N–ДЕЗАЦЕТИЛЛАППАКОНИТИН (NДАЛ) НИНГ ТУТҚАНОҚҚА ҚАРШИ ФАОЛЛИГИНИ ЎРГАНИШ Текст научной статьи по специальности «Биологические науки»

Oriental Journal of Medicine and Pharmacology

ORIENTAL JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACOLOGY

journal homepage: https://www.suppQrtscience.uz/index.php/oimp

STUDY OF N-DEACETYLAPPACONITINE (N-DAL) ANTICONVULSANT ACTION

Z.I. Sanoev

Researcher

S.Yu. Yunusov Institute of Plant Chemistry Tashkent, Uzbekistan

T.T. Khamroev

Researcher

S.Yu. Yunusov Institute of Plant Chemistry Tashkent, Uzbekistan

I.T. Abdinazarov

Researcher

S.Yu. Yunusov Institute of Plant Chemistry Tashkent, Uzbekistan

A.Z. Sadikov

Researcher

S.Yu. Yunusov Institute of Plant Chemistry Tashkent, Uzbekistan

S.D. Rakhimboev

Researcher

S.Yu. Yunusov Institute of Plant Chemistry Tashkent, Uzbekistan

S.Z. Rashidov

Researcher

S.Yu. Yunusov Institute of Plant Chemistry Tashkent, Uzbekistan

ABOUT ARTICLE

Key words: N-deacetylappaconitine, convulsions, corazole, strychnine, isoniazid, bicuculin, carbamazepine.

Received: 02.05.22 Accepted: 04.05.22 Published: 06.05.22

Abstract: In this article, we studied an anticonvulsant model induced by different analyzers of corazole (80 mg/kg s.c.), strychnine (1.2 mg/kg s.c.), isoniazid (300 mg/kg ip) and bicuculin (2.7 mg/kg s.c.) when administered orally to white mice, N-deacetylappaconitin at doses of 0.01; 0.05; 0.1; 0.5; 1.0 and 2.0 mg/kg anticonvulsant effect of the test substance, comparative drug carbamazepine and control groups. The

anticonvulsant effect of N-deacetylappaconitine, carbamazepine and the control group at various doses was studied and the necessary conclusions were drawn.

^ДЕЗАЦЕТИЛЛАППАКОНИТИН ДАЛ) НИНГ ТУТЦАНОЦЦА ЦАРШИ

ФАОЛЛИГИНИ УРГАНИШ

З.И. Саноев

Тадцщотчи

С.Ю. Юнусов номидаги Усимлик моддалари кимёси институти Тошкент, Узбекистон

Т.Т. Хамроев

Тадцщотчи

С.Ю. Юнусов номидаги Усимлик моддалари кимёси институти Тошкент, Узбекистон

И.Т. Абдиназаров

Тадцицотчи

С.Ю. Юнусов номидаги Усимлик моддалари кимёси институти Тошкент, Узбекистон

А.З. Садиков

Тадцицотчи

С.Ю. Юнусов номидаги Усимлик моддалари кимёси институти Тошкент, Узбекистон

С.Д. Рахимбоев

Тадцицотчи

С.Ю. Юнусов номидаги Усимлик моддалари кимёси институти Тошкент, Узбекистон

С.З. Рашидов

Тадцицотчи

С.Ю. Юнусов номидаги Усимлик моддалари кимёси институти Тошкент, Узбекистон

_МАЦОЛА Х,АЦИДА_

Калит сузлар: ^дезацетиллап- Аннотация: Ушбу маколада ^

паконитин, тутканок, коразол, стрихнин, дезацетиллаппаконитиннинг 0,01; 0,05; изониазид, бикукулин, карбамазепин. 0,1; 0,5; 1,0 ва 2,0 мг/кг дозаларда ок

сичконларда огиз оркали юборилганда турли анализаторлар коразол (80 мг/кг тери остига), стрихнин (1,2 мг/кг тери остига), изониазид (300 мг/кг корин бушлигига) ва бикукулин 2,7 мг/кг тери остига) юбориш ёрдамида чакирилган тутканок модели оркали модданинг ва солиштирма препарат карбамазепинларнинг тутканокка карши фаолликлари урганиб чикилди. ^ _дезацетиллаппаконитин, карбамазепин ва

ИЗУЧЕНИЕ N-ДЕЗАЦЕТИЛАППАКОНИТИНА (N-DAL) ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ ДЕЙСТВИЕ

З.И. Саноев

Исследовател ь

С.Ю. Юнусова Институт химии растений Ташкент, Узбекистан

Т.Т. Хамроев

Исследователь

С.Ю. Юнусова Институт химии растений Ташкент, Узбекистан

И. Т. Абдиназаров

Исследователь

С.Ю. Юнусова Институт химии растений Ташкент, Узбекистан

А.З. Садиков

Исследователь

С.Ю. Юнусова Институт химии растений Ташкент, Узбекистан

С.Д. Рахимбоев

Исследователь

С.Ю. Юнусова Институт химии растений Ташкент, Узбекистан

С.З. Рашидов

Исследователь

С.Ю. Юнусова Институт химии растений Ташкент, Узбекистан

назорат гурух,ларининг турли дозаларда антиконвулсант таъсири урганилди ва керакли хулосалар олинди._

_О СТАТЬЕ_

Ключевые слова: ^дезацетилап- Аннотация: В данной статье

паконитин, судороги, коразол, стрихнин, изученно на противосудорожное модели, изониазид, бикукулин, карбамазепин. вызванной разных анализаторов коразол

(80 мг/кг подкожно), стрихнин (1,2 мг/кг подкожно), изониазид (300 мг/кг внутрибрюшинно) и бикукулин (2,7 мг/кг подкожно) при пероральном введении белым мышам №дезацетиллаппаконитин в дозах 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0 и 2,0 мг/кг противосудорожное действие исследуемое вещества, сравнительное препарат карбамазепин и контрольное группы. Изучено противосудорожное действие N дезацетилаппаконитина, карбамазепина и _контрольное группы в различных дозах и

_сделаны необходимые выводы._

КИРИШ

Эпилепсия бутун дунё буйлаб энг тез ривожланиб бораётган хавфли мия касалликларидан биридир. Халкаро антиэпилептик Лига (эпилепсияга карши халкаро Лига — ИЛАЕ) комиссияси маълумотларига кура, дунёнинг купчилик ривожланган мамлакатларида х,ар йили 100 минг ах,олига 50-70 та касалланиш х,олати кайд этилмокда [1]. Ушбу касалликнинг х,ар бир клиник шакли узига хос ривожланиш механизми билан тавсифланади, шунинг учун даволаш самарадорлиги куп жихдтдан тугри танланган антиэпилептик терапияга боглик. Бугунги кунда эпилепсияни даволаш учун дори зах,ираси мавжуд, лекин уларнинг хдммаси бир хил фаолликка эга эмас хдмда бир катор ножуя таъсирилари улар оркали даволаш жараёнини кийинлаштиради [2]. Шу билан бирга 1520% беморларда эпилепсия фармакорезистенцияси билан характерланади [3, 4, 5]. Шунинг учун юкори терапевтик фаолликка эга булган янги антиэпилептик препаратларни излаш зарурати мавжуд. УзР ФА Усимлик моддалари кимёси институти олимлари томонидан янги антиаритмик фаолликка эга булган бирикмалар узок йиллар давомида урганилиб келинмокда. Ушбу изланишлар давомида юкори антиаритмик фаолликка эга булган аллапинин дори воситаси организмга тушгандан сунг дезацетилланиши натижасижа х,осил буладиган асосий актив метаболити N-дезацетиллаппаконитинни огиз оркали кабул килишга мулжалланган формасини яратиш устида олиб борилган тажрибаларда юкори антиаритмик [6] фаолликни намоён килди. Кейинчалик утказилган тажрибаларда N-дезацетиллаппаконитиннинг токсикологик [7], умумий фармакологик хусусиятлари [8], марказий нерв системасига таъсири [9] ва фармакодинамик хоссалари [10] урганиб чикилди. Ушбу утказилган тадкикотлардан максад, аллапинин ва унинг актив метоболитининг антиаритмик фаоллиги асосан Na-каналини блокланиши натижасида амалга ошади. Шуни инобатга олинган х,олда илмий адабиёт маълумотларига кура, Na+-канали блокаторлари антиаритмик фаоллик билан бир каторда махдллий анестезияловчи ва тутканокка карши фаолликни намоён килиши мумкин.

АСОСИЙ ЩСМ

N-дезацетиллаппаконитиннинг тутканокка карши фаоллигини турли моделларда тажриба хдйвонларида урганишдан иборат.

Тажрибалар тана массаси 18-22 г булган зотсиз эркак ок сичконларда стандарт виварий шароитида 14 кунлик карантинда сакланган х,олдаги хдйвонларда олиб борилди. Х,айвонлар билан утказилган барча тажрибалар умурткали хдйвонларни х,имоя килиш буйича Европа конвенциясининг халкаро тавсиялари талабларига мувофик амалга оширилди [11]. Х,ар бир гуру^ 6 тадан тажриба хдйвонлари жойлаштирилди. Тажрибалар

учун урганилувчи модда N-дезацетиллаппаконитиннинг 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0 ва 2,0 мг/кг, карбамазепин 10; 20 ва 50 мг/кг дозалари огиз оркали юбориб урганилди. Тутканок юзага келиши куйидаги моделларда [12] коразол (пентилентетразол) («Sigma», А^Ш) 80 мг/кг тери остига, стрихнин 1,2 мг/кг тери остига, изониазид 300 мг/кг корин бушлигига ва бикукулин 2,7 мг/кг тери остига юбориб урганилди. Тутканок юзага келишини яширин даврини, сони, давомийлигини ва улим курсаткичларини дисоблаб чикилди. Урганилувчи модда ва референс препаратлар конвулсантлардан 60 дакика олдин юборилди. Тажрибалардан олинган натижалар статистик тадлил усуллари ёрдамида кайта ишланди. Узгаришлар аниклиги р<0,05 курсаткичи буйича дисобланди.

N - дезацетиллапаконитинни 0,1; 0,5 ва 1 мг/кг да оц сичцонларда изониазид орцали чацирилган тутцаноцца царши фаоллигини аницлаш.

Тажрибалар ок зотсиз сичконларда олиб борилди. Х,айвонлар 6 тадан 4 та гурудга ажратилди. Тажрибалар учун N-дезацетиллаппаконитин (N-ДАЛ) нинг 0,1; 0,5 ва 1 мг/кг микдордаги дозаларидан фойдаланилди. Тажрибалар N-ДАЛ юкоридаги дозаларда огиз оркали юборилиб 60 дакикадан сунг сичконлар корин бушлигига 300 мг/кг изониазидни юбориш оркали тутканок чакириш билан утказилди. Изониазид глутаматдекарбоксилаза ферментини блоклаб, ГАМК биосинтезини сусайтиради [13]. ГАМК-эргик медиаторларнинг тормозланиши натижасида, нейронлар кузгалувчанлиги ошиб тутканоклар юзага келади. Бунда изониазид таъсирида юзага келган тутканок бошланиш вакти, тутканоклар сони ва дайвонларнинг яшовчанлиги каби курсаткичлар аникланди. N -ДАЛ тутканок бошланиш вакти буйича 0,1 мг/кг дозада назорат гурудига нисбаттан 5,4 дакика олдинрок, 0,5 мг/кг дозада 7,4 дакика кейинрок 1,0 мг/кг дозада назорат гуруди билан бир хил вактда бошланди, тутканоклар сони буйича 0,1 ва 0,5 мг/кг назорат гуруди билан бир хил натижа кайд этилган булса 1,0 мг/кг да назорат гурудига нисбаттан 2,41 мартага купрок тутканоклар кузатилди, дайвонларнинг яшовчанлиги буйича эса 0,1 ва 1,0 мг/кг дозаларда назорат гурудига нисбаттан мос равишда 14,4 ва 4,9 дакикага ёки 2,33 ва 1,45 мартага яшовчанлигини оширди, 0,5 мг/кг да назорат гурудига нисбаттан 2,8 дакикага камайтирди. Солиштирма препарат карбамазепин 20 ва 50 мг/кг дозаларда тутканокка карши фаоллиги урганилди. Олинган натижалар 1-жадвалда келтирилган.

1-жадвал. N-ДАЛ ва карбамазепиннинг ок сичконларда изониазид оркали чакирилган тутканокка карши фаоллигини аниклаш

Гурудлар ва Дозалар Тутканок бошланиш Тутканоклар Яшовчанлик

Моддалар мг/кг вакти дакикаларда сони дакикаларда

Назорат гуруди + 300 31±2,9 17±2,1 10,8±1,2

изониазид к/б

N-ДАЛ + 0,1 25,6±4,6 18±1,8 25,2±5,8*

изониазид к/б 0,5 38,4±7,8* 16±2,4 8±0,9*

1,0 31±5,6 41±7,6* 15,6±1,7*

ЕД50 0,82 мг/кг

Карбамазепин + 20 56±12,1* 9±0,9 1,3±0,1*

изониазид к/б 50 67,2±11,8* 25±3,1* 0*

ЕД50 7 мг/кг

Эслатма.*Р<0,05 назорат гурухига нисбатан

N-ДАЛни 0,1; 0,5 ва 1,0 мг/кг дозада юборилгандан кейин конвулсив фаолликдаги узгаришларнинг ижобий тенденциясига карамай, изониазид билан боглик клоник тутканокларнинг яширин даврига ва хайвонларнинг омон колишига статистик жихатдан сезиларли таъсир курсатмади. Буни ГАМК рецепторлари блокаторлари сабаб булган бошка тутканок моделларидан фаркли уларок, эпилептогенезда бошка асаб тузилмаларининг иштироки билан изохлаш мумкин [14].

Олинган натижаларга асосланиб, ^ДАЛ 0,1 мг/кг дозада назорат гурухи ва карбамазепинга нисбатан юкори фаолликни намоён килди.

N - дезацетиллапаконитинни 0,05; 0,1; 0,5 ва 1 мг/кг да оц сичцонларда стрихнин орцали чацирилган тутцаноцца царши фаоллигини аницлаш.

Бу тест одамларда бирламчи-таркалган тутканокка ухшаш холатларни юзага чикаради [15]. Ушбу моделдаги бирикмаларнинг антиконвулсант фаоллиги глицинга сезгир рецепторларнинг бевосита фаоллашиши ва глицин ва ГАМК-эргик фаолликнинг биргаликда кучайиши билан боглик булиши мумкин [16].Тажрибалар учун N дезацетиллаппаконитин (Ы-ДАЛ) нинг 0,05; 0,1; 0,5 ва 1 мг/кг дозаларда огиз оркали юборилиб 60 дакикадан сунг сичконлар тери остига 1,2 мг/кг стрихнинни юбориш оркали тутканок чакириш билан утказилди. Бунда стрихнин таъсирида юзага келган тутканок бошланиш вакти, тутканоклар сони ва хайвонларнинг яшовчанлиги каби курсаткичлар аникланди. N-ДАЛ тутканок бошланиш вакти буйича 0,1 мг/кг да назорат гурухига нисбаттан 1,6 дакика кейинрок, колган дозаларда назорат гурухи билан бир хил вактда бошланди, тутканоклар сони буйича юкоридаги дозаларда назорат гурухига нисбаттан мос равишда 5,33; 10; 10 ва 2,85 мартага камрок тутканоклар кузатилди, хдйвонларнинг яшовчанлиги буйича эса 0,05; 0,1; 0,5 ва 1 мг/кг дозаларда назорат гурухига нисбаттан мос равишда 10; 40; 40 ва 20 % яшовчанлигини оширди. Олинган натижалар 2 жадвалда келтирилган.

2-жадвал. N-ДАЛ ва карбамазепиннинг ок сичконларда стрихнин оркали чакирилган тутканокка карши фаоллигини аниклаш

Гурухлар ва Дозалар мг/кг Тутканок Тутканоклар Яшовчанлик %

моддалар бошланиш сони ларда

вакти

дакикаларда

Назорат 1,2 6±0,86 4 40

гуруди

стрихнин т/о

N-ДАЛ + 0,05 7±0,43* 0,75 50

стрихнин т/о 0,1 7±0,8* 0,4 80

0,5 8±0,56* 0,4 80

1,0 9±2,15* 1,4 60

ЕД50 0,16 мг/кг

Карбамазепин 20 8±0,24* 1 60

+ стрихнин т/о 50 7±0,43* 1,3 40

ЕД50 7 мг/кг

Эслатма.*Р<0,05 назорат гурудига нисбатан

Шундай килиб, N-ДАЛ тутканок курсаткичлари буйича: тутканокларнинг бошланиши ва сони, шунингдек омон колиш - карбамазепинга нисбатан сезиларли даражада антиконвулсант фаоллик намоён килди. N-ДАЛ билан даволанган дайвонларда стрихнинни тери остига юбориш натижасида келиб чикадиган тутканокларнинг яширин даври давомийлигининг статистик жидатдан адамиятли узгармаслиги урганилаётган бирикманинг глицинергик системага сезиларли таъсир курсатишини курсатади.

N - дезацетиллапаконитинни 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1 ва 2 мг/кг да оц каламушларида коразол орцали чацирилган тутцаноцца царши фаоллигини аницлаш.

Тажрибалар тана массаси 180-220 г булган ок зотсиз 42 та каламушларда олиб борилди. Х,ар бирида 6 тадан каламушлар булган 7 та гурудга ажратилди. N- ДАЛ нинг тутканокка карши таъсири 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0 ва 2,0 мг/кг дозаларда огиз оркали юбориб урганилди. Коразолли тутканок 30 мг/кг коразолни каламушлар корин бушлигига юбориш оркали чакирилди. Коразол таъсирида юзага келган тутканоклар даражаси Кидлинг усулида баллар оркали аникланди. Олинган натижалар 3-жадвалда курсатилган.

3-жадвал. N- ДАЛ ва карбамазепинни оц каламушларида коразол орцали чацирилган

тутцаноцца царши фаоллигини аницлаш.

Гурудлар ва моддалар Дозалар мг/кг Тутканок балларда % да

Назорат гуруди + 30 мг/кг коразол к/б 17,23

N-ДАЛ + 30 мг/кг 0,01 10,75 37,6

коразол т/о 0,05 5,25 69,5

0,1 6 65,2

0,5 6,92 59,8

1,0 10,5 39

2,0 6,5 62,3

ЕД50 0,227 мг/кг

Карбамазепин + 30 мг/кг коразол к/б 0,1 12 30,3

1 16,5 4,2

5 7 59,4

10 4,75 72,4

20 0 0

25 13,5 21,6

50 6,75 61

ЕД50 7,57 мг/кг

ХУЛОСА

Шундай килиб, N-ДАЛ туткднокларнинг яширин даврини узайтиради ва тутканок давомийлигини камайтиради. Бундан ташккари, у амалиётда кенг кулланилиб келинаётган карбамазепин препаратининг турли дозаларини олган гурухларига караганда, яшовчанлигига ижобий таъсир килади. Утказилган тадкиккотларда N-ДАЛ карбамазепинга нисбатан сезиларли антиконвулсант фаоллик намоён килганлигини куриш мумкин. Утказилган тадкикотлар асосида N-ДАЛ нафакат кардиомиоцитларга, балки асаб хужайраларида ион алмашинувига хам таъсир килади деган хулосага келиш мумкин.

Миннатдорчилик. Ушбу маколанинг молиялаштириш манбааси Узбекистон Республикаси давлат бюджети маблаглари асосида амалга оширилди. УзРФА 2022 йил тематик лойихаси "Табиий ва синтетик моддалар скрининги, фармакологик урганиш, кимёвий тузилиши ва фаоллиги узаро богликлиги, биологик фаол моддалар таъсир механизмларини урганиш" доирасида амалга оширилди.

ФОЙДАЛАНИЛГАН АДАБИЁТЛАР РУЙЧХАТИ

1. The all-European standards of the help at epilepsy. Report of the commission of the International league of fight against an epilepsy (ILAE), 2004 / M. J. Brodie, P. Wolf, S. Johannessen et al. // Internat. neurol. journ. 2006, 4 (8), Access mode: http://neurology.mif-ua.com/archive/issue-2443/article-2479/

2. Boldyreva S. R. Side effects anti-epileptic preparations / S. R Boldyrev, A. Y. Ermakov // Clin. Epileptology. — 2009. — № 1. — P. 23-25.

3. Avakyan G. N. Experimental and clinical approaches to treatment of epilepsy / G. N. Avakyan // «Epilepsy — diagnostics, treatment, social aspects»: materials of internat. conf. / Under the editorship of E. I. Gusev, A. B. Gekht. — M, 2005. — P. 8-9.

3. Preclinical influence of specific activity of potential anticonvulsants guidance / under the edition of acad. M. Y. Golovenko, prof. L. O. Gromov. — K.: DFC MOH of the Ukraine, 2003. — 46 P.

4. Rudakova I. G. Pharmacoresistant epilepsy can be treated / I. G. Rudakov, Belov, A. S. Kotov // Bull. of Epileptology. — 2013. — № 1. — P. 3-7.

5. Kwan P. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions / P. Kwan, M. J. Brodie // Expert. Rev. Neurother. — 2006. — Vol. 6, N 3.- P. 397-406.

6. Sanoev Z.I., Khamroev T.T., Djaxangirov F.N., Sadikov A.Z.,Sagdullaev Sh.Sh. Antiarrhythmic activity of N-deacetyllappaconitine when administered orally. Annals of the Romanian Society for Cell Biology, 2021, 25(2), стр. 2339-2346

7. Zakhidova L.T., Saidkhodjaeva D.M., Khamroev T.T., Sanoev Z.I., Tukhtasheva V.F., Rakhmanova H.A. (2021). Toxicological Characteristics Of N-Deacetyllappaconitine Under Chronic Administration In White Rats. The American Journal of Applied Sciences, 3(03), 34-41. IF 5.634, https://doi .org/10.37547/tajas/Volume03Issue03 -06

8. Khamroev T.T., Sanoev Z.I., Abdinazarov I.T., Rakhimboev S.D., Rashidov S.Z. (2021). Study Of The General Pharmacological Properties Of A New Antiarrhythmic N-Deacetyllappaconitine With Oral Administration. The American Journal of Medical Sciences and Pharmaceutical Research, 3(03), 60-64. IF 5.64. https://doi.org/10.37547/TAJMSPR/Volume03Issue03-08

9. Khamroev, T. T., Sanoev, Z. I., Rakhimboev, S. D., Abdinazarov, I. T., & Rashidov, S. Z. (2021). Effect of anti-arrhythmic substance N - dezacetyllapoconitin on the central nervous system. ISJ Theoretical & Applied Science, 07 (99), 153-157. Soi: http://s-o-i.org/L1/TAS-07-99-31 Doi: https://dx.doi.org/10.15863/TAS

10. Х,амроев Т.Т., Саноев З.И., Абдиназаров И. Т., Азизова М. А., Рахимбоев С.Д., Рашидов С.З. (2021). Экспериментальное исследование N-дезацетилаппаконитина (N-DAL) фармакодинамические и противофибрилляторные эффекты. Life Sciences and Agriculture 3 (7), 11-16

11. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes, ETS №123, Strasbourg (1986).

12. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. -944 с.

13. Carta M. Isoniazid-induced reduction in GABAergic neurotransmission alters the function of the cerebellar cortical circuit / M. Carta, L. Murru, E. Barabino [et al.] // Neuroscience. - 2008. - Т. 154. - №. 2. - С. 710-719.

14. Miller, J.W. Functional anatomy of pentylenetetrazol and electroshock seizures in the rat brainstem / J.W. Miller, A.C. McKeon, J.A. Ferrendelli // Annals of neurology. - 1987. - Т. 22. - №. 5. - С. 615-621.

15. Li, M. Anticonvulsant activity of B2, an adenosine analog, on chemical convulsant-induced seizures / M. Li, R. Kang, J. Shi [et al.] // PLoS One. - 2013. - Т. 8. - №. 6. - С. e67060.

16. Khatoon, H. Evaluation of anticonvulsant and neuroprotective effects of camel milk in strychnine-induced seizure model / H. Khatoon, R. Najam, T. Mirza [et al.] // Asian Pacific Journal of Tropical Disease. - 2015. - T. 5. - №. 10. - C. 817-820.