли-е-капролактон и поли-Ь-аспарагиновая кислота [33].
Некоторые высокоэффективные противоопухолевые ЛВ не растворимы в воде, что препятствует их введению в организм. В то же время высокий уровень гидрофобности препарата предпочтителен для прохождения через клеточные мембраны. Благодаря инкапсуляции ЛВ внутрь гидрофобного ядра мицеллы, его растворимость в воде может быть значительно увеличена. Например, высокоэффективный противоопухолевый агент пакли-таксел, который ингибирует рост микротубул, имеет водорастворимость 0,0015 мг/мл. Включение паклитаксела в мицеллы увеличило его растворимость на 3 порядка от 0,0015 до 2,0 мг/мл. Следовательно, полимерные мицеллы позволяют использовать in vivo известные ЛВ, обладающие высокой гидрофобностью без изменения их химической структуры [79].
Несмотря на ряд положительных качеств, мицеллы имеют несколько существенных недостатков. Во-первых, мицеллы в отличие от липосом монослойны и меньше по размеру, поэтому они
имеют возможность транспортировать только один вид ЛВ и не способны к переносу большой дозы химиотерапевтического агента в опухоль [63]. Во-вторых, как носители с меньшими размерами мицеллы более быстро высвобождают ЛВ внутри опухоли, а также имеют больший риск преждевременного высвобождения ЛВ до достижения ими предполагаемого места действия. Поэтому в настоящее время исследуются стратегии химической конъюгации и повышения устойчивости ядра мицеллы с включаемым ЛВ. Кроме того, изучается проблема повышения стабильности полимерных мицелл. С этой целью разрабатываются мицеллы, стабилизированные посредством ковалентных перекрестных связей [34; 46; 57].
Подобно липосомам потенциальная доставка ЛВ с помощью полимерных мицелл может быть улучшена посредством их модификации, что позволяет увеличить селективность действия препарата, одновременно снижая общую токсичность и нежелательные побочные эффекты. Активное нацеливание может быть достигнуто путем конъюгации внешнего блока мицеллы с лигандами, например, МКА или Fab-фрагментами МКА, олигосахаридами или пептидами [31].
Это позволяет мицеллам специфически связываться с антигенами или рецепторами, которые сверхэкспрессируются на поверхности опухолевых клеток. Одной из таких разработок являются иммуномицеллы, содержащие противоопухолевый препарат паклитаксел. Исследования показали, что иммуномицеллы по сравнению с ненацеленными мицеллами более эффективно распознаются и связываются с неопластическими клетками in vitro [74; 77].
Кроме того, увеличить избирательность действия ЛВ, загруженного в мицеллы, и его концентрацию внутри органа-мишени можно посредством воздействия внутренних и внешних стимулов. В зависимости от типа триггерного воздействия различают рН- [43], термо- [80; 81], ультразвук- [54; 64] и свето-чувствительные мицеллы [50].
На сегодняшний день на различных стадиях клинических испытаний находятся препараты полимерных мицелл, содержащих такие противоопухолевые лекарственные вещества, как доксоруби-цин (DOX-OXD, NK911), паклитаксел (Xyotax, Genexol-PM), цисплатин (Nanoplatin), а также другие активные терапевтические агенты [38; 52; 55; 60; 65; 75].
Заключение
Наноструктурированные системы доставки ЛВ стремительно развиваются и способствуют разрешению проблем, связанных с применением традиционных химиотерапевтических средств, среди которых неспецифическое биораспределение, отсутствие водорастворимости и низкая биодоступность. Исследования липосомальных и мицелляр-ных СДЛВ показали способность к включению значительных количеств как гидрофильных, так и гидрофобных субстанций. Противоопухолевые ЛВ, включенные в липосомы и мицеллы проявляют высокий терапевтический эффект, селективность действия и как следствие низкую токсичность. Несмотря на значительные достижения, перспективным направлением является создание направленных СДЛВ посредством присоединения специфических лигандов, обеспечивающих большую избирательность и способствующих накоплению химиотерапевтических агентов в органе-мишени.
Литература
1. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - № 3. - С. 23-30.
2. Барышников А.Ю., Лощенов В.П., Меерович Г.А. и др. Средство для фотодинамической терапии, способ получения предлагаемого средства и способ проведения фотодинамической терапии с использованием предлагаемого средства// Патент на изобретение №2428981. - 2011 от 20.09.2011 г.
3. Блохин Д. Ю. Причины ограниченной эффективности противоопухолевой терапии с позиций клеточной биологии// Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т.4, №3. - С. 18-23.
4. Липосомы в биологических системах / Под ред. Г. Грегориадиса, А. Аллисона. - М.: Медицина, 1983. -383 с.
5. Гуревич Д.Г., Меерович И.Г., Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 2. -С. 45-9.
6. Давиденко И.С., Пефти Е.Б., Фокин А.Н. Значение ангиогенеза в терапии метастатического рака молочной железы// Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 8-12.
7. Копнин Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста: сходства и различия со-
лидных опухолей и лейкозов // Клиническая онкогематология. - 2012. - Т. 5, № 3. - С. 165-85.
8. Кортава М.А., Оборотова Н.А., Меерович Г.А. и др. Оценка фотодинамической активности стерически стабилизированной лекарственной липосомальной формы и раствора Фотосенса на клеточной линии эпидермального рака кожи А-431 in vitro // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». Российский биотерапевтический журнал. - 2007.
- Т. 6, №1. - С. 18.
9. Кортава М.А., Рябова Н.В., Игнатьева Е.В. и др. Изучение эффективности включения фотосенса в пространственно стабилизированные липосомы // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т.
4, № 4. - С. 96-101.
10. Кортава М.А., Рябова Н.В., Полозкова А.П. и др. Совершенствование липосомальной лекарственной формы Фотосенса // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 367.
11. Костин К.В., Игнатьева Е.В., Тазина Е.В. и др. Технология получения и анализ липосомальной лекарственной формы лизомустина // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 7. - С. 44-7.
12. Котова Е.А., Игнатьева Е.В., Орлова О.Л. и др. Разработка лиофилизированной липосомальной лекарственной формы цифелина // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 5. - С. 80-4.
13. Лиманская Л.А., Юдинцев А.В., Куценко О.К. и др. Мультифункциональные липосомальные наносистемы для доставки новых противоопухолевых лекарственных препаратов на основе хелатов европия // Наносистемы, Наноматериалы, Нанотехнологии. - 2010. - Т. 8, № 4. - С. 764-74.
14. Меерович И.Г., Оборотова Н.А. Применение липосом в фотохимиотерапии: 2. Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных препаратов в фотобиологических исследованиях // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 6-12.
15. Мелкова К.Н., Горбунова Н.В., Чернявская Т.З. и др. Тотальное облучение организма человека при трансплантации костного мозга // Клиническая онкогематология. - 2012. - Т. 5, № 2. - С. 96-114.
16. Мещерикова В.В., Тазина Е.В., Полозкова А.П. и др. Противоопухолевый эффект включенного в термо-липосомы доксорубицина в условиях гипертермии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008. - Т. 53, №4. - С. 7-12.
17. Михайлова Т.В., Барышникова М.А., Клименко О.В. и др. Разработка липосомальной формы противоопухолевой вакцины // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 61-5.
18. Оборотова Н.А., Смирнова З.С., Полозкова А.П., Барышников А.Ю. Фармацевтические аспекты разработки липосомальных лекарственных форм для внутривенного введения гидрофобных цитостатиков // Вестник РАМН. - 2002. - №1. - С. 42-5.
19. Санарова Е.В., Полозкова А.П., Оборотова Н.А. Лиофилизированная наноструктурированная лекарственная форма тиосенса // Всероссийский журнал научных публикаций. - 2011. - С. 74-6.
20. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Оборотова Н.А. и др. Доклиническое изучение эффективности липосо-мальной лекарственной формы фотосенса для фотодинамической терапии // Российский биотерапевти-ческий журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 40-5.
21. Смирнова З.С., Оборотова Н.А., Макарова О.А. и др. Эффективность и фармакокинетика липосомаль-ной лекарственной формы фотосенсибилизатора «Фотосенс» на основе сульфофталоцианина алюминия // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, № 7. - С. 3-7.
22. Смирнова З.С., Санарова Е.В., Борисова Л.М. и др. Противоопухолевая активность фотодинамической терапии с липосомальной лекарственной формой тиосенса на перевиваемых опухолях мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 55-9.
23. Соколова Д.В., Тазина Е.В., Кортава М.А. и др. Анти-МиС-1 иммунолипосомальная конструкция доксорубицина для направленной доставки в опухоль // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. -Т. 10, №3. - С. 99-104.
24. Тазина Е.В., Мещерикова В.В., Игнатьева Е.В. и др. Биофармацевтические исследования термочувствительной липосомальной лекарственной формы доксорубицина // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 40-7.
25. Толчева Е.В., Кортава М.А., Палкина Т.Н. и др. Анти-CD5-иммунолипосомы: модификация пэгилиро-ванных липосом моноклональными антителами IC0-80 // Российский биотерапевтический журнал. -2005. - Т. 4, № 1. - С. 19.
26. Толчева Е.В., Оборотова Н.А. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически актив-
ных молекул // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 54-61.
27. Чан Тхи Хай Иен. Поздеев В.И.. Меерович Г.А. и др. Липосомальная лекарственная форма фотодитазина // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 105-7.
28. Чикинева Н.А.. Смирнова З.С.. Орлова О.Л. и др. Создание и изучение липосомальной лекарственной формы цифелина // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 8. - С. 34-5.
29. Якубовская Р.И.. Кармакова Т.А.. Волченко Н.А. и др. Опухоль-ассоциированный муциноподобный антиген MUC1: патофизиологическая роль, диагностические и терапевтические возможности // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 19-20.
30. Ярмоненко С.П. Новая парадигма комбинированной антиангиогенно-цитотоксической терапии рака // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 50-8.
31. Aliabadi H.M.. Lavasanifar A.. Mahmud A.. Xiong X.B. Polimeric micelles for drug targeting // Journa Drug Target. - 2007. - 15. - Р. 553-84.
32. Bharali D.J.. Khalil M.. Gurbuz M. et al. Nanoparticles and cancer therapy: A concise review with emphasis on dendrimers // International Journal of Nanomedicine. - 2009. - 4. - P. 1-7.
33. Blanco E.. Kessinger C.W.. Sumer B.D. and Gao J. Multifunctional micellar nanomedicine for cancer therapy// Experimental Biology and Medicine (Maywood). - 2009. - 234(2). - P. 123-31.
34. Cajot S.. Lautram N.. Passirani C.. Jerome C. Design of reversibly core cross-linked micelles sensitive to reductive environment // Journal of Controlled release. - 2011. - 152. - P. 30-6.
35. Carvalho Junior A.D. Vieira F.P.. De Melo V.J. et al. Preparation and cytotoxicity of cisplatin-containing liposomes // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2007. - 40. - P. 1149-57.
36. Carvalho Maroni L.D.. Oliveira Silveira A.C.D.. Leite E.A. et al. Antitumor effectiveness and toxicity of cis-platin-loaded long-circulating and pH-sensitive liposomes against Ehrlich ascitic tumor // Experimental Biology and Medicine. - 2012. - 237. - P. 973-84.
37. Cukierman E.. Khan R. The benefits and challenges associated with the use drug delivery systems in cancer therapy // Biochem Pharmacol. - 2010. - 80(5). - P. 762-70.
38. Danhauser-Riedl S.. Hausmann E.. Schick H.D. et al. Phase I clinical and pharmacokinetic trial of dextran conjugated doxorubicin (AD-70, DOX-OXD) // Invest New Drugs. - 1993. - 11(2-3). - P. 187-95.
39. Drummond D.C.. Meyer O.. Hong K. et al. Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumours // Pharmacological Reviews. - 1999. - 51(4). - P. 691-743.
40. Ernsting M.J.. Worthington A.. May J.P. et al. Ultrasound drug targeting to tumors with thermosensitive liposomes // Manuscript. International Ultrasonics Symposium Proceedings. - 2011. - P. 1-4.
41. Falcao C.B. Multifunctional liposomes for enhanced anticancer therapy // Pharmaceutical Science Dissertations. - 2011. - P. 1-98.
42. Feng-Yi Yang. Ming-Che Teng. Maggie Lu et al. Treating glioblastoma multiforme with selective high-dose liposomal doxorubicin chemotherapy induced by repeated focused ultrasound // International Journal of Nanomedicine. - 2012. - 7. - P. 965-74.
43. Gao Z.G.. Lee D.H.. Kim D.I.. Bae Y.H. Doxorubicin loaded pH-sensitive micelle targeting acidic extracellular pH of human A2780 tumor in mice // Journal Drug Target. - 2005. - 13(7). - P. 391-7.
44. Garg A.. Kokkoli E. pH-sensitive PEGylated liposomes functionalized with a fibronectin-mimetic peptide show enhanced intracellular delivery to colon cancer cells // Current Pharmaceutical Biotechnology. - 2011. -
12. - P. 1135-43.
45. Gros L.. Ringsdorf H.. Schupp H. Polymeric Anti-Tumor Agents on a Molecular and on a Cellular-Level // Angew Chem Int Edit. - 1981. - 20. - P. 305-25.
46. Huang H.. Hoogenboom R.. Leenen M.A.M. et al. Solvent-induced morphological transition in core-crosslinked block copolymer micelles // Journal American chemical society. - 2006. - 128. - P. 3784-8.
47. Huober J.. Fett W.. Nusch A. et al. A multicentric observational trial of pegylated liposomal doxorubicin for metastatic breast cancer // BMC Cancer. - 2010. - 7(10). P. 2.
48. Jehn C.F.. Boulicas T.. Kourvetaris A. et al. Pharmacokinetics of liposomal cisplatin (lipoplatin) in combination with 5-FU in patients with advanced head and neck cancer: first results of a phase III study // Anticancer research. - 2007. - 27. - P. 471-6.
49. Koshkaryev A.. Thekkedath R.. Torchilin V.P. Targeting of lysosomes by liposomes modified with octadecyl-rhodamine B // J Drug Target. - 2011. - 19(8). - P. 606-14.
50. Kumar S.. Allard J-F.. Morris D. et al. Near-infraded light sensitive polypeptide block copolymer micelles for drug delivery // Journal of Materials chemistry. - 2012. - 22. - P. 7252-7.
51. Lammers T.. Hennink W.E. and Storm G. Tumour-targeted nano medicines: principles and practice // British Journal of Cancer. - 2008. - 99(3). - P. 392-7.
52. Lee K.S.. Chung H.C.. Im S.A. et al. Multicenter phase II trial of Genexol-PM, a Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel, in patients with metastatic breast cancer // Breast Cancer Res Treat. - 2008.
- 108(2). - P. 241-50.
53. Manjappa A.S.. Chaudhari K.R.. Venkataraju M.P. et al. Antibody derivazation and conjugation strategies: application in preparation of stealth immunoliposome to target chemotherapeutics to tumor // Journal Control Release. - 2011. - 150. - P. 2-22.
54. Marin A.. Muniruzzaman M.. Rapoport N. Mechanism of the ultrasonic activation of micellar drug delivery // Journal Control Release. - 2001. - 75(1-2). - P. 69-81.
55. Matsumura Y.. Hamaguchi T.. Ura T. et al. Phase I clinical trial and pharmacokinetic evaluation of NK911, a micelle-encapsulated doxorubicin // British Journal of Cancer. - 2004. - 91(10). - P. 1775-81.
56. Meerovich I.G.. Koshkaryev A.A.. Torchilin V.P. Screening and optimization of ligand conjugates for lysosomal targeting // Bioconjug Chem. - 2011. - 22. - P. 2271-82.
57. O’Reilly R.K.. Hawker C.J.. Wooley K.L. Cross-linked block copolymer micelles: functional nanostructures of great potential and versatility // Chemical society reviews. - 2006. - 35. - P. 1068-83.
58. Oborotova N.. Treshalina E.. Bashakova Z. et al. Possible application of the new lipidocytostatic D-152 in dif-
ferent drug formulation // Pharmacevtski vestnic, Ljubljana. -1997. - 48. - P. 278-9.
59. Oerlemans C., Bult W., Bos M. et al. Polimeric micelles in anticancer therapy: targeting, imaging and triggered release // Pharm Res. - 2010. - 27. - P. 2569-89.
60. Plummer R., Wilson R.H., Calvert H. et al. A Phase I clinical study of cisplatin-incorporated polymeric micelles (NC-6004) in patients with solid tumours // British Journal of Cancer. - 2011. - 104(4). - P. 593-8.
61. Poon R. TP, Borys N. Lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin: a novel approach to enhance efficacy of thermal ablation of liver cancer // Expert Opin. Pharmacother. - 2009. - 10(2). - P. 333-43.
62. Poveda A., Lopez-Pousa A., Martin J. et al. Phase II clinical trial with pegylated liposomal doxorubicin (Cae-lyx®/Doxil®) and quality of life evaluation (EORTC QLQ-C30) in adult patients with advanced soft tissue sarcomas // Sarcoma. - 2005. - 9(3/4). - P. 127-32.
63. Ranganathan R., Madanmohan S., Kesavan A. et al. Nanomedicine: towards development of patient-friendly drug-delivery systems for oncological applications // International Journal of Nanomedicine. - 2012. - 7. - P. 1043-60.
64. Rapoport N., Pitt W.G., Sun H., Nelson J.L. Drug delivery in polymeric micelles: from in vitro to in vivo // J Control Release. - 2003. - 91(1-2). - P. 85-95.
65. Sabbatini P., Sill M.W., O'Malley D. et al. A phase II trial of paclitaxel poliglumex in recurrent or persistent ovarian or primary peritoneal cancer (EOC): a Gynecologic Oncology Group Study // Gynecol Oncol. - 2008.
- 111(3). - P. 455-60.
66. Sahoo S.K., Labhasetwar V. Nanotech approaches to drug delivery and imaging // DDT. - 2003. - 8(24). - P. 1112-20.
67. Serda R.E., Godin B., Blanco E. et al. Multi-stage delivery nano-particle systems for therapeutic applications // Biochim Biophys Acta. - 2011. - 1810(3). - P. 317-29.
68. Sergupta S., Tyagi P., Velpandian T. et al. Etoposide encapsulated in positively charged liposomes: pharmacokinetic studies in mice and formulation stability studies // Pharmacological Research. - 2000. - 5. - P. 45964.
69. Simon S.J., Andersen T.L., Davidsen J. et al. Secretory phospholipase A2 as a tumor-specific trigger for targeted delivery of a novel class of liposomal prodrug anticancer etherlipids // Molecular cancer therapeutics. -2004. - 3. - P. 1451-8.
70. Slepushkin V.A., Simoes S., Dazin P. et al. Sterically Stabilized pH-sensitive liposomes. Intracellular delivery of aqueous contents and prolonged circulation in vivo // The Journal of Biological Chemistry. - 1997. - 4. - P. 2382-8.
71. Smirnova Z.S., Oborotova N.A., Polozkova A.P. et al. Study of the biopharmaceutical characteristics of new hormonocytostatics // Farmacevtski vestnik. - 1997. - 48. - Spesial Inssue - P. 398-9.
72. Tao Yang, Fu-De Cui, Min-Koo Choi et al. Enhanced solubility and stability of PEGylated liposomal pacltaxel: in vitro and in vivo evaluation // International Journal of Pharmaceutics. - 2007. - P. 317-26.
73. Terence Ta, Convertine A.J., Reyes C.R. et al. Thermosensitive liposomes modified with poly(N-isopropylacrylamide-co-propylacrylic acid) copolymers for triggered release of doxorubicin // Biomacromolecules. - 2010. - 11. - P. 1915-920.
74. Torchilin V.P., Lukyanov A.N., Gao Z., Papahadjopoulos-Sternberg B. Immunomicelles: targeted pharmaceutical carriers for poorly soluble drugs // PnAs. - 2003. - 100(10). - P. 6039-44.
75. Torchilin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm Res. - 2007. - 24(1). - P. 1-16.
76. Torchilin V.P. Targeted pharmaceutical nanocarriers for cancer therapy and imaging // The AAPS Journal. -2007. - 9(2). - P. 128-47.
77. Torchilin V.P. Targeted polymeric micelles for delivery of poorly soluble drugs // Cellular and molecular life sciences. - 2004. - issue 19-20. - P. 2549-59.
78. Tran Thi Hai Yen, Meerovich I.G., Meerovich G.A. et al. Comparative studies in vivo of free and liposomal forms of photosensitizer on a base of hydrophilic derivative of chlorine e6 // Journal. Drug Del. Sci. Tech. -2012. - 22(4). - P. 291-4.
79. Wang J., Mongayt D., Torchilin V.P. Polimeric micelles for delivery of poorly soluble drugs: preparation and anticancer activity in vitro of paclitaxel incorporated into mixed micelles based on poly(ethylene glycol)-lipid conjugate and positively charged lipids // Journal Drug Target. - 2005. - 13(1). - P. 73-80.
80. Wei H., Zhang X., Cheng Ch. et al. Self-assembled, thermosensitive micelles of a star block copolymer based on PMMA and PNIPAAm for controlled drug delivery // Biomaterials. - 2007. - 28. - P. 99-107.
81. Zhao A., Zhou S., Zhou Q., Chen T. Thermosensitive micelles from PEG-based ether-anhydride triblock copolymers // Pharm Res. - 2010. - 27(8). - P. 1627-43.
82. Zhu G., Mock J.N., Aljuffali I. et al. Secretory phospholipase A2 responsive liposomes // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2011. - 8. - P. 3146-59.
