CC BY
23УДК 57.024:575.174.015.3
Е. П. Янчук, И. Б. Моссэ, Н. Г. Седляр, К. А. Моссэ, А. В. Кильчевский
НАИБОЛЕЕ ИНФОРМАТИВНЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОВ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С КОГНИТИВНЫМИ СПОСОБНОСТЯМИ ЧЕЛОВЕКА
Государственное научное учреждение «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси», Республика Беларусь, 220072, г. Минск, ул. Академическая 27 e-mail: e.p.yanchuk@igc.by
Результаты многочисленных молекулярно-генетических исследований, и в том числе проведенных на гомозиготных близнецах, доказали связь интеллектуальных способностей с вариативностью ДНК. Несмотря на множественные исследования, посвященные передаче IQ по наследству, сведения о генетических механизмах, вовлеченных в когнитивное функционирование, до сих пор окончательно не установлены. В связи с этим цель данной работы заключается в анализе современных публикаций в области генетики интеллекта и выявлении наиболее информативных вариантов генов, ассоциированных с когнитивными способностями человека. Результаты крупнейших GWAS исследований способствовали выявлению ряда значимых локусов генов, ассоциированных с различными показателями интеллекта. Однако даже в тех случаях, когда генетические варианты статистически значимо ассоциированы с когнитивными фенотипами, размеры их эффектов, как правило, очень малы (1-2%). В то же время уровень интеллекта детерминируется большим количеством генов, и эффект их взаимодействия может многократно превышать сумму эффектов отдельных генов. Наибольший вклад в формирование интеллектуальных способностей человека вносят гены, детерминирующие регуляцию нейрогенеза и синаптическую пластичность, в особенности гены дофаминергических и серотонинергических нейронов. Определение генетической составляющей интеллекта представляет большой интерес для врачей психиатров, психотерапевтов и психологов, используется криминалистами для идентификации личности по ДНК, учитывается при отборе кандидатов для экстремальных профессий, а также в ряде других областей жизни.
Ключевые слова: GWAS (полногеномный поиск ассоциаций), когнитивные способности, интеллект, полиморфные варианты генов, нейрогенез, синаптическая пластичность, гены дофаминергических и серотони-нергических нейронов.
Введение
Когнитивные способности являются наиболее сложными функциями головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие индивида с окружающей средой [1]. Уровень интеллекта играет решающую роль в жизни каждого человека. Интеллектуальные способности влияют на уровень образования, социально-экономический статус, достигнутые успехи, здоровье и даже продолжительность жизни [2]. К основным структурным элементам интеллектуальных способностей относятся память, внимание, речь, воображение, скорость обработки информации и т. п.
Несмотря на многочисленные исследова-
ния, посвященные передаче Щ по наследству, сведения о генетических механизмах, вовлеченных в когнитивное функционирование, до сих пор окончательно не установлены. В связи с этим цель данной работы заключается в анализе современных публикаций в области генетики интеллекта и выявлении наиболее информативных вариантов генов, ассоциированных с когнитивными способностями индивида.
Еще в XIX в. Ф. Гальтон впервые выдвинул предположение о том, что индивидуальные психологические черты генетически детерминированы и передаются по наследству, однако в то время данная гипотеза не получила научного признания [3].
Впоследствии роль наследственности в формировании интеллекта была доказана главным
образом в исследованиях, проведенных на монозиготных близнецах: у них одинаковая ДНК, т. е. генетическая корреляция между ними равна единице. И даже если их разлучили в раннем детстве, и они выросли в разных условиях, фенотипическая корреляция между ними остается очень высокой — 86%. В этом случае влияние наследственности четко прослеживается (табл. 1), несмотря на существенные различия в воспитании и обучении, однако чрезвычайно сложно набрать достаточный для статистической обработки материал [4].
Дизиготные близнецы, а также сибсы полу-
Результаты многих исследований доказали связь интеллектуальных способностей с особенностями ДНК, однако выяснить, какие именно гены вовлечены в формирование индивидуальных различий долгое время не представлялось возможным. Оценка наследуемости интеллекта — это очень сложный процесс, поскольку когнитивные способности являются полигенными признаками, детерминированными большим количеством генов, и вклад каждого отдельного гена очень мал [5].
В последние десятилетия передаче интеллекта по наследству посвящены сотни и сотни работ. Установлено, что зависимость уровня интеллекта от генотипа колеблется в пределах от 50 до 80%. Причем в специальной литературе чаще упоминается цифра в 80% [6].
В современном изучении когнитивных спо-
чают разные сочетания генов своих родителей, у них генотипы различаются примерно на 50% (генетическая корреляция 0,5). Соответственно, корреляция между ними по признаку ^ не такая высокая, как у однояйцевых близнецов, и зависит от того, вместе их воспитывали или нет. Что же касается приемных детей (часто их усыновляют в очень раннем возрасте), то у них нет генетической корреляции с приемными родителями, поэтому уровень их интеллекта коррелирует с Щ приемных родителей лишь на 2%, тогда как вклад наследственности биологических родителей составляет около 98% [4].
собностей большую роль играют психогенетические исследования. Данный подход позволяет изучать связь генетических и средовых факторов и определять вклад тех или иных генов в особенности проявления интеллекта.
Как известно, еще в раннем возрасте окружающая среда выступает значимым фактором, который влияет на формирование и развитие интеллектуальных способностей. Под окружающей средой понимаются условия, в которых растет и воспитывается ребенок. В частности, уровень материального благосостояния родителей, место проживания, взаимоотношения в семье и методы воспитания — являются фундаментом развития когнитивных способностей в детстве. Вместе с тем, по мере взросления ребенка, влияние таких факторов снижается, а с достижением совершеннолетия
Таблица 1
Роль наследственности и воспитания в развитии интеллекта [4]
Генетическая корреляция Отношение Совместное воспитание Корреляция Число протестированных пар
1,0 Один и тот же индивид, тестированный дважды + 0,9 -
1,0 МЗ близнецы* + 0,86 4 672
1,0 МЗ близнецы* - 0,76 158
0,5 ДЗ близнецы** + 0,55 8 600
0,5 ДЗ близнецы** - 0,35 112
0,5 Сибсы + 0,47 26 473
0,5 Сибсы - 0,24 203
0 Сибсы + 0,02 385
Примечание. МЗ близнецы* — монозиготные близнецы, ДЗ близнецы** — дизиготные близнецы
данная зависимость практически полностью исчезает. В целом генетические факторы обуславливают формирование интеллекта в любом возрасте, поэтому можно говорить о генетической предрасположенности к высоким или низким показателям интеллекта [7, 8].
Одним из наиболее перспективных подходов в генетике интеллекта является изучение связей когнитивных (мыслительных) процессов человека с определенными генами, белковые продукты которых (структурные белки, гормоны, рецепторы, ферменты) могут прямо или косвенно участвовать в развитии интеллекта [9]. Одним из основных параметров, описывающих уровень интеллекта, является IQ — коэффициент интеллектуальности (Intelligence coefficient), который измеряет способность быстрого решения несложных задач, не требующих предварительной подготовки. Способы определения IQ стали разрабатывать еще в начале XX в., и за столь долгое время тест усовершенствовали таким образом, что с его помощью измеряются преимущественно врожденные способности, независимо от приобретенных знаний и условий воспитания. В связи с этим считается, что IQ человека практически не изменяется после достижения 8-10-летнего возраста [10].
Методы оценки уровня интеллекта
Современное понятие интеллекта хорошо сформулировано в работе Беккера [11]: «интеллект — это комплексная глобальная способность индивидуума целенаправленно вести себя, разумно мыслить и успешно взаимодействовать с внешней средой». Поэтому исследовать интеллект нужно в основном в трех аспектах: способность к обучению, способность к адаптации, способность к абстрактному мышлению [11].
Уровень когнитивных способностей можно количественно измерить с помощью специальных IQ тестов. Первые попытки измерения коэффициента интеллекта были предприняты французскими учеными У Штерном и А. Бине (1916) [12]. Первоначально тесты для оценки IQ преследовали цель выявить отстающих учеников, которые нуждаются в дополнительной помощи при обучении, но современные тесты измеряют не только общий IQ, но и позволяют рассчитать отдельно вербальные и невер-
бальные показатели.
Наиболее известными тестами, используемыми в настоящее время для измерения уровня когнитивных способностей, являются: тест Г. Айзенка, Д. Векслера, Дж. Равена, Р. Амт-хауэра, Р. Б. Кеттелла. Большинство этих тестов предназначены для индивидуумов старше 18 лет [13].
В практике здравоохранения обычно применяют тест Д. Векслера, который относится к числу индивидуальных и требует личного взаимодействия психодиагноста и испытуемого. Тест разработан на основе иерархической модели Д. Векслера, которая делит общий интеллект на два составляющих: вербальный и невербальный интеллекты.
Методика Векслера состоит из вербаль-но-логических и перцептивно-деятельных заданий. Оценка интеллектуальных способностей в целом проходит на основании 11 отдельных субтестов (шесть вербальных, пять невербальных).
Вербальные субтесты направлены на выявление общей осведомленности, общей понятливости, вычислительных способностей, нахождение сходства, воспроизведение цифровых рядов. А невербальные субтесты включают в себя определение объема внимания, нахождение недостающих деталей в картине, определение последовательности картин, сложение фигур.
Выполнение каждого субтеста оценивают в баллах с их последующим переводом в унифицированные шкальные оценки, позволяющие анализировать разброс показателей [14]. Стандартная обработка результатов заключается в подсчете первичных «сырых» баллов по каждому отдельному субтесту, которые переводятся в стандартные баллы на основании соответствующих коэффициентов. Кроме того, после суммирования баллов по вербальным и невербальным субтестам, и перевода их в унифицированные оценки с помощью таблиц, определяют показатели общего, вербального и невербального интеллекта. Невербальные субтесты диагностируют не только полученные знания, но и способности индивидов к моторно-перцептивному взаимодействию с объектами окружающей среды.
С помощью приведенных тестов исследовано большое количество людей и выявлено
у них разнообразие умственных способностей. Общепринятым является следующее деление интеллектуальных особенностей людей в соответствии с их ^ (табл. 2) [12].
Если распределить величины ^ с амплитудой от 0 до значения 140 и более, выявленные у большого количества лиц, то они распределяются согласно кривой нормального распределения (колоколообразная кривая) (рис. 1).
Наибольшее количество людей (примерно 50% популяции) имеет средние значения Щ: от 90 до 110. В обе стороны от среднего
Классификация лк
значения число индивидуумов прогрессивно уменьшается, и чем более выражен признак, тем у меньшего количества индивидуумов он наблюдается.
Одним из наиболее перспективных подходов исследования в генетике интеллекта является изучение связей когнитивных (мыслительных) процессов человека с определенными генами, белковые продукты которых (структурные белки, гормоны, рецепторы, ферменты) могут прямо или косвенно участвовать в развитии интеллекта [15].
Таблица 2
ей по значению Щ
Щ Группы
140 и выше Одаренные
120-140 Очень способные
110-120 Способные
90-110 Нормальные
80-90 Неспособные
70-80 Пограничный класс Слабоумные
50-70 Слабоумные
25-50 Имбецилы
0-25 Идиоты
Рис. 1. Кривая распределения уровней Щ
Современные методы определения генов, детерминирующих когнитивные способности
Гены, ассоциированные с когнитивными функциями, обеспечивают нейрогенез и си-наптическую пластичность: специализацию нейронов, миграцию в различные мозговые слои, формирование проекций аксонов и разрастание дендритов и т. д. Функционирование мозга в целом зависит от процессов, в результате которых происходит переключение, активация и выключение определенных генов. Структурные изменения в генах могут повлечь за собой функциональные изменения в работе синапсов. В большинстве случаев меняется скорость образования новых и уничтожения ненужных синапсов, скорость энергетического обмена, цитоскелет нервных клеток, а также работа рецепторов и белков-переносчиков [9].
Наиболее перспективным и активно применяемым подходом признан полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), который является мощным инструментом и основывается на изучении полиморфных вариантов однону-клеотидных полиморфизмов (SNPs) сотен тысяч генов, детерминирующих фенотипическое проявление интеллектуальных способностей, в больших группах неродственных индивидов
[15]. Благодаря GWAS удалось доказать фундаментальное предположение количественной генетической теории о том, что наследуемость сложных признаков, таких как интеллект, обусловлена многими генетическими вариантами, каждый из которых имеет небольшой эффект
[16]. Главное преимущество GWAS в том, что поиск ассоциаций позволяет объединять малые эффекты однонуклеотидных полиморфизмов и устанавливать их значимость.
Результаты GWAS показали, что самые большие эффекты отдельных SNPs описывают лишь 0,05% дисперсии интеллекта [17, 18, 19]. Поэтому для объяснения хотя бы 50% его наследования необходимо изучить как минимум 10 000 таких ассоциаций SNP. При этом, чтобы получить статистически значимые результаты, численность выборок должна составлять более 50 000 участников.
Тем не менее в 2017-2018 гг. были представлены результаты крупномасштабных GWAS, выявивших ряд ассоциаций SNPs с когнитивными способностями. К примеру, в исследо-
вании J. R. Coleman с соавторами было обнаружено 23 локуса генов, ассоциированных с чрезвычайно высокими показателями интеллекта [20]. Для того чтобы в полной мере изучить вклад SNPs, возникла необходимость в дополнительной статической обработке, которая может учитывать совпадения выборок в нескольких генетических исследованиях на основе сводных данных. В связи с этим разработан усовершенствованный метод статистической обработки результатов GWAS — MTAG (multi-trait analysis GWAS), который объединяет результаты сразу по нескольким выборкам, что существенно увеличивает эффективность поиска генов, ассоциированных с когнитивными функциями мозга [21].
Благодаря такому подходу выявлен целый ряд статистически значимых локусов, ассоциированных с различными показателями интеллекта. Наибольший вклад в формирование интеллектуальных способностей человека вносят гены, детерминирующие регуляцию нейрогенеза и синаптическую пластичность, а также гены дофаминергических и серотони-нергических нейронов (табл. 3).
Гены регуляции нейрогенеза и синапти-ческой пластичности
Показано, что с очень высокими показателями IQ связан ген ADAM12 (10q26.2), кодирующий заякоренную в мембране металлопепти-дазу ADAM [22]. Данный белок участвует в нейрогенезе, обеспечивая взаимодействие между клеточными структурами и матриксом. Основными местами экспрессии ADAM12 являются олигодендроциты, астроциты и ми-елинизированные нейроны. Считается, что металлопептидаза может играть роль в патофизиологии заболеваний головного мозга и связана с познавательными способностями [22]. Недавние исследования выявили ассоциацию трех интронных локусов rs4962322, rs4962520 и rs1079407 гена ADAM12 с индивидуальными различиями в показателях интеллекта [23]. В 2018 г. при исследовании группы индивидов с IQ выше 170 (1 238 чел.) и группы популяционного контроля (8 172 чел.) была выявлена ассоциация данных вариантов гена ADAM12 с чрезвычайно высокими показателями интеллекта (p <1,18 х 10-8) [23].
По результатам S. Sniekers c соавторами [24],
Таблица 3
Наиболее информативные полиморфные варианты генов, ассоциированные с когнитивными
способностями человека
Название rs Название гена Локализация полиморфизма Аллельные варианты
Гены регуляции нейрогенеза и синаптической пластичности
rs4962520 ADAM12 10q26.2, интрон С/T
rs2490272 FOXO3 6q21, интрон C/T
rs113315451 CSE1L 20q13.13, интрон del(ATTT)4/ del(ATTT)3/ del(ATTT)2/ delATTT/ dupATTT/ dup(ATTT)2
rs41352752 MEF2C 5q14.3, интрон A/G
rs4728302 EXOC4 7q33, интрон T/C
rs10236197 PDE1C 7p14.3, интрон T/C
rs7412 APOE 19q13.32, экзон C/T
rs429358 APOE 19q13.32, экзон C/T
rs6265 BDNF 11p14.1, интрон C/T
Гены дофаминергических и серотонинергических нейронов
rs1611115 DBH 9q34.2, интрон C/Т
rs1108580 DBH 9q34.2, экзон G/A
rs4680 COMT 22ql1.1-ql1.2, интрон G/A
rs907094 DARPP-32 17q12, интрон, A/G
rs879606 DARPP-32 17q12, интрон G/A
rs3764352 DARPP-32 17q12, интрон T/C
rs6277 DRD2 11q22.3-23.1, экзон A/G
HTTLPR 5-HTT 17q11.2, интрон L/S
VNTR MAOA Xp11.3, экзон 345/315
самая сильная ассоциация с интеллектом обнаружена для гена FOXO3 (6q21), являющегося частью инсулинового пути и кодирующего инсулин-подобный фактор роста 1 (IGF-1). Данный фактор обеспечивает апоптоз и гибель нервных клеток в ответ на окислительный стресс. В экспериментах на крысах было выяснено, что инсулиноподобный фактор роста 1 способствует увеличению и разрастанию дендритов, особенно в пирамидных нейронах поверхностных слоев соматосенсорной коры мозга [25]. Показано также, что низкие уровни IGF-1 снижают когнитивные функции при старении посредством ухудшения связей между структурами мозга.
В интронной области гена FOXO3 имеется вариант ^2490272, представляющий собой однонуклеотидную замену, которая обуславливает различия в нейрональной функции
и, соответственно, влияет на показатель интеллектуальных способностей (p <9,96 х 10-14) [24]. Кроме того, показана ассоциация данного варианта с долголетием [26]. Люди с высокими показателями интеллекта реже болеют, а также обладают лучшим психическим и физическим здоровьем, а также большей продолжительностью жизни.
Выявлено влияние на когнитивные способности ряда других генов, играющих важную роль в поддержании нейрональной функции. Так, ген CSE1L (CAS) кодирует ядерный фактор транспорта, принимающий участие в поддержании клеточного цикла, апоптозе и пролиферации нервных клеток. Фактор CAS переводит импортин-а из неактивной в активную форму [27]. Показано, что полиморфный вариант rs113315451 (20q13.13), локализованный в интронной области гена CSE1L, досто-
верно ассоциирован с интеллектуальными способностями (p <1,15 х 10-8), а также с развитием и функционированием синапсов [24].
С помощью GWAS также выявлена тесная связь между показателями IQ и геном MEF2C (p <1,35 х 10-8) [24]. Этот ген кодирует энхан-серный фактор транскрипции миоцитов 2C, необходимый для дифференцировки и развития нервных клеток. Он участвует в нейроге-незе, распределении нейронов по областям, обеспечивает электрическую активность нео-кортекса и является негативным регулятором синаптогенеза [28]. Однонуклеотидная замена rs41352752, расположенная в интронной области гена MEF2C (5q14.3), влияет на обучение и память индивидуумов, поскольку регулирует число возбуждающих синапсов [24].
Аналогичные данные получены и при исследовании гена EXOC4 (p <2,42 х 10-9), который кодирует компонент экзоцитарного комплекса 4 и принимает участие в стыковке экзоци-тарных везикул с сайтами их слияния на плазматической мембране. Влияние этого гена на интеллект связано со способностью к обучению и образному мышлению. В интронной области этого гена находится вариант rs4728302 (7q33), который ассоциирован с общими когнитивными способностями [24].
В одном из крупных GWAS установлена связь полиморфного варианта rs10236197 (7p14.3) гена PDE1C с интеллектуальными характеристиками человека (p <1,03 х 10-10) [24]. Ген PDE1C кодирует фермент, который относится к семейству фосфодиэстераз, которые гидролизуют внутриклеточные сигнальные молекулы — циклический аденозинмонофос-фат и циклический гуанозинмонофосфат. Кроме того, данный фермент задействован в ре-моделировании сосудов путем регулирования стабильности рецепторов факторов роста [29].
Большую роль в формировании интеллектуальных способностей играет ген APOE (19q13.31), который кодирует липид-транс-портный белок аполипопротеин-E (ApoE), за счет которого ЦНС получает липиды, необходимые для роста и восстановления нейронов и поддержания синаптической пластичности [30]. Ген APOE имеет три основных полиморфных варианта — s2, s3 и s4. Носительство варианта ApoE4 приводит к снижению эффективности транспортировки холестерина в моз-
ге по сравнению с вариантом ApoE3, в результате чего нарушается общая поставка липидов, необходимых для поддержания целостности и пластичности синапсов. Вследствие этого носительство аллеля s4 ассоциировано с низкой синаптической пластичностью и нарушением образования миелина, что обусловливает более низкие показатели интеллекта [31].
Доказана также ассоциация с когнитивными способностями гена BDNF (11p14.1), который экспрессируется в клетках нейронов и глии и кодирует нейротрофический фактор мозга BDNF [32]. Данный нейтротрофин обеспечивает дифференцировку, пролиферацию и выживание холинергических, дофаминер-гических и серотонинергических нейронов. Фактор BDNF секретируется при активации нейронов и служит мессенджером, изменяющим силу синаптических связей [33, 34]. Хорошо изученным полиморфным вариантом гена BDNF является однонуклеотидная замена G196A (rs6265), приводящая к изменению аминокислоты валин на метионин в позиции 196. Исследования показали, что гомозиготы и гетерозиготы по аллелю Met имеют меньший объем памяти по сравнению с носителями Val аллеля [35].
Гены дофаминергических и серотони-нергических нейронов
В головном мозге локализуется большое число нейронов моноаминоергических систем мозга, связанных с когнитивным функционированием. К примеру, дофаминергическая система мозга представляет собой совокупность дофаминергических нейронов, секретирую-щих дофамин, проекции которых обнаруживаются в префронтальной коре, бледном шаре, полосатом теле (рис. 2).
Центральная дофаминергическая система играет важнейшую роль в формировании интеллекта человека, главным образом за счет координации двигательной активности и влияния на когнитивные навыки. Она играет важную роль в абстрактном интеллектуальном поведении и языковых навыках, которые являются важными составляющими вербального интеллекта. Дофамин участвует в процессах поддержания памяти, стимулирует внимание, отвечает за языковые навыки и является главным нейромедиатором лимбической системы
Рис. 2. Мезокортикальная дофаминергическая подсистема хеморегуляции работы мозга [36]
[37]. Количество дофамина в префронтальной коре обеспечивает поддержание рабочей памяти, а его высвобождение в головном мозге способствует обновлению рабочей памяти [38].
Ген DBH ^34.2) кодирует фермент дофа-мин-бета-гидроксилазу, которая катализирует превращение дофамина в норадреналин. Фермент располагается в синаптических пузырьках постганглионарных симпатических нейронов. Полиморфные варианты гена DBH оказывают влияние на активность фермента, который, в свою очередь, связан с памятью и вниманием. Снижение экспрессии DBH приводит к нарушению устойчивого внимания и обнаруживается у людей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [39]. Полиморфный вариант ^1611115 гена DBH представляет собой транзицию С на Т в промоторе гена и ассоциируется с рабочей памятью, принятием решений, исполнительными функциями и устойчивостью внимания. Генотип Т/Т указывает на более низкую экс-
прессию гена DBH по сравнению с генотипами С/С и С/Т [38].
Кроме того, во втором экзоне этого гена находится полиморфный вариант ^1108580, представляющий собой однонуклеотидную замену G на А в положении 444. Поскольку фермент катализирует превращение дофамина в норадреналин, то наличие аллели А способствует снижению уровня как дофамина, так и норадреналина в синаптической щели. Аллель А ассоциирован с повышенной вероятностью развития СДВГ, а также шизофрении. Аллель G связан с лучшей способностью к запоминанию и переключению внимания [39].
С когнитивными способностями мозга также связан ген DRD2, кодирующий рецептор дофамина второго типа. Рецептор D2 ассоциирован со способностью к обучению, с развитием навыков чтения и языковых навыков [40]. Предполагается, что в норме существует сбалансированная функциональная активность пре- и постсинаптических D2 рецепторов в го-
ловном мозге, обеспечивающих нормальную нейронную пластичность. Установлено, что однонуклеотидная замена ^6277 (1Ц22.3-23.1) гена ВК02 ассоциирована с контролем внимания, планированием и вербальным мышлением [41]. В исследовании I. №ат с соавторами [42] было выявлено, что носители аллели Т ге6277 лучше справлялись с заданиями на когнитивную гибкость, чем носители генотипа С, который оказался ассоциированным со снижением общих когнитивных способностей.
Ген СОМТ кодирует катехол-О-метилтранс-феразу, которая катализирует разрушение дофамина, адреналина и норадреналина в лобных долях (префронтальной коре) [43]. Данные структуры систематизируют и упорядочивают информацию от нисходящих частей мозга, поэтому с работой фермента СОМТ связывают поведенческие особенности человека, а также объем его рабочей памяти [44, 45].
Полиморфный вариант ге4680 (22q11.1-11.2) гена СОМТ представляет собой однонуклео-тидную замену G на А в 158 кодоне, которая приводит к изменению валина на метионин в аминокислотной последовательности СОМТ. В связи с этим активность фермента может снижаться на 35-50%. [46]. В разных этнических группах минорный аллель А обладает противоположными характеристиками. В китайской популяции данный аллель связан со снижением показателей рабочей памяти, тогда как в европейской популяции он сопряжен с высокой префронтальной пластичностью и лучшей рабочей памятью [47].
Ген РР1Я1В (DARPP-32) кодирует регуля-торную ингибиторную субъединицу 1В белка фосфатазы 1. Продукт гена — ингибитор фосфатазы 1 локализован преимущественно в областях мозга, обогащенных дофаминер-гическими нервными окончаниями [48]. Ген ПЛЕРР-32 расположен на длинном плече 17 хромосомы (17q21) и содержит несколько хорошо изученных полиморфных вариантов. Rs907094, ге879606, ге3764352 ассоциированы с независимым фактором принятия решений в процессе обучения, ассоциативным мышлением и эмоциями. У носителей минорных аллелей данных вариантов наблюдается снижение экспрессии гена БЛКРР-32, что приводит к ухудшению концентрации внимания и восприятия [48].
Показано, что продукт гена ВЛЯРР-32 высвобождается в ответ на активацию D1/D5 дофаминовых рецепторов при обучении [48], и носители рецессивных аллелей G/А/С вариантов ^907094, ге879606 и ге3764352 демонстрируют низкую способность к обучению и ухудшение когнитивных функций мозга [49].
Вырабатывающие серотонин нейроны проецируются на несколько ключевых областей мозга, которые играют важную роль в процессах познания, а также регулируют поведение человека [50]. Высвобожденный серотонин может связываться с множеством уникальных рецепторов и белков-переносчиков серотони-на, выполняющих разнообразные функции.
К примеру, интересные результаты получены при исследовании частот генотипов и аллелей полиморфного локуса 5-HTTLPR гена 5-НТТ, который кодирует белок-переносчик серотонина [51]. Показано повышение частот генотипа L/L и аллеля L в группе лиц с высокими показателями Щ [52]. Аллель S является следствием делеции в промоторной области гена 5-НТТ, содержащей короткие повторы. Данная делеция обуславливает снижение уровня транскрипции гена и, как следствие, недостаток белка-переносчика серотонина 5-НТТ в пресинаптических мембранах нейронов, что может замедлять скорость передачи нервных импульсов [52].
ГенМЛОЛ (Хр11.3) кодирует фермент моно-аминооксидазу А, который встречается в ка-техоламиноергических клетках ЦНС. Моно-аминооксидаза А катализирует деградацию ключевых нейротрансмиттеров мозга. В промоторе гена МЛОЛ располагается вариабиль-ное число тандемных повторов (VNTR), влияющих на транскрипционную активность гена. Одна тандемная последовательность состоит из 30 п. н. и может повторяться от трех до шести раз [53]. Неблагоприятные аллели гена МЛОЛ (3R и 5R) ассоциируются со сложностью пространственного восприятия и трудностями в обучении, а носители аллелей 3,5R и 4R лучше и быстрее справляются с поставленными задачами [54]. Фермент МАОА участвует в превращении дофамина, серотонина и норадреналина, которые влияют на поведение и эмоции человека.
Ген МЛОЛ называют «геном воина», потому что мутации в нем связаны с повышенным
уровнем агрессии и насилия. Такая информация представляет несомненный интерес для криминалистики. Важно знать когнитивные особенности лица, совершившего преступление — есть ли у него склонность к агрессии? Совершил ли он поступок осознанно или под каким-либо воздействием? В более широком понимании совокупность когнитивных способностей человека определяет индивидуальность его поведения, в том числе противоправного.
Учет индивидуальных интеллектуальных особенностей важен также для профессионального отбора и оптимизации профессиональной деятельности. В настоящее время в связи с усложнением технологических процессов, созданием «умных» машин и использованием нейронных сетей возрастает потребность в профессионалах с высоким уровнем интеллекта.
Заключение
По современным представлениям, наследуемость когнитивных способностей составляет 50-80%. Оценка уровня интеллекта человека чрезвычайно сложна, поскольку когнитивные способности являются полигенными признаками, детерминированными большим количеством генов. Результаты крупнейших GWAS исследований способствовали выявлению ряда локусов генов, ассоциированных с различными показателями интеллекта. Однако даже в тех случаях, когда генетические варианты статистически достоверно ассоциированы с когнитивными фенотипами, размеры их эффектов, как правило, очень малы (1-2%). Поскольку уровень интеллекта является результатом влияния большого количества генов, то эффект их взаимодействия может многократно превышать сумму эффектов отдельных генов. Тем не менее проведенный анализ опубликованных данных позволил выявить наиболее информативные полиморфные варианты генов, ассоциированных с когнитивными способностями человека. Наибольший вклад в формирование интеллектуальных способностей человека вносят гены, детерминирующие регуляцию нейрогенеза и синаптическую пластичность, а также гены дофаминергических и серотонинергических нейронов. Эти комплексы генов могут быть использованы с це-
лью выявления кандидатов для интеллектуальной профессиональной деятельности.
Список используемых источников
1. Критерии оценки когнитивных нарушений в клинических исследованиях / А. П. Соловьева [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2018.
- Т. 8, № 4. - С. 218-230.
2. Sauce, B. The Paradox of Intelligence: Herita-bility and Malleability Coexist in Hidden Gene-Environment Interplay / B. Sauce, L. D. Matzel // Psychol Bull. - 2018. - Vol. 144, № 1. - P. 26-47.
3. Galton, F. Hereditary genius: An inquiry into its laws and consequences / F. Galton. - London: Macmillan and Co, 1869. - 390 p.
4. Ушаков, Д. В. Психология интеллекта и одаренности / Д. В. Ушаков. - М: Институт психологии РАН, 2011. - 464 с.
5. A combined analysis of genetically correlated traits identifies 187 loci and a role for neurogenesis and myelination in intelligence / W. D. Hill [et al.] // Mol Psychiatry. - 2019. - Vol. 24, № 2. - P. 169-181.
6. Stumm, S. von. Using DNA to predict intelligence / S. von Stumm, R. Plomin // Intelligence. -2021. - Vol. 86. - P. 101 530.
7. Genome-wide association studies / E. Uffel-mann [et al.] // Nat Rev Methods Primers. - 2021.
- Vol. 1, № 1. - P. 1-21.
8. The Wiring of Intelligence / A. O. Savi [et al.] // Perspect Psychol Sci. - 2019. - Vol. 14, № 6. -P. 1 034-1 061.
9. Plomin, R. Why are Children in the Same Family So Different? Nonshared Environment a Decade Later / R. Plomin, K. Asbury, J. Dunn // Can J Psychiatry. - 2001. - Vol. 46, № 3. - P. 225-233.
10. Deary, I. J. Genetic variation, brain, and intelligence differences / I. J. Deary, S. R. Cox, W. D. Hill // Mol Psychiatry. - 2022. - Vol. 27, № 1.
- P. 335-353.
11. Becker, K. A. History of the Stanford-Binet Intelligence Scales: Content and Psychometrics / K. A. Becker // Ithaca, IL: Riverside Publishing. -2003. - P. 16.
12. Дружинин, В. Н. Психология и психодиагностика общих способностей. - М.: Наука, 1994 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https:// pedlib.ru/Books/3/0306/3_0306-46.shtml. - Дата доступа: 27.01.2023.
13. Kovacs, K. A unified cognitive/differential approach to human intelligence: Implications for
IQ Testing. / K. Kovacs, A. R. A. Conway // Journal of Applied Research in Memory and Cognition.
- 2019. - Vol. 8, № 3. - P. 255-272.
14. Интеллект как основа развития личности: понятия и определения интеллекта [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/ article/n/intellekt-kak-osnova-razvitiya-lichnos-ti-ponyatiya-i-opredeleniya-intellekta/viewer. -Дата доступа: 15.10.2022.
15. Plomin, R. The new genetics of intelligence / R. Plomin, S. von Stumm // Nat Rev Genet. - 2018.
- Vol. 19, № 3. - P. 148-159.
16. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits / ReproGen Consortium [et al.] // Nat Genet. - 2015. - Vol. 47, № 11. - P. 1 236-1 241.
17. Multi-polygenic score approach to trait prediction / E. Krapohl [et al.] // Mol Psychiatry. -2018. - Vol. 23, № 5. - P. 1 368-1 374.
18. Biological annotation of genetic loci associated with intelligence in a meta-analysis of 87,740 individuals / J. R. I. Coleman [et al.] // Mol Psychiatry. - 2019. - Vol. 24, № 2. - P. 182-197.
19. Genome-wide association meta-analysis in 269,867 individuals identifies new genetic and functional links to intelligence / J. E. Savage [et al.] // Nat Genet. - 2018. - Vol. 50, № 7. - P. 912-919.
20. Functional consequences of genetic loci associated with intelligence in a meta-analysis of 87,740 individuals / J. R. I. Coleman [et al.]. -bioRxiv, 2017.
21. Multi-trait analysis of genome-wide association summary statistics using MTAG / 23 and Me Research Team [et al.] // Nat Genet. - 2018. -Vol. 50, № 2. - P. 229-237.
22. From putative brain tumor marker to high cognitive abilities: Emerging roles of a disinteg-rin and metalloprotease (ADAM) 12 in the brain / H.-G. Bernstein [et al.] // Journal of Chemical Neuroanatomy. - 2020. - Vol. 109. - P. 101 846.
23. A genome-wide association study for extremely high intelligence / D. Zabaneh [et al.] // Mol Psychiatry. - 2018. - Vol. 23, № 5. - P. 1 226-1 232.
24. Genome-wide association meta-analysis of 78,308 individuals identifies new loci and genes influencing human intelligence / S. Sniekers [et al.] // Nat Genet. - 2017. - Vol. 49, № 7. - P. 1 107-1 112.
25. The Hierarchy of Brain Networks Is Related to Insulin Growth Factor-1 in a Large, Middle-Aged, Healthy Cohort: An Exploratory Magnetoencepha-lography Study / P. Sorrentino [et al.] // Brain Connectivity. - 2017. - Vol. 7, № 5. - P. 321-330.
26. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity / B. J. Willcox [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - Vol. 105, № 37. -P. 13 987-13 992.
27. A Novel Mutation in Cse1l Disrupts Brain and Eye Development with Specific Effects on Pax6 Expression / L. E. Blizzard [et al.] // J Dev Biol. -2021. - Vol. 9, № 3. - P. 27.
28. Genes influenced by MEF2C contribute to neurodevelopmental disease via gene expression changes that affect multiple types of cortical excitatory neurons / D. Cosgrove [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2021. - Vol. 30, №2 11. - P. 961-970.
29. Gurney, M. E. Genetic Association of Phos-phodiesterases with Human Cognitive Performance / M. E. Gurney // Front Mol Neurosci. - 2019. -Vol. 12. - P. 22.
30. APOE genotype and cognition in healthy individuals at risk of Alzheimer's disease: A review / M. C. O'Donoghue [et al.] // Cortex Special Section: The body and cognition: the relation between body representations and higher level cognitive and social processes. - 2018. - Vol. 104. - P. 103-123.
31. APOE Effects on Cognition From Childhood To Adolescence / C. A. Reynolds [et al.] // Neuro-biol Aging. - 2019. - Vol. 84. - P. 239.e1-239.e8.
32. Ассоциация метилирования генов нейро-медиаторных систем мозга с психоэмоциональными характеристиками человека / И. Б. Моссэ [и др.] // Генетика. - 2021, №2 12. - С. 1 415-1 422.
33. Impact of brain-derived neurotrophic factor genetic polymorphism on cognition: A systematic review / Y. L. Toh [et al.] // Brain Behav. - 2018. -Vol. 8, № 7. - P. e01009.
34. Brain-Derived Neurotrophic Factor: A Key Molecule for Memory in the Healthy and the Pathological Brain / M. Miranda [et al.] // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2019. - Vol. 13.
35. BDNF Val66Met Polymorphism Influences Motor System Function in the Human Brain / S. A. McHughen [et al.] // Cereb Cortex. - 2010. -Vol. 20, № 5. - P. 1 254-1 262.
36. Luo, S. X. Dopaminergic Neurons and Brain Reward Pathways / S. X. Luo, E. J. Huang // Am J Pathol. - 2016. - Vol. 186, № 3. - P. 478-488.
3 7. Molecular Genetic Studies of Cognitive Ability / S. B. Malykh [et al.] // Russ. J. Genet. - 2019. - Vol. 55, № 7. - P. 783-793.
38. Волков, А. Н. Изучение полиморфизма RS1611115 (-1021C/T) гена дофамин-в-гидрок-силазы (DBH) у лиц с алкогольными психоза-
ми и здоровых доноров Кемеровской области / А. Н. Волков, А. М. Селедцов, Н. В. Сомова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии.
- 2013. - Т. 77, № 2. - С.32-38.
39. Wongpaiboonwattana, W. Association between 19-bp Insertion/Deletion Polymorphism of Dopamine P-Hydroxylase and Autism Spectrum Disorder in Thai Patients / W. Wongpaiboonwattana, A. Hnoonual, P. Limprasert // Medicina. - 2022. -Vol. 58, № 9. - P. 1 228.
40. Sun, X. DRD2: Bridging the Genome and Inges-tive Behavior / X. Sun, S. Luquet, D. M. Small // Trends Cogn Sci. - 2017. - Vol. 21, № 5. - P. 372-384.
41. Янчук Е. П., Моссэ И. Б. Ассоциация полиморфных вариантов генов рецепторов дофамина с психоэмоциональной стабильностью // Молодежь в науке-2022: Тез. докл. XIX Международной научной конференции (25-28 октября 2022 г., г. Минск). - Минск, 2022. - С. 232-234.
42. Impact of DRD2/ANKK1 and COMT Polymorphisms on Attention and Cognitive Functions in Schizophrenia / I. Nkam [et al.] // PLoS ONE. -2017. - Vol. 12, № 1. - P. 47.
43. Association of COMT and PRODH gene variants with intelligence quotient (IQ) and executive functions in 22q11.2DS subjects / M. Carmel [et al.] // Journal of Psychiatric Research. - 2014.
- Vol. 56. - P. 28-35.
44. Роль полиморфных вариантов генов дофа-минергической системы в формировании психоэмоционального статуса человека / И. Б. Моссэ [и др.] // Докл. Нац. акад. наук Беларуси. - 2022.
- Т. 66, № 3. - C.294-300.
45. COMT rs4680 Met is not always the 'smart allele': Val allele is associated with better working memory and larger hippocampal volume in healthy Chinese / Y. Wang [et al.] // Genes, Brain and Behavior. - 2013. - Vol. 12, № 3. - P. 323-329.
46. Jiang, W. Genetic influences on insight prob-
lem solving: the role of catechol-O-methyltrans-ferase (COMT) gene polymorphisms / W. Jiang, S. Shang, Y. Su // Front. Psychol. - 2015. - Т. 6.
47. COMT rs4680 Met is not always the "smart allele": Val allele is associated with better working memory and larger hippocampal volume in healthy Chinese / Y Wang [et al.] // Genes Brain Behav. -2013. - Vol. 12, № 3. - P. 323-329.
48. Effects of DARPP-32 Genetic Variation on Prefrontal Cortex Volume and Episodic Memory Performance / N. Persson [et al.] // Frontiers in Neuroscience. - 2017. - Vol. 11. - P. 24-36.
49. Association between DARPP-32 gene polymorphism and personality traits in healthy Chinese-Han subjects / J. Li [et al.] // J Mol Neurosci.
- 2011. - Vol. 44, № 1. - P. 48-52.
50. Serotonergic modulation in executive functioning: Linking genetic variations to working memory performance / S. Enge [et al.] // Neuropsychologic - 2011. - Vol. 49, № 13. - P. 3 776-3 785.
51. Высокоинформативные эпигенетические маркеры психоэмоционального статуса человека / И. Б. Моссэ [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика. - 2022. - Т. 32. - С.54-63.
52. Serotonin transporter gene (SLC6A4) variation and sensory processing sensitivity — Comparison with other anxiety-related temperamental dimensions / C. L. Licht [et al.] // Mol Genet Genomic Med. - 2020. - Т. 8, № 8. - С. e1352.
53. Evidence of MAOA genotype involvement in spatial ability in males / S. C. Mueller [et al.] // Behav Brain Res. - 2014. - Vol. 267. - P. 106-110.
54. Генетические и эпигенетические маркеры психоэмоционального статуса человека / И. Б. Моссэ [и др.] // Материалы III международной научно-практической конференции «Судебная экспертиза: теория и практика в современных условиях». - Минск, 26-27 апреля 2023 г.
- 2023. - С. 295-297.
E. P. Yanchuk, I. B. Mosse, N. G. Sedluar, K. A. Mosse, A. V. Kilchevsky
THE MOST INFORMATIVE POLYMORPHIC GENE VARIANTS ASSOCIATED WITH HUMAN COGNITIVE ABILITIES
State Scientific Institution "Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus" 27 Akademicheskaya St., 220072 Minsk, the Republic of Belarus e-mail: e.p.yanchuk@igc.by
The results of numerous, molecular genetic studies, including those conducted on homozygous twins, have demonstrated an association between intellectual abilities and a DNA variation. Despite numerous studies on the IQ inheritance, data on the genetic mechanisms involved in cognitive functioning has not yet wholly been established. Therefore, the aim of this study is to analyze the latest publications in the field of genetics of intelligence and to identify the most informative genetic variants associated with human cognitive abiliti. The results of the largest GWAS studies have revealed a number of significant gene loci associated with various intelligence scores. However, even in those cases where genetic variants are statistically significantly associated with cognitive phenotypes, the effect sizes are usually very small (1-2%). At the same time, the intelligence level is determined by a large amount of genetic factors, and the result of the gene interaction can be many times greater than the sum of single gene effects. The greatest contribution to the formation of human intellectual abilities is made by the genes that determine the regulation of neurogenesis and synaptic plasticity, in particular by the genes of dopaminergic and serotonergic neurons. Determination of an intelligence genetic component is of great interest to psychiatrists, psychotherapists and psychologists; it is used by forensic scientists for person identification, as well as in a number of other life areas.
Keywords: GWAS (a genome-wide association study), cognitive abilities, intelligence, genetic polymorphism, neurogenesis, synaptic plasticity, genes of dopaminergic and serotonergic neurons.
Дата поступления статьи: 04 сентября 2023 г.
