N,O-содержащие гетероциклы на основе алифатикоалициклических 1,3-дикарбонильных соединений. Синтез, строение, свойства Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.442+547,443

^-СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ АЛИФАТИКОАЛИЦИКЛИЧЕСКИХ 1,3-ДИКАРБОНИЛ ЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА

Э.А. Г ригорьева, А.П. Кривенько

Саратовский государственный университет,

Кафедра органической и биоорганической химии E-mail: [email protected]

Обобщены результаты изучения взаимодействия 1,3-дикарбо-нильных соединений циклогексанового ряда с бинуклеофильны-ми реагентами - гидразинами, гидроксиламином, о-фенилен-ди-амином, этиленгликолем, этаноламином, приводящего к образованию карбо- и гетероциклических соединений новых рядов. Показано, что в зависимости от природы заместителей в субстрате и условий проведения реакций образуются либо продукты гетероциклизации, либо продукты нуклеофильного замещения по наиболее активной карбонильной функции алицикла.

N,О-Containing Heterocycles Based on Aliphatico-Alicyclic

1,3-Dicarbonylic Compounds: Their Synthesis, Structure and

Properties

E.A. Grigoreva, A.P. Kriven’ko

The results of our study of interactions between 1,3-dicarbonylic compounds of the cyclohexane series and binucleophilic reagents (hydrazines, hydroxylamine, o-phenylendiamine, ethylene glycol, ethanolamine) to produce carbo- and heterocyclic compounds of novel series are summarized. Depending on the nature of substitutes in the substrate and reaction conditions, the products of either hete-rocyclization or nucleophilic substitution by the most active carbonylic function of the alicycle are formed.

На кафедре органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета ведутся систематические исследования в области химии пяти-, шестичленных гетероциклов, в том числе сложнопостроенных ан-нелированных, мостиковых, спироцикличе-ских, содержащих в своей структуре фарма-кофорные фрагменты и группы. Проводится поиск направлений возможного применения вновь синтезированных веществ в медицине и ветеринарии [1,2].

Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с полинуклеофильными реагентами открывают пути к построению разнообразных гетероциклических систем, в том числе имеющим практическую ценность. Доступным и удобным стартовым материалом для синтеза функциональнозамещенных поликарбониль-ных гетероциклов являются [З-дикетоны И Р-кетоэфиры алифатикоалициклического ряда.

Реакции ацетил (этоксикарбо нил )заме-щенных циклогексанолонов с гидразинами и гидроксиламином впервые изучили Кневена-гель и Рабе [3-5]. При этом были получены конденсированные пиразолы или изооксазо-лы. Однако долгое время оставались открытыми вопросы их строения и пути образования.

Нами продолжено изучение этих и новых реакций, раскрывающих синтетические возможности ацетил(этоксикарбонил)заме-щенных циклогексанолонов в построении новых М,0-содержащих гетероциклов, а также проведено изучение их строения и свойств. Так, при взаимодействии соединений 1 с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами - гидразингидратом и фенилгидра-зином - синтезированы новые представители ряда тетрагидроиндазолов 2.

В зависимости от температурного режима и природы заместителей в субстрате (сложноэфирный, ацетильный) реакция с гидразингидратом протекает как гетероциклизация с образованием циклогекса(Ь)пира-золов либо как нуклеофильное замещение по наиболее активной карбонильной функции алицикла с образованием гидразонов. Так, при 78°С имеет место гетероциклизация; продуктами являются б-ацетил(этоксикарбонил)-5-гидрокси-5,9-диметил(9-гидрокси)-7-Аг-1Н-4,5,6,7-тетрагидроиндазолы 2.

При температуре 0°С в случае соединений, имеющих сложноэфирные заместители, реакция останавливается на стадии образования 3-Аг-2,4-диэтоксикарбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона 3, являющихся интермедиатами в процессе образования гетероциклов 2. При кипячении гидразонов 3 в спиртовом растворе выделяются ожидаемые тетрагидроиндазолы 2 с количественными выходами:

© ЗА. Григорьева, АЛ. Кривенько, 2007

При использовании в качестве нуклеофила фенилгидразина были получены несколько иные результаты. В случае (З-кето-эфиров реакция при 20°С не имела места, вероятно, вследствие меньшей нуклеофильной силы фенилгидразина. При температуре 78°С гладко протекает гетероциклизация для обоих типов рассматриваемых систем (со

I*

сложноэфирными и ацетильными заместителями) с образованием И-фенил-тетрагидро-индазолов.

Использование НО-бинуклеофильного реагента гидроксиламина приводит к образованию тетрагидробензизоксазолам 4. (З-Кето-эфиры не подвергаются гетероциклизации, продуктами реакции являются оксимы 5:

ЕЮ2С

С целью изучения свойств циклогекса-пиразолов и изоксазолов, а также синтеза бензаннелированных гетероциклов осуществлена ароматизация указанных соединений. Под действием серы при температуре 200°С наблюдалась дегидратация и дегидрирование тетрагидроиндазолов с образованием ранее неизвестных индазолов 6 [3].

яос

-Н,8

Предпринятые попытки ароматизации О-гетероаналогов тетрагидроиндазолов

изоксазолов 4 не увенчались успехом, вероятно, из-за термической неустойчивости изо-ксазольного цикла.

До настоящего времени реакции, приводящие к построению азотсодержащих шестичленных гетероциклов на основе (3-ди-карбонильных соединений данного типа, не были изучены. Нами впервые проведены эти реакции при использовании в качестве реагента гуанидина.

При взаимодействии 2,4-диацетил-5-гидр-окси-5-метил-З-Аг-циклогексанонов с гуанидином в среде абсолютного спирта в присутствии алкоголята натрия были получены с высокими выходами функциональнозаме-щенные хиназолины - 2-амино-6-ацетил-4,7-диметил-5-Аг-5,8-дигидрохиназолины 7:

29

Из двух возможных направлений дегидратации с а-(3-, либо с Р-у-расположением кратной связи в алицикле реализовался путь с образованием кратной связи, сопряженной с ацетильным заместителем.

В ИК-спектрах соединений 7 наблюдаются валентные колебания аминогруппы (3194-3374 см“1), сопряженной карбонильной группы (1647-1671 см-1), пиримидинового кольца (1578-1601 см-1). Отсутствие в ЯМР ’Н-спектрах сигнала протона при атоме С6 и наличие геминальных протонов при С8

(2.56-2.58 м.д.), протона при С (с., 4.10 м.д.), подтверждают Р,у-расположение кратной связи.

о-Фенилендиамин может выступать в роли как moho-, так и 1,4-бинуклеофильного реагента в зависимости от кислотности среды. В присутствии 2%-ной уксусной кислоты образуется продукт аминирования кетола по карбонильной группе алицикла - енамин А. При использовании п-толуолсульфокислоты активируется сложноэфирная оксогруппа; в результате чего образуются диазепинолы 8 с выходами 44-60% [6]:

Ph

EtOOC

COOEt

NH3

NH,

Реакции 1,3-дикарбонильных соединений циклогексанового ряда с бинуклеофиль-ными реагентами, не содержащими азот, изучены мало. Описан лишь единичный пример взаимодействия 3-фенил-2,4-диметоксикар-бонил-5-гидрокси-5метилциклогексанона с ди-тиоэтиленгликолем [7]. Известно, что взаимодействие этиленгликоля с карбонильными

Аг

СНзСООН

- н2о

ПТСК

- н2о

соединениями приводит, как правило, к образованию диоксоланов. На этом основано его использование для «диоксолановой» защиты оксогруппы. Нами установлено, что реакция (3-дикетона 1 протекает региоселек-тивно по карбонильной группе алицикла с образованием спирооксоланов 9:

Аг

НО.

НО

- н2о

Карбонильные группы ацетильных фрагментов в спирооксоланах 9 не реагируют с этиленгликолем, гидразином и другими бинуклеофилами, вероятно, по стерическим причинам.

Существование в ЯМР 'Н-спектре сигнала протона гидроксильной группы спирана 9 в более слабом поле (~ на 1 м.д.), по сравнению со спектром исходного кетола позволяет предположить образование различных типов внутримолекулярной водородной связи (ВВС) в исходном кетоле и кетале. В первом случае ВВС образуется с участием атомов водорода гидроксильной группы и кислорода ацетильного заместителя, а в случае кеталя - с участием водорода гидроксильной группы и наиболее нуклеофильного атома кислорода диоксоланового цикла. Такое предположение подтверждается квантовохимическим расчётом геометрии молекулы методом РМЗ, согласно которому протон гидроксильной группы расположен ближе к атому кислорода диоксоланового фрагмента, чем к атому кислорода соседней ацетильной группы (рисунок).

Геометрия спирооксолана 9 (ССП МО ЛКАО, РМЗ)

Не исключена также возможность колебания атома водорода между двумя указанными группами, что подтверждается широким сигналом протона гидроксильной груп-

пы в спектрах ЯМР ]Н. В молекуле спирооксолана расстояние от карбонильного атома углерода ацетильной группы при С(2) до плоскостей спирооксакольца и фенильного заместителя составляет -ЗА, что стерически затрудняет подход нуклеофила [8].

Нами изучены реакции Р-циклокетолов 1 при использовании в качестве бинуклео-фильного реагента этаноламина, содержащего в своем составе фармакофорную плазмо-хиновую цепочку. При этом можно было ожидать образования НО-семичленных гетероциклических систем. Установлено, что в зависимости от температурного режима реакции и концентрации кислотного катализатора реакции протекают в различных направлениях с участием одного либо двух нуклеофильных центров реагента с образованием енаминоэфиров В, диенаминоэфиров С, гетероспиранов 10.

Например, при кипячении 2,4-диэтокси-карбонил-5-гидрокси-5-метил-3-арилцикло-гексанонов 1 с этанол- и пропаноламином в бензоле как в присутствии катализатора (3% уксусная кислота), так и в его отсутствие, образуются продукты аминирования карбонильной группы алицикла - 2,4-диэтокси-карбонил-5 -гидрокси-5 -метил-3 - Аг-1М-(окси-алкил)циклогексениламины В. При увеличении концентрации уксусной кислоты до 12% наряду с аминированием протекает дегидратация, что приводит к циклогексадиенилал-каноламинам С.

Азаоксоспираны 10 образуются в отсутствие катализатора посредством кипячения в толуоле эквимолекулярных количеств реагирующих веществ (Р-кетоэфир 1, этаноламин).

Известно, что сами по себе азаспираны оказывают действие на ЦНС и являются сравнительно труднодоступными соединениями, так как процесс взаимодействия с этаноламином протекает неоднозначно.

Образование последних можно представить через енаминный интермедиат с их последующей спироциклизацией:

Химия

31

Аг

ЕЮ2С

C02Et

NH(CH2)2OH

Анализ спектров вновь синтезированных енаминов Д и родственно построенных полученных нами ранее веществ (ИК-, ЯМР !Н и данные РСтА) [9] позволил сделать вывод, что соединения Д являются цис-фиксирован-ными енаминоэфирами за счет образования ВВС С=0 • ■ • NH. В ЯМР ’Н-спектрах спи-ранов 10, в отличие от енаминов Д, имеется сигнал протона при атоме С2 (2.89 м.д., д., J = = 12 Гц).

Синтезированные нами соединения вместе с группой ранее полученных на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета веществ аналогичного строения были испытаны на биологическую активность - антифаговую (Рос НИГ1ЧИ «Микроб», г. Саратов) и антимикробную (Пермская фармацевтическая академия).

Антифаговое действие определялось на модели бактериофага кишечной группы Т4 на индикаторной культуре Escherichia coll В [2,9]. Среди исследованных веществ выявлены соединения, обладающие выраженной антифаговой активностью по отношению к кишечному фагу Т4. Из гетероциклических соединений наибольшей активностью обладает изоксазол, содержащий о-фторфениль-ный заместитель.

Криопротекторная активность конденсированных изоксазолов и тетрагидроин-дазолов изучалась на примере чумной вакцины EV. Отдельные представители были рекомендованы для дальнейших углубленных испытаний в качестве криопротекторов при лиофилизации бактерий.

Работа выполнена при финансовой поддержке Президента Российской Федерации (грант МК-9885.2006.3) и Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 207-3-

1.3-28-01-229).

Библиографический список

1. Смирнова Н.С., Плотников О.П., Виноградов Н.А. и др. Синтез и биологическая активность замещенных І-аза(окса)-2-азабицикло-|4.3.0]-нондиенов-2,8 // Хим. фарм. журн. 1995. №1. С.44-46.

2. Sorokin V.V, Plotnikov О.P., Ramazanov А.К. et al. Synthesis of azaheterocycles from 3-R-2,4-diacetyl (diethoxycar-bonyl)-5-hydroxy-5-mcthylcyclohexanones // Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids / Eds. V.G. Kartsev, G.A. Tol-stikov. Moscow: Iridium Press, 2001. V.2. P.207.

3. Pramula B., Rajanarender E., Shoolery J.N., Krishna M. Identification of Isomers by 2D-1NADEQUATE NMR: Synthesis and Antibacterial Activity of 5-Acetyl-4-aryl-6-hydr-oxy-3,6-dimethyl-4,5.6.7-tetrahydro-2,1-benz isoxa zo les // Indian. J. Chem. 1985. V.B24, №12. P.1255-1258.

4. Rabe P., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1902. Bd.323. S.83.

5. Knoevenagel E. 1,5-Diketone.(Erste Mittheilung) Einwir-kung von Phenylhydrasin auf Benzylidendiacetylaceton // Lieb. Ann. 1894. Bd.281. S.83-85.

6. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез 5-ацетил(зтоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метил-ЗІІ-4ІІ-индазолов // ХГС. 1999. №6. С.757-759.

7* Kingsbury С.A., Egan R.S., Perun T.J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoa-cetic Ester//J. Org. Chem. 1970. V.35, №9. P.2913-2918.

8. Kozlova E. A., Kriven'ko A.P., Grigor'ev A.V., Sorokin V.V. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexan // Molecules 2003. №8. P.251-255.

9. Григорьева Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. и др. Реакции замещенных циклогексанолонов с алицикличе-скими и жирноароматическими аминами // Изв. вузов. Сер. Химия и химическая технология. 2004. Т.47, вып.4. С.108-111.