CC BY
13УДК 541.128. 542.971 М.Г. Абдуллаев
Наноструктурированные частицы палладия в синтезе биологически активных
азотсодержащих соединений
Дагестанский государственный университет; Россия, 367001, г. Махачкала, ул. М. Гаджиева, 43а; mahram-ivgu@rambler.ru
В работе описаны каталитические реакции получения некоторых биологически активных азотсодержащих органических соединений с целью повышения суммарной эффективности методов синтеза, включая экологические показатели. Катализаторами являются палладийсодер-жащие полимерные аниониты. Показано, что активные центры катализаторов представляют собой наноструктурированные частицы палладия, прочно закрепленные в полимерных ячейках анионитов. При этом, уникальные свойства наших катализаторов позволяют существенно усовершенствовать уже известные способы получения аминов, в т. ч. и лекарственных органических веществ. На примере каталитического синтеза анестезина, новокаина и других местных анестетиков, а также ряда азотсодержащих биологически активных соединений доказано, что наноструктурированные в функциональных группах анионитов частицы палладия проявляют высокую активность, селективность и стабильность. Предложенные в работе катализаторы, методы и условия проведения синтеза позволяют устранить частично или полностью многие существенные недостатки, характерные для промышленных методов каталитического синтеза азотсодержащих биологически активных соединений. В целом по активности, селективности и стабильности в реакциях синтеза азотсодержащих биологически активных соединений катализаторы располагаются в ряд: АВ-17-8-Р^ АН-1-Рё> АН-108-э-Р^ Таким образом, изучение палладийсодержащих анионитов показывает их высокую активность, селективность и стабильность в одностадийном синтезе биологически активных аминов, в том числе лекарственных веществ, и данный метод может рассматриваться как альтернативный существующим методам синтеза физиологически активных веществ.
Ключевые слова: наночастицы, палладий, катализаторы, синтез, амины.
Введение
Азотсодержащие органические соединения, особенно амины, весьма часто используются в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных веществ, в том числе лекарственных препаратов. По-видимому, это связано с тем, что аминогруппы входят в состав множества молекул, играющих заметную роль в жизненно важных процессах. С другой стороны, аминогруппы относятся к числу достаточно активных, реакционноспособных групп и могут взаимодействовать с молекулами разнообразной химической природы.Механизм действия аминов в качестве лекарственных веществ может быть разнообразным, однако он всегда связан со строением азотсодержащей органической молекулы. Например, некоторые местные анестетики, которые с химической точки зрения можно классифицировать как сложные эфиры п-амино-бензойной кислотыи диалкиламиноалканолов. Они состоят из трех частей: 1) ароматического кольца (липофильная часть), 2) промежуточной углеводородной цепии 3) аминной части (гидрофильная группа), которая и является главным действующим началом в анестезирующих препаратах. Причем замещение радикалов в аминной части меняет степень связывания анестетиков с рецепторами, что в свою очередь определяет силу и продолжительность действия препаратов, т. е. наблюдается общая тенденция, характерная для аминогруппы, поскольку именно она определяет во многих случаях
биологическую активность органических лекарственных веществ. С этой точки зрения аминогруппу можно рассматривать как «привилегированную» группировку по отношению к другим функциональным группам органических молекул. Однако более эффективному изучению и применению биологически активных аминов препятствует отсутствие простых, но эффективных методових синтеза. Поэтому является актуальным поиск новых, более эффективных каталитических способов получения аминов разнообразного строения [1-8], в т. ч. местных анестетиков [9-14] и других биологически активных азотсодержащих органических соединений [15-20].
Экспериментальная часть
Методика получения наноструктурированных металлополимерных катализаторов, экспериментальное подтверждение их структуры и каталитических свойств, проведение экспериментов и анализа реакционных смесей описаны в работах [6,7,9].
Полученные результаты и их обсуждение
В работеиспользовали аниониты, содержащие активные центры палладия в виде наночастиц, связанных и прочно закрепленных в трехмерной структуре полимеров (АВ-17-8-Рё, АН-1-Рё и АН-108-э-Рё). Закрепленные кластеры могут быть получены двумя путями:
1) введением комплексов переходных металлов или их ассоциатов в полимер и последующим восстановлением с образованием кластерных наночастиц;
2) закреплением заранее сформированных кластеров на полимерах.
В случае синтеза АВ-17-8-Рё, АН-1-Рё и АН-108-э-Рё формирование активных центров идет по первому пути.
В закреплении полиядерных комплексов ([РёпС12п+2]2-) могут принимать участие соседние функциональные группы полимерной цепи анионита, т.е. в положении 1-4, согласно схеме:
(С Н 3 )3 N +
(2)
(С Н з )з N +
С Н 2
С Н 2
(С Н 3 ) 3 N + (1)
С Н 2
С Н 2
С Н 2
Н 2
С Н
(3)
Н 2
X Н
[РёпС 12п + 2]2-
С Н 2 (С Н з^ +
(4)
Согласно справочным данным, атомный радиус палладия - 1,37 А, а межатомные расстояния в кристалле палладия - 3,89 А. Учитывая то, что в состав активного центра
катализатора входит 5-7 атомов палладия [6,7], такой комплекс может иметь диаметр около 5 А и закрепляться с помощью двух соседних функциональных групп анионита. При их восстановлении водородом или борогидридом натрия будет образовываться палладиевый кластер диаметром около 5 А, прочно фиксированный в ячейке полимера, который и представляет собой активный центр катализатора (палладийполимерные на-ноструктурированные катализаторы). Именно прочно закрепленные и высокодисперсные наночастицы палладия обуславливают уникальные свойства металлополимеров в реакциях органического синтеза [8]. Синтез анестезина гидрированием этилового эфира п-нитробензойной кислоты (I) сопровождается следующими реакциями [9,10]:
Реакции, протекающие при синтезе анестезина на палладийсодержащих полимерах
Синтез новокаина протекает одновременно с гидрированием этилового эфира п-нитробензойной кислоты и переэтерификацией генерируемого анестезина [11-13]:
И Н2
О2КСбН4СООСН2СНзН2^ебН4€ООС2Н4К(С2И5)2
-3Н2О, -С2Н5ОН новокаин
При синтезе дикаина помимо одновременного гидрирования1 и переэтерификации анестезина протекает гидроаминирование генерируемого ШБ^и продукта переэтерификации [14]:
к!, Н2, бутаналь
О2КСбН4СООСН2СНз+НОСН2СН2К(СИз)2-►
Н9С4НКСбН4СООС2Н4К(С2Н5)2-3Н2О,С2Н5ОН дикаин
Разработанный нами метод позволяет осуществить каталитический синтез дикаи-на в одну стадию, совмещая реакции гидрирования, гидроаминирования и переэтери-фикации, что приводит к существенному повышению эффективности технологического процесса получения дикаина.
В синтезе новокаинамида ключевой стадией также является гидрирование нитро-группы 4-нитро-К-[2-(диэтиламино)этил]бензамида[15]: Н2, к
О2КСбН4СОКНСН2СН2К(С2Н5)2Н2МСВДОКНСН2СН2К(С2Н5)2 -2Н2Оновокаинамид
Ранее было показано [16], что синтез восстановительным ацилированием на нано-частицах палладия, закрепленных в функциональных группах анионитов (палладийпо-лимерные наноструктурированные катализаторы), позволяет получать целевые продукты с высокими выходами. С целью дальнейшего изучения особенностей протекания процесса и оптимизации реакционных характеристик нами изучена в мягких условиях кинетика жидкофазного одностадийного синтеза местных анестетиков на наночастицах палладия, закрепленных в функциональных группах анионитов АВ-17-8-Рё, АН-1-Рё и АН-108-э-Рё. Синтез лидокаина (I), бупивакаина (II), мепивакаина (III), тримекаина (IV) и пиромекаина (V) [17, 18].
К
КО2
к:-СООН,ю,Н2 - 3Н2О
К
КНСОЯ'
I - Я = 2,6-СНз; Я = (С2Н5)2КСН2-;
IV - Я = 2,4,6-СН3; Я' = (С2Н5)2КСН2-
II - Я = 2,6-СН3; Я' =
; я'=а
¿4Н9
V - Я = 2,4,6-СН3; Я' =
C4Иl
III - Я = 2,6-СН3; Я' =
С:
Н3
Синтез парацетамола (п-ацетаминофенола), фенацетина (п-этоксиацетанилида) и оксофенамида (п-оксифенилсалициламида) происходит также путем гидроацилирова-ния [19,20]:
ТО
N0,
Н2, к Р С00Н - 3Н20
Р0
NHC0R
п-ацетаминофенол: Р = Н; Р = СН3, п-этоксиацетанилид: Р = С>Н5; Р = СН3,
п-оксифенилсалициламид Р = Н; Р = о-С6Н4.
Выводы
Таким образом, изучение палладийсодержащих анионитов показывает их высокую активность, селективность и стабильность в одностадийном синтезе биологически активных аминов, в том числе лекарственных веществ, и может рассматриваться как альтернативный существующим методам синтеза физиологически активных веществ.
Основное содержание статьи изложено на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химической науки и образования», Махачкала, ДГУ, 20-21 апреля 2016 г.
Качественные и количественные характеристики катализаторов и состава реакционных смесей определены на лабораторной основе центра коллективного пользования ДГУ «Аналитическая спектроскопия».
Литература
1. Абдуллаев М.Г., Гебекова З.Г. Кинетические характеристики гидрирования ароматических нитросоединений на палладийсодержащих ионитах // Вестник ДГУ-2015.- Вып. 1.- С. 98-103.
2. Абдуллаев М.Г., Гебекова З.Г.Кинетика получения n-ацетаминофенола и n-оксифенилсалициламида восстановительным ацилированием n-нитрофенола на пал-ладиевых катализаторах // Вестник ДГУ.- 2015.- Вып. 6.- С. 205-209.
3. Абдуллаев М.Г.,Насибулин А.А., Клюев М.В.Гидрирование орто-замещенных нитробензолов на палладийсодержащем ионите АВ-17-5 //Ж-л орг. химии. - 1997. -Т. 33, № 11. - С. 1759-1760.
4. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Насибулин А.А.Особенности использования ме-таллосодержащих полимеров в гидрировании// Нефтехимия. - 1994. - Т. 34, № 2. -С.185-187.
5. Абдуллаев М.Г., Гебекова З.Г. Гидрирование ароматических нитросоединений на палладийсодержащих анионитах // Нефтехимия.- 2016.- Т. 56, № 2.- С. 166-170.
6. Клюев М.В., Вайнштейн Э.Ф. Металлсодержащие полимеры - особый тип катализаторов. - Иваново: ИХР РАН, 2014. - 158 с.
7. Хартли Ф.Закрепленные металлокомплексы. Новое поколение катализаторов. - М.: Мир, 1989.- 360 с.
8. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Каталитический синтез аминов.- Иваново: Изд. ИвГУ, 2004.- 160 с.
9. Абдуллаев М.Г. Получение анестезина гидрированием этилового эфира п-нитробензойной кислоты на палладиевых катализаторах // Хим.-фарм. журн. - 2001. -Т.35, №1. - С. 42-45.
10. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г. Усовершенствованный метод получения анестезина // Катализ в промышленности.- 2002.- № 6.- С. 57-60.
11. Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. Одностадийный синтез новокаина из этилового эфира n-нитробензойной кислоты // Катализ в промышленности. - 2003.- №1.- С. 2529.
12. Абдуллаев М.Г., Клюев М.В. «Зеленая» химия в получении местных анестетиков // Катализ в промышленности. - 2007.- №3.- С. 33-37.
13. Abdullaev M.G., Klyev M.V., Abdullaeva Z.Sh., Gebekova Z.G.Kinetics and Mechanism of Synthesis of Novocaine in the Presence of Palladium-Containing Polymers //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - Vol. 48.Issue 5. - Р. 343-346.
14. Abdullaev M.G., Klyev M.V., Abdullaeva Z.Sh. Palladium catalysts in the synthesis of local anesthetics (review) // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2010. - Vol. 44.Issue 8. - Р. 446-451.
15. Abdullaev M.G., Gebekova Z.G. Synthesis of Novocainamide by Hydrogenation of 4-Nitro-N -[2-(Diethylamino)Ethyl]Benzamide on Pd-Containing Anion Exchangers // Pharmaceutical Chemistry Journal. -May 2015. - Vol. 49. Issue 2. - P. 120-121.
16. Abdullaev M.G.Ethoxyacetanilide synthesized by reductive acetylation of ethox-nitrobenzene on palladium catalysts // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2002. - Vol. 36.Issue 6. - P. 324-326.
17. Abdullaev M.G., Klyev M.V., Abdullaeva Z.Sh., Kafarova S.S., Gebekova Z.G.Kinetic Factors in the Synthesis of Lidocaine by Reductive Acylation on Palladium-Containing Anion Exchangers //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - Vol. 48.Issue 2. - Р. 127-130.
18. Abdullaev M.G., Klyev M.V., Abdullaeva Z.Sh. Preparation of lidocaine, bipuva-caine, mepivacaine, trimecaine, and pyromecaine by reductive acylation on palladium catalysts // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2008.Vol. 42,Issue 6. - P.357-359.
19. Abdullaev M.G., Klyev M.V. 4-acetaminophenol and 4-hydroxyphenylsalicylamide synthesized by reductive acylation of 4-nitrophenol on palladium catalysts // Pharmaceutical Chemistry Journal, - 2005. -Vol. 39,Issue 12. - P. 655657.
20. Abdullaev M.G., Klyev M.V., Abdullaeva Z.Sh., Kafarova S.S., Gebekova Z.G.Kinetics of the Production ofp-Acetaminophenol and p-Hydroxyphenylsalicylamide by Reductive Acylation ofp-Nitrophenol on Palladium-Containing Anionites //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - Vol. 47,Issue 11. - Р. 610-611.
Поступила в редакцию 13 февраля 2016 г.
UDC 541.128. 542.971
Nanostructured particles of palladium in the synthesis of biologically active nitrogen-
containing compounds
M.G. Abdullayev
Dagestan State University; Russia, 367001, Makhachkala, M. Gadzhiyev st., 43a; ma-hram-ivgu@rambler.ru
The paper presents a material on the catalytic reactions for preparing certain biologically active nitrogen-containing organic compounds to increase the overall efficiency of synthesis methods, including environmental performance. Palladium catalysts are polymeric anion. It is shown that the active center of the catalyst presents nanostructured particles of palladium firmly fixed in the polymeric anion exchange cells. Thus, the unique properties of our catalysts can significantly improve the known methods of receiving amines, including medicinal organic substances. Catalytic synthe-
sis of benzocaine, novocaine and other local anesthetics and also other nitrogen containing biologically active compounds proved that the palladium particles nanostructured in functional groups in anion exchangers exhibit high activity, selectivity and stability. The catalysts proposed in the article, methods and conditions for synthesis allow eliminating partially or completely a number of significant disadvantages typical for industrial methods of catalytic synthesis of biologically active nitrogen-containing compounds. In general, according to the activity, selectivity and stability of the synthesis reactions of nitrogen-containing compounds active catalysts are located in series: AB-17-8-Pd> AN-1-Pd> AN-108-E-Pd. Thus, the study shows palladium anion show their high activity, selectivity and stability in the one-step synthesis of biologically active amines, including drugs and may be considered as an alternative to existing methods of synthesis of physiologically active substances.
Keywords: nanoparticles, palladium catalysts, synthesis of amines.
Received 13February, 2016
