CC BY
288
УДК 618.11-008.6.64:615.27.272
НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
© 2009 г. Н.Б. Чагай
Ставропольский краевой клинический диагностический центр, Stavropol Regional Clinical Diagnostic Centre,
ул. Ленина, 304, г. Ставрополь, 355000, Lenin St., 304, Stavropol, 355000,
skkdc@skkdc.ru skkdc@skkdc.ru
Рассмотрены механизмы развития и предложены принципы коррекции надпочечниковой гиперандрогении у пациенток с синдромом поликистозных яичников.
Ключевые слова: надпочечниковая гиперандрогения, кортизол, синдром поликистозных яичников.
Mechanisms of development are considered and principles of correction adrenal hyperandrogenemia at patients with a polycystic ovary syndrome are offered.
Keywords: adrenal hyperandrogenemia, cortisol, polycystic ovary syndrome.
Полиморфизм генов, ассоциированных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), объясняет многообразие клинических и морфологических форм этого заболевания. Согласно ведущей теории патофизиологии СПКЯ [1], основу заболевания составляет двойственный генетический дефект фосфорилирова-ния: 1) аутофосфорилирование серина в структуре инсулинового рецептора, сопровождающееся развитием инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулине-мии (ГИ), гиперпродукции инсулиноподобного фактора ростам (ИФР-1); 2) гиперфосфорилирование и активация фермента 17а-гидроксилазы/17,20-лиазы (Р450С17), обеспечивающего биосинтез андрогенов яичниками и корой надпочечников.
Андрогены в яичниках и надпочечниках продуцируются с участием общих ферментных систем. Однако продукция андрогенов яичниками зависит в значительной степени от лютеинизирующего гормона (ЛГ), а основным регулирующим фактором синтеза андрогенов в коре надпочечников, как и других кортико-стероидов, является адренокортикотропный гормон (АКТГ). То есть преобладание яичниковой гиперандрогении над надпочечниковой определяется патофизиологией заболевания у конкретной пациентки и преимущественной активизацией оси ЛГ - тестостерон над АКТГ - дегидроэпиандростерон (ДГА) - анд-ростендион. Поэтому уточнение степени выраженности надпочечниковой гиперандрогении при СПКЯ в каждом конкретном клиническом наблюдении важно с точки зрения оптимизации консервативной терапии.
Оценка вовлеченности в патологический процесс гормонов коры надпочечников определяет успех коррекции гиперкортизолемии, гиперандрогении, гипе-ринсулинемии, нарушений углеводного обмена.
Адренархе. Манифестация генетической предрасположенности к ИР и СПКЯ. У девочек в возрасте 6 - 7 лет, т.е. до периода полового созревания, наступает фаза гиперпродукции андрогенов коры надпочечников ДГА и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГА-С), которая носит название адренархе. О преждевременном адренархе судят по появлению гиперпродукции ДГА и ДГА-С до 8 лет. Клиническим про-
явлением адренархе является пубархе - появление лобкового оволосения. Концентрации ДГА и ДГА-С могут быть увеличенными, но не достигать пороговых значений, предполагающих появление лобкового оволосения. Уровень адреналовых андрогенов постепенно нарастает в период пубертата, достигая максимума к его окончанию (соответствующему стадии Р3-4 по Tanner), оставаясь высоким до 18-20-летнего возраста. Снижение продукции ДГА и ДГА-С после 20-30-летнего возраста представляет собой уникальный процесс, так как он не подчиняется АКТГ. Адренархе развивается в тот момент, когда функции гипо-таламо-гипофизарно-гонадной оси находятся на низком уровне активности. Кроме того, в период адре-нархе и в течение пубертатного периода уровни АКТГ, также как и кортизола, остаются неизменными.
В настоящее время невозможно назвать специфическим какой-либо из факторов экстра- и интраадре-налового происхождения, стимулирующих адренархе. Предполагается частичное регулирующее влияние на инициацию адренархе проопиомеланокортина (предшественника АКТГ), гипофизарного гликопро-теина с молекулярной массой 60 000, отличного от АКТГ [2, 3].
Основополагающим процессом инициации адренархе является активизация фермента 17а-гидрокси-лазы/17,20-лиазы [4], но механизм «запуска» фермента Р450С17 неизвестен. Загадкой остается повышение синтеза только ДГА, без андростендиона, активность которого также катализируется Р450С17, т.е. существует механизм, блокирующий деятельность фермента 3р-гидроксистероиддегидрогеназы (3P-HSD). Активность 3P-HSD в детском возрасте динамично меняется, повышенное образование андростендиона может приводить к увеличению образования эстрогенов, которые ингибируют активность 3P-HSD.
Имеются убедительные доказательства отрицательной модулирующей роли симпатоадреналовых гормонов на выбор сроков начала адренархе. Снижение уровня адреналина у девочек в препубертате сочетается с повышением концентрации ДГА-С. Неизвестен механизм подавления секреции адреналина
перед созреванием сетчатой зоны коры надпочечников [5]. Адреналин стимулирует метаболизм жировой ткани и подавляет производство гормона белой жировой ткани лептина. Достижение критической массы жировой ткани и синтез лептина являются обязательными условиями для развития адренархе и гонадархе. Считается, что лептин вызывает активацию фосфори-лирования Р450С17 и увеличение синтеза ДГА [4]. Возможно, катехоламины являются своего рода «пассивными посредниками» в созревании сетчатой зоны коры надпочечников в период препубертата. Снижение концентраций адреналина и его метаболита мета-нефрина является одним из факторов стимуляции синтеза ДГА-С через повышение синтеза лептина. Не исключено, что именно адреномедуллярная система первично обеспечивает количество и функциональное состояние жировой массы.
Экзогенными факторами, стимулирующими адренархе, могут быть инсулин и ИФР-1 [2]. Существует взаимосвязь между такими патологическими состояниями, как вес при рождении ниже 2500 г, преждевременное адренархе, СПКЯ и сахарный диабет 2-го типа (СД 2). Согласно гипотезе «дефицитного фенотипа» [6], недостаточное питание и дефицит аминокислот в период внутриутробного развития приводят к гипотрофии плода и недоразвитию эндокринного аппарата поджелудочной железы. Предполагается, что губительное влияние эмбриональной среды распространяется также на иные уязвимые участки генов, в частности, ответственных за формирование жировой ткани и инсулиновой рецепции. Таким образом, у девочек, родившихся с низким весом, может иметь место дефект секреции инсулина (патология развития пула Р-клеток) и ИР (патология формирования рецепторов к инсулину). Компенсаторная гиперинсулине-мия осуществляется неповрежденными р-клетками. Гипреинсулинемия приводит к повышению уровня свободного ИФР-1 через подавление синтеза глобулинов, связывающих ИФР-1. Избыток инсулина и ИФР-1 активизируют Р450С17, индуцируют преждевременное адренархе, что в последующем обеспечивает формирование СПКЯ [2]. Спустя годы имеющийся «классический дуэт» из дефектного р-клеточного аппарата и патологического инсулин-рецепторного комплекса неизбежно формирует в организме СД 2.
Выявление преждевременного адренархе является основанием для дифференцированного обследования на предмет патологических состояний, сопровождающихся гиперандрогенией. Формулируя диагноз «идиопатическое преждевременное адренархе», следует поставить многоточие, подразумевая предрасположенность пациентки в дальнейшем к СПКЯ и метаболическим нарушениям. Поскольку преждевременное адренархе не всегда имеет клиническое выражение в форме пубархе, дисфункция яичников и надпочечников диагностируются в более позднем возрасте при проявлении симптомов ановуляции и гиперанд-рогении.
Надпочечниковая гиперандрогения при СПКЯ, ассоциированная с ИР. Учитывая общность ферментативных процессов, обеспечивающих синтез андроге-нов в яичниках и надпочечниках, логично предположить, что гиперпродукция андрогенов надпочечника-
ми при СПКЯ чаще всего имеет место. Особенно важно это убеждение в связи с тем, что доказано регулирующее влияние на продукцию андрогенов различных внегипофизарных факторов (в частности, инсулина, ИФР-1, лептина).
У пациенток с СПКЯ на фоне генетического дефекта аутофосфорилирования гиперпродукция анд-рогенов надпочечникаи осуществляется посредством тех же механизмов, что и в яичниках, т.е. через активизацию фермента Р450С17 непосредственно инсулином и ИФР-1 [2]. У пациенток с отягощенным семейным анамнезом по СД 2, диагностированной ГИ с ожирением или без такового, следует предполагать именно этот механизм развития СПКЯ.
Но существует мнение [7], что острая или хроническая ГИ является самостоятельным фактором, активирующим ось Г-Г-Н. Следовательно, стойкая ГИ у больных с ожирением, но без СПКЯ может сопровождаться развитием умеренной гиперандрогении и ановуляции. Это относится к пациенткам, у которых развитию ожирения предшествует длительный период нормальной овариальной функции (овуляторные циклы, реализация генеративной функции), а ановуляция развивается после значительной прибавки в весе. Метаболические нарушения и гиперандрогению не всегда следует рассматривать как равноценные симпто-мокомплексы. Гиперандрогения в данных наблюдениях является следствием метаболических изменений в организме. СПКЯ же развивается при наличии двойственного генетического дефекта, предрасполагающего и к ИР, и к патологии яичников.
Признаки повышения активности оси АКТГ -надпочечник при СПКЯ довольно часто имеются у пациенток с наследственно обусловленной предрасположенностью к ожирению на фоне нарушений цир-хоральной секреции гипоталамуса. Дебют заболевания приходится на пубертатный возраст, когда наблюдается активация гипоталамических центров и закономерное повышение секреции тропных гормонов гипофиза. Появление симптомов функционального гиперкортицизма и гиперандрогении связано с усилением влияния АКТГ.
В практике удается выделить группу пациенток с СПКЯ, у которых постепенно прогрессирует абдоминальное ожирение, но четких симптомов гиперкорти-золемии нет. Депонирование висцерального жира и персистенция факторов, его поддерживающих, в определенной степени зависит от нарушения метаболизм кортизола, не связанного с гипоталамической дисфункцией. В норме метаболизм кортизола зависит от сравнительной активности таких катаболических ферментов, как 5а-редуктаза и 11р-гидроксистеро-ддегирогеназа 2-го типа (Пр-ШБ2) [3]. При их участии активный кортизол преобразуется в неактивный кортизон. Все основные реакции образования метаболитов происходят в печени. Эта реакция обратима, и кортизон, попадая в печень, снова превращается в кортизол при участии Пр-И8Б 1-го типа (Пр-И8Б1).
Ускоренный периферический метаболизм корти-зола в кортизон может быть связан с повышением активности 5а-редуктазы или снижением реактивации кортизола из кортизона под влиянием фермента 11 р-HSD1. Снижение уровня активного кортизола по
принципу отрицательной обратной связи сопровождается повышением секреции АКТГ. Активация всех зон коры надпочечников под влиянием АКТГ приводит к развитию хронической гиперкортизолемии, ги-перандрогении и формированию абдоминального ожирения. Однако однократное определение кортизо-ла в крови в подобной ситуации не является информативным методом обследования. Гиперкортизолемия может быть подтверждена только исследованием суточного профиля секреции кортизола в крови либо экскрецией метаболитов кортизола с мочой [2].
По мнению D. Chin et al. [8], сниженная трансформация кортизона в кортизол ферментом 11P-HSD1 при ожирении может представлять защитный механизм, который активизируется при развитии ожирения. Так, уменьшение активности кортизола направлено на устранение метаболических эффектов этого гормона (усиление ИР, гиперлипидемии, нарушение толерантности к глюкозе, прогрессирующая прибавка в весе за счет висцерального жира). Но, по данным N. Draper et al. [9], у пациенток с СПКЯ дефицит фермента, реактивирующего кортизон в кортизол, не выступает в роли какого-либо защитного механизма, а является результатом генетических нарушений. То есть дефект метаболизма кортизола является первопричиной развития абдоминального ожирения и СПКЯ, а не его следствием.
Надпочечниковая гиперандрогения, не ассоциированная с ИР. Согласно надпочечниковой теории развития СПКЯ [10], при достижении критической массы тела в жировой ткани начинают активизироваться процессы ароматизации андрогенов, синтезированных надпочечниками, до эстрогенов. Усиление влияния эстрогенов на гипоталамус приводит к повышению чувствительности гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону с последующим усилением секреции ЛГ. Яичники девочек пубертатного периода пока еще не подготовлены к овуляторному созреванию фолликула, поэтому процессы роста фолликулов преждевременно заканчиваются атрезией. Повышение концентрации ЛГ вместо овуляции приводит к усилению синтеза андрогенов текальными и стромальными клетками. Одновременно в клетках гранулезы незрелых фолликулов повышается синтез ингибина, подавляющего секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Дальнейший рост соотношения ЛГ/ФСГ окончательно блокирует фолликулогенез. Таким образом, если формирование СПКЯ и надпочечниковую гиперандрогению не удается связать с синдромом ИР, то можно предполагать именно такой порядок развития заболевания.
Существовало мнение, что, кроме активации Р450С17, у лиц с СПКЯ имеют место мутации гена, контролирующего биосинтез CYP21. Фенотипическая гетерогенность, характерная для ВДКН, связанной с дефицитом 21-гидроксилазы, объясняется разновидностями мутаций CYP21. Мутация V281L CYP21, возможно, проявляется фенотипом, характерным для СПКЯ, но при этом ВДКН и СПКЯ являются разными заболеваниями, требующими дифференцированного подхода в лечении.
Особенности диагностики надпочечниковой гиперандрогении при СПКЯ и дифференцированное лечение
Этап 1. Диагностика СПКЯ на основании двух из трех критериев [11]: 1) олигоменореи и/или ановуля-ции; 2) клинических или биохимических признаков гиперандрогении; 3) эхографических признаков поли-кистозно-измененных яичников.
Этап 2. Исключение иных патологических состояний, сопровождающихся гиперандрогенией.
Синдром Кушинга. При наличии симптомов гиперкортизолемии обязательны большой тест с декса-метазоном, магнитно-резонансная томография гипофиза и надпочечников.
Вирилизующие опухоли яичников или надпочечников. Уровни андрогенов резко повышены. Топическая диагностика опухоли.
ВДКН (чаще встречаются формы, обусловленные дефицитом 21-гидроксилазы). Классическая форма: базальное повышение уровня 17-ОН-прогестерона (17-ОНР), в 10 и более раз превышающее норму.
Неклассическая форма: тест с АКТГ: синактен-депо 1 мг внутримышечно, определение 17-ОНР накануне и через 12 и 24 ч после введения препарата. Повышение 17-ОНР в 5 и более раз свидетельствует о наличии ВДКН на фоне дефицита 21-гидроксилазы.
Этап 3. Критерии ИР: клиническая ИР - ГИ натощак или стимулированная глюкозой в сочетании с ожирением; субклиническая ИР - ГИ без ожирения. Нормы инсулинемии: натощак - менее 12,2 мкМЕ/мл, через 60 мин после нагрузки 75 г глюкозы - менее 50, через 120 мин - менее 28.
Этап 4. Подтверждение и дифференцированное лечение надпочечниковой гиперандрогении при СПКЯ.
Диагностика: базальный уровень 17-ОНР и ДГА-С -норма или нерезко повышен; после стимуляции АКТГ (синактен-депо) - возрастание уровня 17-ОНР, ДГА-С - в 2-3 раза.
Лечение. I. СПКЯ и дисфункция в системе Г-Г-Н-Я:
- агонисты дофамина (парлодел, бромэргон 2,5 -5 мг/сут) - подавляют продукцию гипофизом пролак-тина, гормона роста, АКТГ;
- ноотропил (1200-2400 мг/сут) - активизирует энергетический обмен в нервной ткани, оказывает стресс-протективное действие;
- бигуаниды (метформин 1500-3000 мг/сут в 3 приема, последний прием на ночь для снижения ИР в ранние утренние часы при наивысшей активности глюкокортикоидов);
- спиронолактон (100-200 мг в сутки в один-два приема) - снижает активность Р450С17, 5а-редуктазы;
- комбинированные оральные контрацептивы (КОК) - антигонадотропный эффект (с гестагенным компонентом антиандрогенного и антиглюкокортико-идного свойства - диеногест, дроспиренон, хлорма-динона ацетат и др.), ципротерона ацетат нежелателен из-за отрицательного влияния на метаболизм жиров и углеводов.
II. СПКЯ на фоне ожирения, но без признаков ги-перкортицизма:
- бигуаниды - коррекция хронической гиперинсу-линемии;
- спиронолактон - профилактика нарушений метаболизма кортизола;
- КОК с антиандрогенным действием (нежелательно ципротерона ацетат).
При выраженном гирсутизме: флутамид (500 мг/сут - 6 мес. и более) и финастерид (5 мг/сут) - ингибиторы 5а-редуктазы.
III. СПКЯ с субклинической ИР (без ожирения):
- бигуаниды в небольших дозах (500 - 1000 мг/сут);
- КОК с антиандрогенным действием, не оказывающим выраженного отрицательного влияния на метаболизм жиров и углеводов.
IV. СПКЯ без ИР. Возможно применение любых антиандрогенов, выбор которых определяется степенью гирсутизма;
- диане-35 (35 мкг этинил-эстрадиола, 2 мг ципро-терона ацетата), конкурентное связывание с андроге-новыми рецепторами в тканях-мишенях, антигонадо-тропное действие. Усиление антиандрогенного эффекта диане-35 - дополнительно ципротерона ацетат (андрокур) по 10-30 мг с 1 по 14 день приема диане-35 особенно в первые 6 мес. лечения;
- флутамид, финастерид - при тяжелом гирсу-тизме.
V. ВДКН, неклассическая форма: кортеф (препарат выбора) или преднизолон - глюкокортикоид, замещает дефицит кортизола, подавляет продукцию АКТГ.
Редукция массы тела, успехи оперативного лечения, восстановление менструального цикла и реализация генеративной функции, к сожалению, не являются гарантом устранения механизмов, вызывающих гиперфункцию надпочечников при СПКЯ. Задачей всей жизни для многих пациенток, имеющих генетически обусловленный синдром гиперандрогении, остается коррекция гирсутизма и метаболических на-
Поступила в редакцию_
рушений. Терапия, направленная на устранение дерматологических проявлений гиперандрогении, должна рассчитываться на многие годы и быть оптимальной для профилактики и лечения синдрома ИР.
Литература
1. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. № 38. Р. 1595-607.
2. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М., 2002. С. 9-40.
3. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. Формула жизни. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение. М., 2004. С. 77-86, 111-115.
4. Biason-Lauber A., Zachmann M., Schoenle E.J. Effect of Leptin on CYP17 Enzymatic Activities in Human Adrenal Cells: New Insight in the Onset of Adrenarche // Endocrinology. 2000. № 141(4). Р. 1446-1454.
5. Weise M., Eisenhofer G., Merke D.P. Pubertal and gender-related changes in the sympathoadrenal system in healthy children // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. № 87(11). Р. 50385043.
6. Современные схемы лечения инсулиннезависимого сахарного диабета / А.С. Аметов [и др.]. М., 2000. С. 5.
7. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуля-ция и инсулинорезистентность. М., 2006. С. 325-355.
8. Increased 5alpha-reductase and normal 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase metabolism of C19 and C21 steroids in a young population with polycystic ovarian syndrome / D. Chin [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000. № 13(3). Р. 253-259.
9. Mutations in the genes encoding 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to cause cortisone reductase deficiency / N. Draper [et al.] // Nat Genet. 2003. № 34(4). Р. 434-439.
10. Репродуктивная эндокринология / под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе, И.И. Дедова. М., 1998. Т. 1. 704 с.; Т. 2. 432 с.
11. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum Reprod. 2004. № 19(1). Р. 41-7.
12 февраля 2009 г.
