На приеме пациент с диабетической полинейропатией и цереброваскулярной болезнью Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ

На приеме пациент с диабетической полинейропатией и цереброваскулярной болезнью

Доскина Е.В. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного

профессионального образования» Минздрава России, Москва

Современный пациент - это носитель нескольких заболеваний, и каждое из них может ухудшать его состояние, повышать риски инвалидизации и смерти. Все более актуальным становится термин «мульти-коморбидность». В медицинский центр к эндокринологу обратился пациент К., 67 лет, с жалобами на гипергликемию, тяжесть в ногах, боли в стопах, усиливающиеся в ночное время, головокружение. Проведена коррекция гипогликемической, антигирептензивной, гиполипидемической и антиагрегантной терапии, назначены терапия тиоктовой кислотой (препарат Берлитион 600 мг/сут внутривенно капельно в течение 30 дней, с последующим приемом таблетированной формы) и препарат курантил 75 мг/сут. На фоне терапии отмечена положительная динамика.

Ключевые слова:

коморбидность, сахарный диабет типа 2, диабетическая полинейропатия, цереброваскулярная болезнь, тиоктовая кислота, Берлитион, Курантил

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 3. С. 97-103.

сЫ: 10.24411/2304-9529-2018-13009. Статья поступила в редакцию: 04.09.2018. Принята в печать: 27.09.2018.

Patient with diabetic polyneuropathy and cerebrovascular disease is visiting the doctor

Doskina E.V. Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow

The modern patient is a carrier of several diseases, each of which can worsen his condition, increase the

risks of disability and death. The term multicomorbidity is becoming more and more relevant. The patient K.

67 years old, with complaints of hyperglycemia, heaviness in the legs, pain in the feet, increasing at night, diz-

ziness addressed to the endocrinologist at the medical center. Correction was performed hypoglycemic, anti-

gipertenzivnoe, lipid-lowering and antiplatelet therapy prescribed therap y of thioctic acid (the drug is Berli-

tion 600 mg per day intravenous drip for 30 days, followed by administration of a tablet form) and the drug was

Curantyl 75 mg per day. Positive dynamics was noted during the therapy.

Keywords:

comorbidity, diabetes mellitus type 2, diabetic neuropathy, cerebrovascular disease, thioctic acid,

Berlition, Curantyl

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (3): 97-103.

doi: 10.24411/2304-9529-2018-13009.

Received: 04.09.2018. Accepted: 27.09.2018.

У1ат supervadet уас/епв - «дорогу осилит идущий». Так звучит известная латинская пословица, в полной мере символизирующая врачебную деятельность. Новый больной открывает дверь в наш кабинет, и мы вступаем на тернистый путь:

■ постановки диагноза;

■ предотвращения прогрессирования болезни и/или развития ее осложнений;

■ подбора терапии и т.д.

Этот путь совместный с пациентом, с коллегами, младшим медицинским персоналом, фармацевтами и др. Мы прекрасно знаем, что в настоящее время пациент - носитель нескольких заболеваний, и каждое из них может ухудшать его состояние, повышать риски инвалидизации и смерти. В то же время особенности современной медицинской статистики не позволяют судить о количестве подобных больных, поскольку все определяет основная - ведущая - патология, а другие в большинстве случаев не учитываются. В отличие от многочисленных заболеваний коморбидность требует участия в диагностике и лечении специалистов разных направлений врачебной деятельности, согласованного мнения экспертов, представляющих многие медицинские профессии.

В одном популяционном исследовании [1] на примере населения Нидерландов (период наблюдения - с 1985 по 2005 г.) было выявлено, что показатель коморбидности вырос с 12,3 до 20,5%. При этом доля людей, страдающих одновременно >4 хроническими заболеваниями, увеличилась почти в 3 раза - с 2,6 до 7,5%. Кроме того, согласно результатам указанного исследования (как и большинства других), показатели коморбидности стабильно прогрессируют с возрастом. Так, у 5% подростков наблюдаются как минимум 2 хронических заболевания. Среди лиц 65 лет и старше коморбидность фактически стала нормой. Как показывает большинство исследований, в этой возрастной группе доля коморбидных пациентов составляет не менее 50%, а среди лиц 75 лет и старше она зачастую достигает и даже превышает 80%. Во многих странах как минимум 1/3 пожилых пациентов страдает одновременно от >4 хронических заболеваний. Все более актуальным становится термин «мультикоморбидность». Анализ результатов 10-летнего австралийского исследования [2] пациентов с 6 распространенными хроническими болезнями продемонстрировал, что половина пожилых пациентов с артритом имеют артериальную гипертензию, 20% - сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), 14% - диабет и 12% - психические расстройства. Более 60% пациентов с бронхиальной астмой указали на сопутствующий артрит, 20% - на ССЗ и 16% - на диабет, а среди пациентов с ССЗ 60% имели артрит, 20% - сахарный диабет (СД) и 10% - бронхиальную астму или психические проблемы.

Таким образом, на основании изученной литературы [2-13] можно сделать следующие выводы:

■ Частота коморбидности увеличивается, особенно с возрастом.

■ У пациентов с коморбидными патологиями возрастает тяжесть состояний и ухудшается прогноз как по основному заболеванию, так и по сопутствующим патологиям.

■ В дифференциально-диагностическом поиске необходимо учитывать коморбидность и маскообразность течения современных заболеваний.

■ При терапии также необходимо учитывать фактор коморбидности, принимая во внимание взаимовлияние лекарственных препаратов, увеличение рисков побочных эффектов и т.д.

■ Коморбидность снижает комплайентность в лечении.

В качестве примера комплексного подхода к ведению

пациента с коморбидными патологиями приведем клинический случай пациента 67 лет.

В один из медицинских центров Москва к эндокринологу обратился пациент К. с жалобами высокую гликемию (по данным самоконтроля, натощак - от 6,7 до 16,9 ммоль/л, пост-прандиально - от 7,6 до 18,5 ммоль/л), тяжесть в ногах, боли в стопах, усиливающиеся в ночное время, головокружение. В табл. 1 систематизированы данные анамнеза пациента.

Патологические данные осмотра суммированы в табл. 2.

Принимая во внимание основные жалобы пациента, проведен консилиум с неврологом. Для оценки симптомов диабетической невропатии (ДН) на момент обследования использовали Общую шкалу неврологических симптомов (сумма -9,8 балла) (табл. 3, 4) и Шкалу невропатических нарушений в нижних конечностях (сумма - 10 баллов) (табл. 5).

Нарушения сгибания-разгибания в тазобедренном суставе в большей степени затруднено вследствие избыточной массы тела пациента. Проведена электронейромиография нервов ног: аксонопатия и миелинопатия преимущественно чувствительных, а также двигательных волокон на уровне карпального канала с увеличением показателей резидуаль-ной латенции.

На основании жалоб, данных анамнеза, осмотра и результатов электронейромиографии поставлен диагноз: «дис-тальная невропатия в форме дистальной симметричной сенсорно-моторной, автономной полинейропатии (стадия 2б по классификации П. Дика и П. Томаса), компрессионно-ишемической невропатии срединных и локтевых нервов с двух сторон», синдромы карпального и кубитального канала с двух сторон. По результатам дополнительных исследований, выполненных в клинике эндокринологом, терапевтом и офтальмологом, диагноз был дополнен: «сахарный диабет типа 2 декомпенсированный; диабетическая ретинопатия, препролиферативная стадия; экзогенно-конституцио-нальное ожирение III степени; артериальная гипертензия II степени, очень высокого риска; дислипидемия; ишемиче-ская болезнь сердца: безболевая ишемия миокарда; постинфарктный кардиосклероз; атеросклероз аорты, коронарных и брахиоцефальных артерий; цереброваскулярная болезнь».

Пациент прошел обучение в специализированной школе для больных СД. Принимая во внимание многофакторный патогенез СД типа 2, приоритетными для его лечения являются препараты, которые оказывают патогенетическое и мультинаправленное действие (рис.) [14].

Учитывая декомпенсацию СД, принято решение о переводе пациента на инсулинотерапию (для борьбы с глюкозо-токсичностью, коррекции гипергликемии) с последующим применением сахароснижающей терапии, возможно комбинации метформина и ингибитора дипептидилпептидазы-4.

Таблица 1. Анамнестические данные пациента К.

Диагноз Время верификации Терапия Осложнения

Сахарный диабет типа 2 Около 10 лет Диетотерапия в течение 1 года. Метформин (850-1000 мг) до 2016 г. ГалвусМет (50/1000) с 2016 г. по настоящее время. Дапаглифлозин (100 мг) с февраля по март 2018 г. Диабетическая ретинопатия. Препролифера-тивная стадия левого и правого глаза. Балонит, в связи с этим отменен дапаглифлозин

ИБС, постинфарктный (2010 г.) кардиосклероз, стенокардия напряжения 2005 г., 2010 г. трансму- ральный инфаркт миокарда Баллонная ангиопластика со стентировани-ем 2010 г. (в стационаре, по данным выписки, была назначена двойная дезагрегант-ная терапия, после выписки из стационара пациент самостоятельно отменил ее). Ацетилсалициловая кислота, 100 мг. Триметазидин, 80 мг. Розувостатин, 20 мг. Периодически нитраты. Конкор в 2010 г. был отменен в связи с учащением приступов бронхиальной астмы Дислипидемия. Инфаркт миокарда 2010 г.

Гипертоническая болезнь II степени, стадия II, риск 3 15 лет Индапамид МВ, 1,5 мг. Лозартан, 50 мг

Бронхиальная астма, персистирующая, средней степени тяжести 25 лет р-адреномиметики короткого действия во время приступа

Хронический гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь I степени тяжести 20 лет

Желчнокаменная болезнь 10 лет - -

Остеоартроз коленных суставов, I стадия, ФН I степени 3 года ЛФК -

Цереброваскулярная болезнь 10 лет

Аденома предстательной железы М! сстадия 1,5 года Простамол уно, 1 капсула

Таблица 2. Данные первичного осмотра пациента К.

Показатель Изменения у пациента К.

Рост, см 182

Вес, кг 121

ИМТ, кг/м2 36,7

Объем талии, см 131

Сердечно-сосудистая система Увеличение границ сердца на 1 см влево. Систолический шум на сонных артериях. АД - 165/85 мм рт.ст. (правая рука) и 167/80 мм рт.ст. (левая рука). ЧСС 89 в минуту

Дыхательная система Дыхание с жестким оттенком, хрипов нет

Желудочно-кишечный тракт Язык обложен беловатым налетом. Печень увеличена на 2,5 см из-под реберной дуги

Голени Пастозность. Сухость кожи. Пигментация, обедненное оволосение

Примечание. ИМТ - индекс массы тела; АД - артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений.

Таблица 3. Общая шкала неврологических симптомов, балльная оценка выраженности основных симптомов (онемение, жжение, парестезии, боль) за 24 ч, предшествующих обследованию

Частота возникнове- | Интенсивность симптома |

ния симптома 1 отсутствует 1 легкая 1 средняя 1 тяжелая 1

Редко 0 1 2 3

Часто 0 1,3 2,3 3,3

Постоянно 0 1,7 2,7 3,7

Таблица 4. Оценка симптомов пациента К. по Общей шкале неврологических симптомов (на момент обращения)

Симптом 1 Баллы 1

Онемение 2,6

Жжение 2,3

Парестезии 2,6

Боль в конечностях 2,3

Общая оценка 9,8

Таблица 5. Оценка симптомов пациента К. по Шкале невропатических нарушений в нижних конечностях (на момент обраще-

ния в клинику)

Параметр | Сторона Общая сумма

I правая 1 левая

Мышечная сила* Сгибание в тазобедренном суставе Разгибание в тазобедренном суставе Сгибание в коленном суставе 1 1 1 1 1 1 2 2 2

Разгибание в коленном суставе 1 1 2

Сгибание в голеностопном суставе Разгибание в голеностопном суставе Сгибание пальцев стопы о о о о о о о о о

Рефлексы** Коленный 0 0 о

Ахиллов 1 1 2

Чувствительность Тактильная 1 1 2

в области большого Болевая 1 1 2

пальца стопы (концевая Вибрационная 1 1 2

фаланга)*** Мышечно-суставное чувство 1 1 2

Общая сумма 9 9 18

Примечание. * 0 - норма, 1 - снижение на 25%, 2 - снижение на 50%, 3 - снижение на 75% (3,25 - движение с развитием усилия; 3,5 - движение без развития усилия; 3,75 - сокращения мышц без движения), 4 - паралич; ** 0 - норма, 1 - снижение, 2 - отсутствие. Для пациентов 50 лет и старше снижение ахиллова рефлекса оценивается как 0, отсутствие ахиллова рефлекса -как 1 балл; *** 0 - норма, 1 - снижение, 2 - отсутствие.

Таким образом, назначены препарат инсулина длительного действия Лантус в дозе 15 ЕД, препарат инсулина короткого действия Хумалог 4-8 ЕД. Скорректирована антигипертен-зивная терапия: назначены комбинированный препарат лозартан (100 мг), гидрохлоротиазид (12,5 мг утром), фело-дипин (5 мг в обед). Пациент продолжил получать гиполипи-демическую и антиагрегантную терапию (препарат ацетилсалициловой кислоты, 100 мг вечером), назначена терапия тиоктовой кислотой - препарат берлитион, 600 мг/сут, внутривенно, капельно, в течение 30 сут, с последующим приемом таблетированной формы.

Тиоктовая кислота представляет собой эндогенный анти-оксидант прямого и непрямого действия [15]. Она является коферментом митохондриальных мультиферментных комплексов, участвует в реакциях окислительного декар-боксилирования а-кетокислот. Характер биохимического действия тиоктовой кислоты сходен с таковым витаминов группы В. Тиоктовая кислота способствует:

■ улучшению метаболизма липидов;

■ стимуляции обмена холестерина;

■ снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению содержания гликогена в печени, преодолению инсулинорезистентности;

■ улучшению трофики нейронов и т.д.

Эффективность тиоктовой кислоты у пациентов с СД и ДН

подтверждена в большом количестве рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.

4 наиболее значимых из них плацебо-контролируемых исследования, а также метаанализ показали, что внутривенное введение тиоктовой кислоты является безопасным и эффективным методом лечения ДН. Отмечено уменьшение основной симптоматики: болей, парестезии, жжения и онемения.

Исследование ALADIN-1 [16], результаты которого были опубликованы в 1995 г., стало первым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, подтвердившим эффективность лечения а-липоевой кислоты. В проводимом в 38 лечебных центрах исследовании приняли участие 328 больных СД типа 2 с симптомами ДН.

По результатам исследования ALADIN-1, доза 600 мг была признана наилучшей по соотношению польза/риск: частота побочных эффектов соответствовала уровню плацебо, а эффективность - дозе 1200 мг. Но при этой более высокой дозе чаще наблюдались такие нежелательные реакции, как тошнота, рвота и головные боли.

В рамках последующего исследования SYDNEY-1 [15] поставили цель - оценить эффективность 3-недельного курса внутривенной терапии (тиоктовая кислота, 600 мг) при строгих условиях проведения исследования:

■ исследование проводили в одном специализированном клиническом центре;

■ пациенты были госпитализированы;

■ предусматривался период «run-in»: все пациенты получали плацебо в течение 1-й недели перед рандомизацией;

■ только 1 исследователь проводил оценку первичного параметра исследования TSS - считывание и контроль качества конечных невропатических точек;

■ проводили независимый слепой анализ результатов.

Результаты исследования SYDNEY-1 показали: терапия

с использованием тиоктовой кислоты (600 мг/сут в течение 5 дней в неделю) улучшает симптомы, связанные с ДН, и снижает невропатический дефицит в клинически значимом масштабе. Подобный метаанализ [17, 18] был составлен на основе 4 различных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Кроме ALADIN-1 и SYDNEY, этим критериям отвечали ALADIN-3 и NATHAN-2. Метаанализ подтверждает значительное превосходство 3-недель-ной внутривенной терапии тиоктовой кислотой по сравнению с плацебо: различия в пользу тиоктовой кислоты составили:

■ 24% по шкале TSS (Total Symptom Score - общая шкала симптомов);

■ 16% по шкале NIS-LL (Neuropathy Impairment Score -нижние конечности);

■ доля откликнувшихся на лечение (в основной группе) составила 52,7%, а среди получавших плацебо -36,9%.

Расстройства мозгового кровообращения, в первую очередь ишемический инсульт (ИИ), - одна из основных причин летальности и основная причина стойкой инвалидизации населения [19]. У пациента К. повышен риск развития ИИ в силу наличия коморбидных патологий: СД, артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение и др. Наиболее эффективный способ решения проблемы - проведение профилактических мероприятий, включающих как популяци-онные, так и индивидуализированные стратегии. Основные принципы предупреждения ИИ включают устранение или минимизацию воздействия потенциально модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска: контроль уровня

Препараты СМ Глиниды

Ингибиторы ДПП-4 Агонисты ГПП-1

артериального давления, гликемии, липидного спектра крови, обеспечение должного уровня физических нагрузок, отказ от курения и избыточного потребления алкоголя и т.д.

Важным итогом многолетних исследований стали опубликованные в 2008 г. результаты масштабного мультицен-трового рандомизированного клинического исследования PRoFESS, посвященного оценке эффективности различных стратегий вторичной профилактики ИИ [20]. В данном исследовании приняли участие 20 332 пациента, средняя длительность наблюдения составила 2,5 года. При сравнении эффективности комбинации ацетилсалициловой кислоты (50 мг/сут) и дипиридамола (400 мг/сут), с одной стороны, и клопидогрела (75 мг/сут) - с другой, оказалось, что на фоне лечения ИИ развился в 9,0 и 8,8% случаев соответственно. Кроме того, не отмечено существенных отличий в частоте достижения прочих конечных точек исследования (острый инфаркт миокарда, смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы). Результаты исследования продемонстрировали сопоставимую эффективность двух режимов вторичной профилактики ИИ. Таким образом, учитывая факторы риска, цереброваскулярную болезнь (в течение 10 лет без соответствующего лечения) пациенту К. назначен дипиридамол - Курантил®N (75 мг/сут).

Через 1 мес пациент отметил положительную динамику показателей гликемии натощак и постпрандиально (по данным самоконтроля) - соответственно от 5,9 до 8,3 ммоль/л и от 6,6 до 10,5 ммоль/л (однократно, на фоне погрешностей в диете). Гипогликемия не зарегистрирована. Принято решение о пролонгировании инсулинотерапии. Пациент отметил положительную динамику - уменьшение дискомфорта в нижних конечностях. Уровень артериального давления (при самоконтроле в домашних условиях, по данным дневника) не превышал 150/81 мм рт.ст. Через 3 мес гликемия натощак - от 5,2 до 7,9 ммоль/л, постпрандиально - от 6,1

Ингибиторы ДПП-4

Агонисты ГПП-1

Метформин

Снижение секреции инсулина

Нарушение секреции инкретинов

Повышение секреции глюкагона

Ингибиторы ДПП-4 Агонисты ГПП-1

Повышение продукции глюкозы

Метформин

Тиазолидиндионы

Инсулин

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ

Дисфункция нейротрансмиттеров

Агонисты ГПП-1 Бромокриптин

Снижение захвата глюкозы

Метформин

Тиазолидиндионы

Инсулин

Всасывание глюкозы

Акарбоза

Активация липолиза

Тиазолидиндионы

Повышение реабсорбции глюкозы

Ингибиторы НГЛТ-2

Препараты для лечения пациента с сахарным диабетом

Таблица 6. Показатели липидного спектра крови пациента К.

I Показатель 1 Норма 1 До начала терапии 1 Через 3 мес I

Общий холестерин, ммоль/л 3,2-5,6 6,4 6,2

Триглицериды, ммоль/л 0,41-1,8 1,7 1,6

ЛПНП, ммоль/л 2,25-4,82 5,5 5,4

ЛПВП, ммоль/л 0,7-1,73 1,2 1,6

ЛПОНП, ммоль/л 0,26-1,04 2,1 2,0

Примечание. ЛПНП - липопротеины низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности, ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности.

Таблица 7. Динамика неврологических симптомов пациента К.

1 Шкала 1 До лечения 1 Через 1 мес 1 Через 3 мес I

Общая шкала неврологических симптомов 9,8 9,1 4,6

Шкала неврологических нарушений в нижних конечностях 18 16 14

до 8,9 ммоль/л, НЬА1с - 6,9%. Отмечено снижение массы тела со 121 до 118,5 кг, объема талии - со 131 до 127 см. Данные липидограммы систематизированы в таблице 6.

Отмечена тенденция к снижению атерогенных фракций и повышение липопротеинов низкой плотности с 1,2 до 1,6 ммоль/л.

В табл. 7 суммирована динамика неврологической симптоматики пациента К.

Заключение

В лечении пациентов с ДН крайне важен междисциплинарный, коллегиальный подход с участием невролога, эндо-

кринолога, терапевта, психолога (или психотерапевта), врача по лечебной физкультуре и др. В представленном клиническом случае были диагностированы сочетанные - комор-бидные - заболевания, проведено их эффективное лечение, подобрана оптимальная сахароснижающая терапия, что способствовало облегчению невропатических симптомов. Продемонстрировано, что при междисциплинарной тактике ведения пациентов с ДН и цереброваскулярной патологией, небольшой выраженностью невропатической боли и паре-стезий, препараты альфа-липоевой кислоты, в частности Берлитион®, могут применяться вместо антидепрессантов или антиконвульсантов в качестве терапии, облегчающей невропатические симптомы.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Доскина Елена Валерьевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва Е-таН: Evd-evd2008@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Керс Б., Урожаева Ю., Хенер Ш. Лечение пациентов с множественными хроническими заболеваниями // Вестник McKinsey. URL: www.vestnikmckinsey.ru/heaLthcare-and-pharmaceuticaLs/Lechenie-patsyentov-s-mnozhestvom-khronicheskykh-zaboLevaniy.

2. Caughey G.E., Vitry A.I., Gilbert A.L., Roughead E.E. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia // BMC Public Health. 2008. Vol. 8. P. 221.

3. Aronow W.S. et aL. Prevalence of CAD, complex ventricular arrhythmias, and silent myocardial ischemia and incidence of new coronary events in older persons with chronic renal insufficiency and with normal renal function // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86. P. 1142-1143.

4. AHA/NKF. Detection of chronic kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 1083-1087.

5. Australian Institute of Health and Welfare (AIHW). Chronic Diseases and Associated Risk Factors in Australia, 2006. Canberra : ACT, 2006.

6. Gonzalez A., Kremers H.M., Crowson C.S. et aL. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascuLar outcomes in rheumatoid

arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients? // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67. P. 64-69.

7. Miguel A., Garcia-Ramon R., Perez-Contreras J. et aL Comorbidity and mortality in peritoneal dialysis: a comparative study of type 1 and 2 diabetes versus nondiabetic patients. Peritoneal dialysis and diabetes // Nephron. 2002. Vol. 90, N 3. P. 290-296.

8. Braithwaite R.S., Concato J., Chang C.C. et al. A framework for tailoring clinical guidelines to comorbidity at the point of care // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167, N 21. P. 2361-2365.

9. Cates C.J., Cates M.J., Lasserson T.J. Regular treatment with formoterol for chronic asthma: serious adverse events // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 4.

10. Salpeter S.R., Buckley N.S., Ormiston T.M. et al. Meta-analysis: effect of long-acting {beta}-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. P. 904912.

11. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. An update for clinicians. A scientific statement

from the American Heart Association // Circulation. 2007. Vol. 115, N 12. P. 1634-1642.

12. Takeuchi K., Abe K., Yasujima M. et al. No adverse effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, sulindac and diclofenac sodium, on blood pressure control with a calcium antagonist, nifedipine, in elderly hypertensive patients // Tohoku J. Exp. Med. 1991. Vol. 165. P. 201-208.

13. Passarelli M.C., Jacob-Filho W., Figueras A. Adverse drug reactions in an elderly hospitalised population: inappropriate prescription is a leading cause // Drugs Aging. 2005. Vol. 22, N 9. P. 767-777.

14. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (8-й вып.) // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 1S. С. 1-112.

15. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial // Diabetes Care. 2003. Vol. 26, N 3. P. 770-776.

16. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Meissenr H.P.L. et al.; the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre

REFERENCES

1. Kers B., Urozhaeva Yu., Khener Sh. Treatment of patients with multiple chronic conditions. Vestnik McKinsey [McKinsey Herald]. URL: www. vestnikmckinsey.ru/healthcare-and-pharmaceuticals/Lechenie-patsy-entov-s-mnozhestvom-khronicheskykh-zabolevaniy. (in Russian)

2. Caughey G.E., Vitry A.I., Gilbert A.L., Roughead E.E. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia. BMC Public Health. 2008: 8: 221.

3. Aronow W.S., et al. Prevalence of CAD, complex ventricular arrhythmias, and silent myocardial ischemia and incidence of new coronary events in older persons with chronic renal insufficiency and with normal renal function. Am J Cardiol. 2000; 86: 1142-3.

4. AHA/NKF. Detection of chronic kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease.Circulation. 2006; 114: 1083-7.

5. Australian Institute of Health and Welfare (AIHW). Chronic Diseases and Associated Risk Factors in Australia, 2006. Canberra : ACT; 2006.

6. Gonzalez A., Kremers H.M., Crowson C.S., et al. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients? Ann Rheum Dis. 2008; 67: 64-9.

7. Miguel A., Garcia-Ramon R., Perez-Contreras J., et al. Comorbidity and mortality in peritoneal dialysis: a comparative study of type 1 and 2 diabetes versus nondiabetic patients. Peritoneal dialysis and diabetes. Nephron. 2002; 90 (3): 290-6.

8. Braithwaite R.S., Concato J., Chang C.C., et al. A framework for tailoring clinical guidelines to comorbidity at the point of care. Arch Intern Med. 2007; 167 (21): 2361-5.

9. Cates C.J., Cates M.J., Lasserson T.J. Regular treatment with for-moterol for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 4.

10. Salpeter S.R., Buckley N.S., Ormiston T.M. et al. Meta-analysis: effect of long-acting {beta}-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006; 144: 904-12.

11. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A., et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. An update for clinicians. A scientific statement

randomised controlle trial (ALADIN study) // Diabetologia 1995. Vol. 38. P. 1425-1433.

17. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation // Neurology. 2011. Vol. 76, N 20. P. 17581765.

18. Cakici N., Fakkel T.M., van Neck J.W. et al. Systematic review of treatments for diabetic peripheral neuropathy // Diabet. Med. 2016. Vol. 33, N 11. P. 1466-1476.

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России // Журн. неврол. и психиатр. 2003. Т. 103, № S9. Материалы 1-го Российского международного конгресса «Цереброваску-лярная патология и инсульт». С. 114.

20. Sacco R.L., Diener H.C., Yusuf S. et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, N 12. P. 1238-1251.

from the American Heart Association. Circulation. 2007; 115 (12): 163412. Takeuchi K., Abe K., Yasujima M., et al. No adverse effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, sulindac and diclofenac sodium, on blood pressure control with a calcium antagonist, nifedipine, in elderly hypertensive patients. Tohoku J Exp Med. 1991; 165: 201-8.

13. Passarelli M.C., Jacob-Filho W., Figueras A. Adverse drug reactions in an elderly hospitalised population: inappropriate prescription is a leading cause. Drugs Aging. 2005; 22 (9): 767-77.

14. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. Algorithms of specialized medical care for diabetes mellitus patients (8th ed). Sakharnyy diabet [Diabetes Mellitus]. 2017; 20 (1S): 1-112. (in Russian)

15. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J., et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care. 2003; 26 (3): 770-6.

16. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Meissenr H.P.L., et al.; the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomised controlle trial (ALADIN study). Diabetologia. 1995; 38: 1425-33.

17. Bril V., England J., Franklin G.M., et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2011; 76 (20): 1758-65.

18. Cakici N., Fakkel T.M., van Neck J.W., et al. Systematic review of treatments for diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med. 2016; 33 (11): 1466-76.

19. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Stakhovskaya L.V. Epidemiology of stroke in the Russian Federation. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii [Journal of Neurology and Psychiatry]. 2003; 103 (S9). Materials of the 1st Russian International Congress «Cerebrovascular Pathology and Stroke»: 114. (in Russian)

20. Sacco R.L., Diener H.C., Yusuf S., et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008; 359 (12): 1238-51.