CC BY
35© Коллектив авторов, 2013
На чем основывается оптимальный выбор антигипертензивной терапии: на специфических для класса эффектах или особых свойствах препарата?
Т.В. АДАШЕВА, Е.И. САМОРУКОВА, В.С. ЗАДИОНЧЕНКО, О.И. НЕСТЕРЕНКО
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России; Городская клиническая больница №11 ДЗ Москвы
What is the optimal choice of antihypertensive therapy based on: the class-specific effects or special properties of a drug?
T.V. ADASHEVA, E.I. SAMORUKOVA, V.S. ZADIONCHENKO, O.I. NESTERENKO
A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; City Clinical Hospital Eleven, Moscow Healthcare Department
Аннотация
В обзорной статье представлены данные о значении активизации различных компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в прогрессировании метаболических расстройств и процессах пвреждения органов. На основании анализа фармакологических свойств препаратов и данных клинических исследований обсуждаются вопросы выбора средств, блокирующих РААС. Рассматриваются механизмы влияния препаратов на метаболические процессы, атерогенез, повреждение сосудов.
Ключевые слова: ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, артериальная гипертония, периндоприл.
The review article presents data on the significance of activation of different components of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in metabolic disorder progression and organ damage processes. Based on the analysis of the pharmacological properties of drugs and clinical evidence, the authors discuss the problems of the choice of RAAS blockers. The mechanisms of drug action on metabolic processes, atherogenesis, and vascular damage are discussed.
Key words: renin-angiotensin-aldosterone system, angiotensin-converting enzyme inhibitors, hypertension, perindopril.
АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АТП — ангиотензин II
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ИР — инсулинорезистентность
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САС — симпатико-адреналовая система
СД — сахарный диабет
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
УЗИ — ультразвуковое исследование
ХС — холестерин
В настоящее время не вызывает сомнения, что медикаментозная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является основным терапевтическим вмешательством практически при всех сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ). Кардинальная роль РААС в возникновении и стабилизации артериальной гипертонии (АГ) объясняется не только вазоконстрик-торными эффектами этой системы, но и активацией широкого спектра нейрогуморальных, метаболических, трофических, воспалительных и оксидантных эффектов, приводящих к тяжелым сердечно-сосудистым осложнениям — ССО (инфаркт миокарда — ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения, застойная сердечная недостаточность и др.).
Сведения об авторах:
Саморукова Елена Ивановна — асп. каф. терапии и семейной медицины МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Задионченко Владимир Семенович — д.м.н., проф., зав. каф. терапии и семейной медицины МГМСУ им. А.И. Евдокимова Нестеренко Оксана Ивановна — к.м.н., зав. отд-нием общей кардиологии Городской клинической больницы №11 ДЗ Москвы
Более 30 лет для терапии АГ используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). История создания антигипертензивных препаратов демонстрирует пристальное внимание исследователей к системе РААС. Так, в течение последних 30 лет в клиническую практику вошел уже третий класс препаратов, ингибирующих эту систему на различных уровнях (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ренина).
Эволюция представлений о РААС. Эволюция представлений о функционировании РААС происходила от понимания ее роли как циркулирующей эндокринной системы до признания ее значения в органопротекции, метаболизме, атерогенезе. В середине 80-х годов XX века показана возможность синтеза ангиотензина II (АТП) локально на тканевом уровне. В дальнейшем продемонстрированы существование РАСС в различных тканях (сердце,
Контактная информация:
Адашева Татьяна Владимировна — д.м.н., проф. кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ им. А.И. Евдокимова; e-mail: adashtv@mail.ru
почки, мозг, надпочечники, эндотелий сосудов и т.д.) и активация локальных, тканевых РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [1].
Циркулирующая (гормональная) РААС — система быстрого реагирования, осуществляет регуляцию «быстрых» процессов — уровень АД, объем внеклеточной жидкости, электролитный го-меостаз (№+). Эта система давно и хорошо изучена. Именно с ее блокадой связаны антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.
В дальнейшем открыты и систематизированы тканевые (локальные) РААС, которые функционируют по «паракринному» или «аутокринному» механизму и регулируют медленные процессы — ремоделирование органов и систем (гипертрофия, развитие фиброза) и цитотоксические эффекты. Именно с блокадой тканевых РААС связаны органопротективные эффекты ингибиторов АПФ (кардио-, вазо-, нефропротекция) [1, 2].
В последние годы показано наличие практически всех компонентов РААС внутри клеток различных тканей (кардиомиоци-ты, гладкие мышечные клетки сосудов, почки). АТ11 взаимодействует с его рецепторами 1-го типа, расположенными в лизосо-мах, ядрах. Активация внутриклеточной РААС приводит к изменению экспрессии генов и функциональной активности клеток. Блокада этой системы с помощью ингибиторов АПФ сопровождается изменениями функциональной активности клеток и является новым терапевтическим подходом [3].
Какие факторы необходимо учитывать при выборе ингибитора АПФ?
— Липофильные свойства препарата
Липофильные ингибиторы АПФ блокируют не только циркулирующую (гормональную), но и «тканевые» РААС. Липо-фильные свойства обеспечивают способность препарата проникать через фосфолипидный слой мембраны клеток и осуществлять внутриклеточные эффекты.
— Длительность ингибирования тканевой и плазменной РААС
Высокое сродство к тканевой РААС обеспечивает длительный эффект препарата. Это свойство также тесно связано с липо-фильными свойствами лекарственных средств.
Периндоприл — жирорастворимый длительно действующий ингибитор АПФ. Показано, что препарат значительно снижает в плазме и сосудах активность АПФ, в том числе фиксированного на эндотелии и адвентиции. Благодаря высокой липофильности престариум А эффективно подавляет активность всех «тканевых» РААС и влияет на внутриклеточные ее компоненты, что обеспечивает его высокую органопротективную эффективность. Пре-стариум А в целевой дозе (10 мг/сут) обладает наиболее высокой тканевой специфичностью среди ингибиторов АПФ. Уникальность молекулы престариума А состоит в способности эффективно блокировать АПФ тканей и сохранять данный эффект в течение 24 ч [3, 4] (рис. 1).
АТП — основной эффектор РААС. Терапевтическая привлекательность блокады РААС обусловлена накоплением экспериментальных и клинических данных о дополнительных преиму-
Рис. 1. Высокая тканевая специфичность престариума А.
*р<0,01
ществах блокирования эффектов ATII. Он контролирует множество физиологических процессов — уровень артериального давления (АД), симпатическую активность, ионный гомеостаз, рост клеток, накопление коллагена и т.д. Кроме того, доказаны про-оксидантные, провоспалительные эффекты ATII со способностью кодировать процесс повреждения сосудов и атерогенеза. Активация РААС усиливает продукцию свободных радикалов частично через активацию мембраносвязанного НАДН и НАДФН-оксидазы. Эти ферменты представлены в эндотелиаль-ных клетках, гладких мышечных клетках сосудов, фибробластах и фагоцитарных моноцитах. Продукция свободных радикалов повышается различными путями, включая активацию ксанти-ноксидазы, автоокисление НАДФН и подавление продукции антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы. Повышенная продукция свободных радикалов инактивирует оксид азота NO, в результате образуется пероксинитрит — мощный окислитель, который в дальнейшем способствует вазоконстрикции и повреждению эндотелия сосудов. Кроме того, являясь сильнодействующим провоспалительным агентом, АТП регулирует экспрессию многих чувствительных окислительно-восстановительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, которые вовлечены в патогенез атеросклероза. Под действием АТП происходит окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами, увеличивается проницаемость сосудистой стенки. Один из эффектов АТП — активация ядерного фактора транскрипции, который стимулирует экспрессию цитокинов, белков-хемоаттрактан-тов, молекул адгезии, что потенцирует прилипание моноцитов к поверхности эндотелия и их проникновение в интиму сосуда. Оксидантный стресс, в частности активные формы кислорода, являются причиной разрушения NO. АТП во многом оказывает противоположное действие по отношению к NO и в настоящее время признается его антагонистом. Ингибирование АПФ восстанавливает баланс между двумя вазоактивными системами — АП и NO [5—8] (рис. 2).
Ингибиторы АПФ — два варианта органопротекции. Антиги-пертензивные и органопротективные эффекты ингибиторов АПФ связаны не только со снижением уровня АТП, но и с увеличением уровня брадикинина. Вазопротективные, антипролифе-ративные, антисклеротические свойства, а также острые вазоди-лататорные эффекты ингибиторов АПФ можно объяснить зависимыми от эндотелия реакциями, обусловленными способностью ингибиторов АПФ предотвращать расщепление брадики-нина.
Брадикинин — мощный стимулятор высвобождения зависимых от эндотелия расслабляющих факторов, таких как NO, зависимый от эндотелия фактор гиперполяризации и простаци-клин. Брадикинин в результате активации синтеза NO вызывает вазодилатацию, восстанавливает функциональную активность эндотелия, дает антиоксидантный эффект. Увеличение уровня брадикинина приводит к торможению ремоделирования сердца и сосудов [9].
Какие свойства нужно учитывать при выборе ингибитора АПФ?
— Оптимальное влияние на соотношение брадикинин/АТП
Престариум А обладает преимуществом по влиянию на соотношение брадикинин/АТП в сравнении с другими ингибиторами АПФ (рис. 3).
Уникальностью фармакологических свойств престариума А объясняется и целый комплекс протективных эффектов — способность препарата тормозить процессы повреждения сосудов и органов, восстанавливать нарушенную функцию эндотелия, а также баланс оксидантных и антиоксидантных систем и т.д. [10].
Способность периндоприла замедлять процессы повреждения сосудов и прогрессирования атеросклероза, а также корректировать дисфункцию эндотелия доказана в ряде клинических исследований, в частности, в рамках дополнительных проектов исследования EUROPA (PERSPECTIVE, PERTINENT). Так, в исследовании PERTINENT отмечен достоверный прирост зависимой от эндотелия дилатации плечевой артерии по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) высокого разрешения [11]. В исследовании PERSPECTIVE, которое включало 118 больных ишемической болезнью сердца (ИБС) из популяции исследова-
Рис. 2. Участие АТМ в атерогенезе.
Рис. 3. Соотношение брадикинин/АТМ у разных ингибиторов АПФ.
ния EUROPA, использование внутрисосудистого УЗИ позволило выявить значимую регрессию некальцинированных атероскле-ротических бляшек в коронарных артериях у больных, получавших престариум 10 мг в дополнение к аспирину и статину, по сравнению с больными, получавшими только статин в комбинации и аспирином (р<0,04) [12].
Периндоприл в целевой дозе 10 мг непосредственно влияет на эндотелий сосудов и снижает выраженность апоптоза эндоте-
лиальных клеток у больных АГ со стабильными формами ИБС, что приводит к сохранению эндотелиальной выстилки и торможению повреждения сосудов. Влияние престариума А на выраженность апоптоза превосходит аналогичный эффект других ингибиторов АПФ [10, 13].
Висцеральная жировая ткань — эндокринный орган. Не вызывает сомнения, что развитие метаболического синдрома и сахарного диабета (СД) 2-го типа тесно ассоциировано с накоплением висцеральной жировой ткани. Висцеральный жир рассматривают как активную ткань, продуцирующую гормоны. Клетки висцерального жира (адипоциты) функционируют подобно эндокринным секреторным клеткам и вырабатывают различные биологически активные вещества — гормоны (лептин, резистин, половые гормоны, глюкокортикоиды), цитокины (а-фактор некроза опухоли, интерлейкины), факторы роста (инсулиноподоб-ный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов и т.д.), про-стагландины, ингибитор активатора плазминогена-1 и т.д. (рис. 4). Секретируемые адипоцитами вещества снижают чувствительность периферических тканей к инсулину, приводят к сосудистому воспалению и повреждению эндотелия. Таким образом, висцеральная жировая ткань активно участвует в регуляции функции клеток благодаря сложным взаимодействиям эндо-, ауто- и паракринных механизмов, которые воздействуют практически на все органы и ткани, включая скелетную мускулатуру, почки, сосуды, сердечную мышцу и т.д. Увеличение массы жировой ткани приводит к увеличению продукции всех адипоцитокинов, за исключением адипонектина, уровень которого снижается, и это приводит к нарастанию инсулинорезистентности (ИР) [14].
Лептин — «голос» жировой ткани, гормон, который секре-тируется адипоцитами. Физиологическая роль лептина состоит в снижении накопления жировой ткани за счет активации симпа-тико-адреналовой системы — САС (повышение энерготрат) и подавления аппетита благодаря влиянию на медиальную область гипоталамуса. Однако при ожирении развивается селективная
Оптимальным выбор антигипертензивнои терапии
Половые гормоны
Глюкокортикоиды I Адипонектин
Т а-Фактор некроза опухоли
ВИСЦЕРАЛЬНАЯ .
т
Т Лептин
Факторы роста
Ангиотензиноген
Т Интерлейкины
Т Ингибитор активатора плазминогена-1
Чувствительность к инсулину
т
Т Сосудистое воспаление
ДЭ
Рис. 4. Висцеральная жировая ткань как эндокринный орган.
Рис. 5. Динамика уровня лептина на фоне приема ингибиторов АПФ.
*р<0,05 в сравнении с престариумом А.
ИР
лептиновая резистентность (нарушение механизма обратной связи) и пациенты с ожирением продолжают переедать и накапливать жировую ткань. В настоящее время признано, что лептин играет важную роль в патогенезе ожирения и АГ. При повышении концентрации лептина начинают реализовываться его негативные эффекты: стимуляция САС, задержка натрия, ремо-делирование сердечный мышцы с развитием фиброза, усиление ИР и т.д. [14, 15].
Висцеральная жировая ткань и РААС. Доказано, что висцеральные адипоциты способны синтезировать все основные компоненты РААС. Жировая ткань занимает второе место после печени по образованию ангиотензиногена. РААС играет важную роль в функционировании жировой ткани. При активации РААС в висцеральной жировой ткани изменяются процессы адипоге-неза (нарушение дифференцировки преадипоцитов), отмечается дизрегуляция выработки адипоцитокинов, что приводит к увеличению выработки маркеров воспаления и усилению оксидантно-го стресса. Увеличение активности РААС стимулирует рост массы жировой ткани. Доказано, что тканевой АТ11 является фактором роста для адипоцитов. Активация тканевой РААС приводит к увеличению выработки адипокинов, в частности лептина [16].
Логично предположить, что ингибиторы АПФ с высоким индексом липофильности способны положительно влиять на эти процессы. Метаболические эффекты различных ингибиторов АПФ и сартанов отражены в исследовании С.В. Недогоды [17]. При сравнительном анализе антигипертензивных, органопро-тективных и метаболических эффектов периндоприла, энала-прила, лозартана и телмисартана у больных АГ и ожирением выявлено, что по сравнению с другими препаратами на фоне лечения престариумом А в дозе 10 мг достигнуты более выраженное кардиопротективное действие (уменьшение толщины стенок, индекса массы миокарда левого желудочка, коррекция диастоли-ческой дисфункции) и вазопротективные эффекты (показатели жесткости сосудистой стенки, центральное давление в аорте) [17]. Кроме того, показана положительная динамика лептина на фоне приема исследуемых препаратов. Так, при лечении престариумом А в дозе 10 мг уровень лептина снизился на 29,1%, что значительно больше, чем на фоне приема эналаприла, лозартана или телмисартана [17] (рис. 5).
Престариум также обладал преимуществом и по влиянию на липидный состав крови. Так, холестерин (ХС) ЛПНП на фоне приема периндоприлом снизился на 8,8%, при использовании эналаприла — на 2,9%, лозартана — на 4,5%, телмисартана — на 7,4% (^<0,05 для всех сравнений с периндоприлом) [17].
Способность периндоприла корректировать липидный состав крови показана, в частности, в исследовании ПРАВИЛО (ПРестариум А — Высокая эффективность в лечении пациентов с артерИльной гипертензией и дисЛипидемией в ширОкой клинической практике) [18]. Согласно протоколу исследования пациентам, отвечающим критериям включения и исключения, врач на первом визите назначал престариум А в начальной дозе 10 мг утром в виде монотерапии или дополнительно к другим, ранее принимаемым антигипертензивным препаратам. Помимо существенного снижения АД перевод пациентов на престариум А сопровождался значительным улучшением показателей липидного обмена. Так, отмечено снижение уровня общего ХС на 15%, ЛПНП — на 16,3% и повышение концентрации липопротеидов высокой плотности на 9,5% (р<0,01 для всех сравнений) [18]. Сходные результаты по преимуществам престаруима А в коррекции дислипидемии показаны и в других исследованиях [19].
Естественно, что даже высокоэффективные препараты из группы ингибиторов АПФ нельзя позиционировать как липид-снижающие средства, однако такая динамика показателей ли-пидного состава крови на фоне лечения престариумом А может сыграть роль в достижении целевых значений липидного состава у больных с ССЗ.
Углеводный обмен и РААС. Существует два основных механизма влияния активации РААС на углеводный обмен и ИР. Оба этих механизма тесно связаны с функционированием тканевых РААС. На рубеже веков подтверждена экспрессия основных компонентов РААС в островках Лангерганса поджелудочной железы. При активации этой тканевой системы показано снижение секреции инсулина и развитие апоптоза р-клеток и процессов фиброза, т. е. процессов, приводящих к нарушению выработки инсулина. Кроме того, показано прямое воздействие АТ11 на транспорт глюкозы в клетку с увеличением ИР мембраны клеток различных тканей [20, 21]. Таким образом, РААС кодирует два основных механизма развития СД 2-го типа — нарушение секреции инсулина и увеличение ИР.
Естественно, не в активации РААС лежат причины возникновения СД. В стимуляции РААС заложены механизмы прогрес-сирования нарушений углеводного обмена, и эффективная блокада этой системы на тканевом и клеточном уровне позволяет замедлить развитие патологических процессов при нарушении углеводного обмена.
Способность престариума А в целевой дозе 10 мг/сут влиять на углеводный обмен показана в различных исследованиях. Так, в исследовании Я. Fogaгi [22] выявлено преимущество пе-риндоприла перед лозартаном по улучшению чувствительности тканей к инсулину у пациентов с ожирением. В российском исследовании у пациентов с избыточной массой тела отмечено снижение уровня инсулина и индекса ИР на фоне приема реста-риума А [19].
Таким образом, доказанными являются следующие эффекты престариума А, которые выделяют его среди других антиги-пертензивных препаратов:
— выраженная кардио-, вазо- и нефропротекция;
— значительное улучшение липидного и углеводного обменов с уменьшением ИР;
— положительное влияние на адипокины, особенно на продукцию лептина;
— торможение атерогенеза.
Кроме того, практически завершенной следует признать дискуссию о специфических для класса эффектах препаратов. При назначении лекарственных средств необходимо принимать во внимание лишь доказанные в клинических исследованиях эффекты каждого конкретного препарата. В настоящее время дополнительные эффекты препаратов, влияющих на РААС, такие как антиатероген-ный, гиполипидемический, органопротективные воздействия — являются особым свойством отдельных препаратов и, прежде всего, периндоприла. Престариум А влияет на все патофизиологические звенья, приводящие к дестабилизации атеросклеротической бляшки, чем и объясняется его влияние на ССО и смертность.
Заключение. Уникальные свойства престариума А — липо-фильность, высокий уровень тканевого распределения с эффективным и долгосрочным блокированием тканевых РААС, оптимальное соотношение брадикинин/ATII — выделяют его среди других препаратов этого класса. Уникальные свойства препарата и фармакологическая многогранность объясняют его способность воздействовать на все этапы сердечно-сосудистого континуума с улучшением прогноза ССЗ и снижением смертности. В целевой дозе (10 мг/сут) престариум А по данным международных рандомизированных клинических исследований высоко эффективен для профилактики ССО (ИМ, инсульт, хроническая сердечная недостаточность) и снижения риска смерти от ССО в сочетании с высокой безопасностью. Объединенный анализ исследований с использованием перин-доприла (EUROPA, ADVANCE, PROGRESS — 30 000 пациентов) показал не только снижение риска развития ИМ, инсультов и смерти от ССО, но и значимое снижение общей смертности, что еще раз доказывает преимущество престариума А перед представителями своего и других классов антигипертен-зивных средств [23].
ЛИТЕРАТУРА
1. PaulM.., MehrA.P., KreutzR. Physiology oflocal renin-angioten-sin systems. Physiol Rev 2006; 86: 747—803.
2. Dzau V.J., Bernstein K., Celermajer D. et al. For the Working Group on Tissue Angiotensin-Converting Enzyme, International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001; 88: 1—20.
3. Re R.N. Intracellular renin and the nature of intracrine enzymes. Hypertension 2003; 42: 117—22.
4. Johnoston C.I., Fabris B., Yamada T. Comparative studies of tissue inhibition by angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hypertension 1989; 7 (5): S11—17.
5. Vaziri N.D., Rodriguez-Iturbe B. Mechanisms of disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension. Nature Clin Pract Nephrol 2006; 2 (10): 582—593.
6. Griengling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander R.W. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity incultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994; 74: 1141— 1148.
7. Sohn H.Y., Raff U., Hoffman A. еt al. Differential role of angiotensin II receptor subtypes on endothelial O2-formation. Br J Pharmacol 2000; 131: 667—672.
8. GriendlingK.K., FitzGerald G.A. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part 1: Basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS. Circulation 2003; 108: 1912—1916.
9. Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease. University ofFlorida 1998; 42.
10. Ferrari R. Angiotensin-converting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindorpil. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005; 30: 15—29.
11. Ceconi C., Fox K.M., Remme W.J. et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial dysfunction: results of a substudy of the EUROPA study PERTINENT. Cardiovasc Res 2007; 73: 237—246.
12. Rodriguez-Granillo G.A. Long-term effect of Perindopril on coronary atherosclerosis progression [from the PERindopril's Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by Angiography and Intravascular Ultrasound Evaluation (PERSPECTIVE) Study]. Am J Cardiol 2007; 100: 159—163.
13. Cangiano E, Marchesini J., Campo G. et al. ACE inhibition modulates endothelial apoptosis and renewal via endothelial pro-
genitor cells in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiovasc Drugs 2011; 11: 189—198.
14. Haier G.R., van Haeften T.W., Vesseren F.L.J. Adipose tissue disfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases. Eur Heart J 2008; 29: 2959—2971.
15. Hodge A.M., Boyko E.J., de Courten M. et al. Leptin and other component of the metabolic syndrome in Mauritius: a factor analysis. Int J Obes 2001; 25: 126—131.
16. Engeli S, NegrelR., Sharma A.M. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. Yepertension 2000; 35 (6): 1270—1277.
17. Недогода С.В. Ожирение и артериальная гипертензия: теория и практика выбора оптимального антигипертензивного препарата. М: Медиком 2012; 80.
18. Недогода С.В., Морозова Т.Е. Возможности коррекции нарушений липидного обмена ингибиторами ангиотензин-пре-вращающего фермента в реальной клинической практике. Consilium medicum 2012; 1: 3—6.
19. Мычка В.Б., Масенко В.П., Творогова М.Г. и др. Применение периндоприла у больных мягкой умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. Артериальная гипертензия 2002; 8: 36—41.
20. Lau T, Carlsson P.O., LeungP.S. Evidence for a local angiotensin-generating system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets. Diabetologia 2004; 47: 240—248.
21. Abuissa H, Jones P.G., Marso S.P., O'Keefe J.H. Jr. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 821—826.
22. Fogari R. Losartan and perindopril effects on plasma plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 2002; 15: 316—320.
23. Brugts J.J., Ninomiya T., Boersma E. et al. The consistency of the treatment effect of an ACE-inhibitor based treatment regimen in patients with vascular disease or high risk of vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPE, and PROGRESS trials. Eur Heart J 2009; 30 (11): 1385—1394.
Поступила 11.06.2013
