CC BY
80
УДК 618.176 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-4-21-24
НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПЕРВИЧНОЙ АМЕНОРЕЕ Карасева Е.В., Белоброва А.В., Татаренкова М.В., Ким Е.И., Дугина М.М. ФГАОУВО Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), г. Москва, Российская Федерация Аннотация. Под первичной аменореей определяют отсутствие начала менструации в возрасте 15 лет при наличии нормально развитых вторичных половых признаков или в возрасте 13 лет при отсутствии развития вторичных половых признаков. Аменорея является многофакторной патологией - причинами могут быть генетические, эндокринные или структурные нарушения во время развития репродуктивных органов, а также конституциональный характер изменений, а также представляет собой симптом крайнего неблагополучия в состоянии репродуктивной системы. Подростковый возраст — это время физического и эмоционального становления ребенка, поэтому для диагностики и лечения первичной аменореи необходима командная работа специалистов с целью оптимального контроля данного состояния. Обследования должны проводиться поэтапно, учитывая психологическое развитие подростка, а лечение с акцентом на долгосрочное благополучие человека. Только адекватное установление уровня поражения гипо-таламо -гипофизарно-яичниковой оси позволит назначить оптимальную схему терапии, максимально снизить риск возможных осложнений и значительно повысить шансы на восстановление фертильности. В данном обзоре мы рассмотрим наиболее частые генетические синдромы при первичной аменорее. Ключевые слова: аменорея, хромосомные мутации, гормональные расстройства, менархе, менструация, репродуктивное здоровье. THE MOST FREQUENT GENETIC SYNDROMES IN PRIMARY AMENORRHEA Karaseva E. V., Belobrova A. V., Tatarenkova M. V., Kim E.I, Dugina M.M. First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation Annotation. Primary amenorrhea is defined as a failure to start menstruation by the age of 15 in the presence of normal secondary sexual characteristics or by the age of 13 in the absence of secondary sexual characteristics. It can be caused by genetic, endocrine or structural disorders during the development of reproductive organs or may be constitutional in nature. Adolescence is a time of enormous physical and emotional development, the diagnosis and management of primary amenorrhoea requires dedicated teams to manage the complexities of transitioning between the paediatric and adult age group. Investigations should be offered in stepwise manner with appropriate counselling, keeping the adolescent's psychological development in mind. It is important to recognize the spectrum of normalcy before deciding to investigate the abnormal. Treatment depends on the cause with emphasis on the immediate and long term wellbeing of the individual. In this review, we consider the most frequent genetic syndromes in primary amenorrhea. Key words: amenorrhea, chromosomal abnormalities, hormonal disorders, menarche, menstruation, reproductive health.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] Emily Gelson, Alka Prakash «Investigation and treatment of primary amenorrhea» Obstetrics, Gynaecology & Reproductive Medicine, Volume 26, Issue 4,2016, Pages 108-113. [2] Kriplani A, Goyal M, Kachhawa G, Mahey R, Kulshrestha «Etiology and management of primary amenorrhoea: A study of 102 cases at tertiary centre» V.Taiwan J Obstet Gynecol. 2017 Dec; 56(6):761-764. [3] Pritti K. Priya, Vineet V. Mishra, Sumesh Choudhary, and Jamal S. Rizvi « A Case of Primary Amenorrhea with Swyer Syndrom» J Hum Reprod Sci. 2017 Oct-Dec; 10(4): 310-312. REFERENCES [1] Emily Gelson, Alka Prakash «Investigation and treatment of primary amenorrhea» Obstetrics, Gynaecology & Reproductive Medicine, Volume 26, Issue 4,2016, Pages 108-113. [2] Kriplani A, Goyal M, Kachhawa G, Mahey R, Kulshrestha «Etiology and management of primary amenorrhoea: A study of 102 cases at tertiary centre» V.Taiwan J Obstet Gynecol. 2017 Dec; 56(6):761-764. [3] Pritti K. Priya, Vineet V. Mishra, Sumesh Choudhary, and Jamal S. Rizvi « A Case of Primary Amenorrhea with Swyer Syndrom» J Hum Reprod Sci. 2017 Oct-Dec; 10(4): 310-312.
---■—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 21 ~
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-4 —--—
4 Soo-Hyun Kim et al. Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome: Past, Present, and Future. Endocrinol Metab (Seoul). 2015 Dec; 30(4): 456466. Published online 2015 Dec 31. doi: 10.3803/EnM.2015.30.4.456
[5] Gallicchio CT Hormone Replacement Therapy in Ado-lecents with Turner Syndrome // Journal of Pediatric Endocrinology. - 2016
[6] Соснова Елена Алексеевна Аменорея // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2016. №2.
[7] Lisal J.Folsom, John S.Fuqua Reproductive Issues in Women with Turner Syndrome // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 2015. - №№4. - С. 723737.
[8] Soo-Hyun Kim et al. Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome: Past, Present, and Future. Endocrinol Metab (Seoul). 2015 Dec; 30(4): 456466. Published online 2015 Dec 31
[4] Soo-Hyun Kim et al. Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome: Past, Present, and Future. Endocrinol Metab (Seoul). 2015 Dec; 30(4): 456466. Published online 2015 Dec 31. doi: 10.3803/EnM.2015.30.4.456
[5] Gallicchio CT Hormone Replacement Therapy in Ado-lecents with Turner Syndrome // Journal of Pediatric Endocrinology. - 2016
[6] Sosnova Elena Alekseevna Amenoreya // Arhiv akusherstva i ginekologii im. V.F. Snegireva. 2016. №2.
[7] Lisal J.Folsom, John S.Fuqua Reproductive Issues in Women with Turner Syndrome // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 2015. - №4. - p. 723737.
[8] Soo-Hyun Kim et al. Congenital Hypogonadotropic Hy-pogonadism and Kallmann Syndrome: Past, Present, and Future. Endocrinol Metab (Seoul). 2015 Dec; 30(4): 456466. Published online 2015 Dec 31.
Распространенность первичной аменореи гораздо ниже вторичной и в структуре аменорей составляет около 15%. Первым этапом дифференциальной диагностики при аменорее должна быть оценка развития вторичных половых признаков (молочные железы, половое оволосение, строение скелета, распределение жировой и мышечной ткани), в связи с чем выделяют две клинические формы первичной аменореи - с наличием и отсутствием развития вторичных половых признаков. При этом генетические нарушения чаще всего лежат в основе их развития. Рассмотрим наиболее часто встречаемые.
Синдром Тернера. Синдром Тернера (также известен как синдром Шерешевского-Тернера, 45Д или 45Д0) - это генетическое заболевание, вызванное полным или частичным отсутствием X-хромосомы с или без мозаицизма, выявляющееся приблизительно у 1 из 2500 новорожденных с женским фенотипом. Феноти-пически синдром Тернера проявляется невысоким ростом, дисгенезией гонад и минимальным развитием вторичных половых признаков. К типичным проявлениям синдрома Тернера также относят укороченную шею с характерными боковыми складками, бочкообразную грудную клетку, отеки рук и ног из-за лимфос-таза, врожденные пороки сердца и крупных сосудов, гипотиреоз. Из-за полного или частичного отсутствия X - хромосомы заболевание приводит к первичной аменорее, которая связана с отсутствием или недостаточным функционированием яичников вследствие их неполного развития (дисгенезия гонад) или же с преждевременной (ранней) менопаузой. Тяжесть проявлений синдрома Тернера зависит от размера потерянного хромосомного материала. Как правило, вариант синдрома с мозаичным кариотипом протекает легче и до 40% пациенток в таком случае имеют спонтанный пубертат. Яичники при синдроме Тернера обычно формируются, но в большинстве случаев происходит
инволюция ткани яичника, в результате чего ооциты погибают. Это приводит к яичниковой недостаточности и формированию фиброзных овариальных тяжей. Во время I триместра беременности развитие яичников у плода с синдромом Тернера не нарушено, затем в большинстве случаев гибель ооцитов нарастает, вследствие чего ко времени завершения внутриутробного развития или в течение первых месяцев после рождения наступает истощение яичников.
Гипогонадизм при синдроме Тернера и первичная яичниковая недостаточнось приводят к нарушению отрицательной обратной связи и гормональной регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, поэтому уровень гонадотропных гормонов в пубертатном периоде закономерно повышается. При нормальном карио-типе 46,XX связь гипоталамуса, гипофиза и гонад становится активной в последнем периоде гестации. При рождении наблюдается скачок лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У новорожденных с синдромом Тернера повышение уровня ФСГ выражено еще сильнее и предопределяет развитие яичниковой недостаточности. Увеличенный во время младенчества уровень ФСГ уменьшается между 4 и 11 годами, также как это происходит у обычных девочек, но несмотря на это концентрация ФСГ у пациенток с синдромом Тернера в основном выше, чем у здоровых девочек этого же возраста. После 11 лет уровень ФСГ у девочек с синдромом Тернера снова повышается и намного превосходит концентрации, характерные для нормально протекающего пубертатного периода. Концентрация же эстрадиола в препубертатном периоде при синдроме Тернера ниже, чем у здоровых девочек такого же возраста, в связи с этим нормальный пубертат у девочек в таком случае не возникает (отсутствует рост молочных желез, увеличение матки и нормальное развитие влагалища). Однако около 50% пациенток с мозаичным вариантом
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-4
—--—-
заболевания и 25% с генотипом 45,Х0 имеют яичники, хорошо визуализируемые при ультразвуковом исследовании. Размер таких яичников начинает увеличиваться в возрасте около 9 лет и, в случае продолжения выработки эстрадиола, становится более выраженным к 14 годам. Размер матки у пациенток с синдромом Тернера также увеличивается с возрастом (особенно у пациенток с мозаичным вариантом), но все же остается меньше, чем у здоровых девочек этого же возраста.
Спонтанное менархе у девочек с синдромом Тернера встречается нечасто (примерно в 20% случаев заболевания), причем вероятность его возникновения увеличивается при мозаичном варианте и может достигать 40%. После наступления менархе около 40% пациенток могут иметь регулярный менструальный цикл, в остальных случаях наблюдается олигоменорея или вторичная аменорея.
Синдром Свайера. Синдром Свайера -это наследственное генетическое заболевание с кариотипом 46 ХY, которое характеризуется тотальным недоразвитием тестикулярной ткани. У людей с синдромом Свайера наблюдаются типичные женские наружные половые органы. Матка и маточные трубы обычно сформированы, но гонады не функционируют, имеются неразвитые скопления тканей, называемые тяжи-стые структуры. Вторичные половые признаки выражены слабо, менструации отсутствуют. У всех пациентов отмечается бесплодие. Важным аспектом данной патологии является озлокачествление остаточной гонадной ткани с трансформацией в гонадобластому, именно поэтому требуется хирургическое удаление гонад вне зависимости от их размера.
Первичная аменорея обычно является результатом генетической или анатомической аномалии. Синдром Свайера является одной из причин первичной аменореи, поэтому без гормональной терапии наступление менструации в данном случае невозможно. В литературе подчеркивается, что гонады заменяются «волокнами», а именно тяжистыми структурами, которые являются «неработающими». В крови прослеживается снижение уровня эстрогенов и тестостерона, повышение гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). В результате отсутствия сформированных и правильно функционирующих яичников не происходит развитие фолликулов и овуляции, синтезирования эстрогенов. В конечном счете, не возникает стимуляции пролиферативных процессов в эндометрии: снижается кровоснабжение и трофика матки; по принципу прямой и обратной связи увеличивается секреция ФСГ, секреция ЛГ снижается. В результате возникает первичная аменорея.
Синдром Свайера редко встречающаяся патология, но, несмотря на это, при выявлении наличия у пациента первичной аменореи, неразвитых наружных и внутренних половых органов по женскому типу,
образований в малом тазу при дополнительных методах исследования, повышения ФСГ, следует задуматься о данной патологии. Самым серьезным осложнением является малигнизация гонад, зачастую диагностируемая на поздних стадиях, что резко сокращает жизнь пациенту. Гонады подлежат обязательному хирургическому удалению. При двусторонней гонадэк-томии прогноз и качество жизни пациента с поддерживающей гормональной терапией положительные.
Изолированный дефицит гонадотропин-рилизинг гормона
Изолированный дефицит гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) является редким наследственным генетически гетерогенным заболеванием, которое встречается с частотой 1: 125000 у женшщин и 1: 30000 у мужчин. Клинические проявления изолированного дефицита ГнРГ разнообразны, но в основном представлены синдромом Кальмана (KS) (гипогонадотропного гипо-гонадизм с нарушением обоняния) и нормосмическим идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом (nIHH). В обоих случаях выработка остальных гормонов гипофиза и гипоталамуса не нарушена, рентгенографическая картина гипоталамо-гипофизарной области, как правило, в норме. При использовании этих терминов следует соблюдать осторожность, поскольку грань между KS и nIHH иногда размыта, что чаще всего наблюдается при мутациях FGFR1.
Сочетание гипогонадотропного гипогонадизма и аносмии при синдроме Кальмана объясняется тем, что в период эмбриогенеза развитие специфичных ГнРГ нейронов и обонятельной системы тесно связаны. Нейроны ГнРГ происходят из нервного гребня и экто-дермальных клеток-предшественников в обонятельной плакоде вне мозга, а затем нейроны ГнРГ из носовой плакоды мигрируют вместе с растущими аксонами нейронов обонятельных рецепторов. В свою очередь, нормосмический идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (nIHH) возникает из-за дисфункции нормально расположенных нейронов ГнРГ в гипоталамусе. В этих случаях обычно нет сопутствующих врожденных поражений.
В исследовании Costa-Barbosa и его коллег, было показано, что аносмия / гипосмия, почечная агенезия и синкенезия связаны с мутацией гена KAL1; скелетные деформации с мутацией гена FGF (фактор роста фиб-робластов), а потеря слуха с CHD7 (геликазный хромо-домен ДНК-связывающего белка -7) и S0X10. Сообщалось об X-сцепленных рецессивных, аутосомно-до-минантных (AD) и аутосомно-рецессивных (AR) типах наследования. Однако чаще всего синдром Кальмана спорадический; даже если это семейный характер наследований, можно наблюдать существенную вариабельность фенотипов одного и того же генетического дефекта среди близких родственников.
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-4 —--—
Основным клиническим проявлением является задержка полового развития. Врожденный гипогонадо-тропный гипогонадизм обычно диагностируется в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте. У мужчин наблюдается отсутствие вирилизации и увеличения яичек (объем яичка < 4 мл) в возрасте 14 лет в сочетании с отсутствием семяизвержения, евнухоид-ная форма тела, отсутствие «ростового скачка», у женщин первичная аменорея и отсутствие развития молочных желез в 13 лет. Тем не менее, в некоторых случаях встречается вторичная аменорея. Важно отметить, что лобковое и аксиллярное оволосение может быть нормальным у обоих полов, так как оно контролируется секрецией андрогенов корой надпочечников, которые не затрагиваются при изолированном дефиците ГнРГ. Также в составе синдрома Кальмана можно обнаружить другие врожденные аномалии, такие как расщелина нёба, односторонний почечный агенез, уродства рук и ног, короткие пястные кости, глухота и синкине-зия, пороки сердца.
Генетическое тестирование на настоящий момент наиболее достоверный вид диагностики данной патологии. Основная сложность в ведении данных пациентов это соответствующий подбор терапии, особенно при переходе в период полового созревания. Также хорошо известно, что примерно в 10-20% случаев идио-патического гипогонадотропного гипогонадизма пациенты выздоравливают либо спонтанно, либо после получения заместительной половой стероидной терапии.
Синдром тестикулярной феминизации (Синдром Морриса). Синдром Морриса — это вариант гермафродитизма, при котором ткани-мишени людей с генетическим и гонадным мужским полом не чувствительны к андрогенам, но не эстрогенам. Относится к НФП по типу 46ХY. Причина заболевания — мутации гена рецептора андрогенов. Мутации обусловливают резистентность периферических рецепторов к тестостерону и дегидротестостерону.
Патогенез СТФ обусловлен дефектом гена рецептора к андрогенам, который расположен на коротком плече X-хромосомы. В процессе эмбриогенеза у этих больных под влиянием Y-хромосомы гонады дифференцируются как яички, которые секретируют тестостерон и вещество, ингибирующее мюллеровы протоки. Однако, из-за дефекта гена андрогенных рецепторов, отсутствует чувствительность к тестостерону и дигидротестостерону, ответственных за формирование мужского фенотипа. Секреция эстрогенов надпочечниками и, частично, гонадами формирует женский фенотип при отсутствии производных мюллеровых протоков (маточных труб, матки и верхней трети влагалища). При полной форме СТФ взрослые больные отличаются женским телосложением с развитыми молочными железами, скудным лобковым и подмышечным оволосением, отсутствием внутренних половых органов и слепо заканчивающимся влагалищем. Глубина влагалища может варьировать от нормальной до укороченной.
