CC BY
788
М-ацетилцистеин: все ли возможности мы используем?
С.Ю. Чикина, А.Г. Чучалин
Проведено анкетирование практических врачей в нескольких регионах России об их теоретических знаниях и опыте использования Ы-ацетилцистеина (ЫДС). Анкетирование показало, что 86% врачей используют этот препарат в своей работе, 72,5% врачей систематически назначают ЫДС определенным категориям больных. Более половины врачей признали высокую терапевтическую безопасность ЫДС. Многообразие лекарственных форм оригинального препарата ЫДС позволяет применять его в самых разных клинических ситуациях: от экстренной помощи крайне тяжелым больным в отделениях реанимации и неотложной терапии до планового долговременного назначения в амбулаторных условиях - и для каждого пациента подобрать оптимальный способ доставки препарата с учетом клинических показаний, состояния больного, сопутствующих заболеваний, переносимости и индивидуальных предпочтений, а также при необходимости комбинировать разные лекарственные формы для усиления и более быстрого достижения терапевтического эффекта.
Ключевые слова: Ы-ацетилцистеин, Флуимуцил, лекарственные формы, безопасность, муколитик, антиоксидант.
N-ацетилцистеин (NAC) известен в мировой клинической практике с середины 1960-х годов. Первооткрывателем этого химического соединения был A.L. Sheffner, который исследовал in vitro в желудочной слизи свиней муколи-тические свойства и механизмы действия различных веществ. В результате этих экспериментов NAC был отобран как идеальное лекарственное средство, которое эффективно снижает вязкость слизи при низкой общей токсичности [1]. В последующие годы при помощи основателя одноименной фармацевтической компании Гаэтано Замбона NAC (препарат Флуимуцил) получил широкую известность и изучался не только как муколитик, но и как мощный антиоксидант, а также как радиопротективный препарат при лучевой терапии различных злокачественных заболеваний и как антидот при отравлении ацетаминофеном (парацетамолом) [2-4]. Эти свойства препарата обусловлены наличием активной SH-группы в его молекуле.
Информационная проработка данной темы свидетельствует о сохранении интереса к клиническому применению NAC и по сегодняшний день: в медицинской базе данных PubMed с момента первой публикации в 1963 г. до настоящего времени NAC упоминается в 12727 статьях. Если в 1995 г в базе PubMed было опубликовано 262 статьи, в которых упоминался NAC, то в 2000 г. число статей с упоминанием этого препарата возросло до 512, а в 2012 г. - до 857. Основной целью большинства публикаций является исследование эффективности и безопасности NAC в разных клинических ситуациях. N-ацетилцистеин становится темой докладов и даже самостоятельных симпозиумов на ежегодных национальных и международных конгрессах; обсуждается в российских медицинских изданиях, монографиях и лекциях для практических врачей. Но это, что на-
Светлана Юрьевна Чикина - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва. Александр Григорьевич Чучалин - акад. РАМН, директор НИИ пульмонологии ФМБА России.
зывается, одна сторона медали. А как эта информация применяется практическими врачами в повседневной работе и насколько активно они реализуют свойства ЫДС?
Чтобы ответить на эти вопросы, НИИ пульмонологии ФМБА России при участии производителя оригинального ЫДС Флуимуцила АО “Замбон С.п.А.” в 2010 г. провел опрос среди российских практических врачей. Целью опроса была оценка уровня знаний врачей по клиническому использованию ЫДС и их умения адекватно назначать этот препарат в клинической практике.
В опросе приняли участие 118 врачей из нескольких регионов Российской Федерации: Москвы, Нижнего Новгорода, Ярославля и Краснодара. Специально разработанная анкета, приведенная на следующей странице, содержала вопросы, касающиеся условий работы врача и его квалификации, уровня теоретических знаний о ЫДС, опыта его использования и мнения врача об этом препарате.
Условия работы и квалификация врачей
В анкетировании приняли участие врачи 11 специальностей, среди которых 22% составили пульмонологи,
Пульмонологи
Реаниматологи
Терапевты
I_________ Кардиологи
щ Токсикологи Аллергологи | Кардиохирурги Оториноларингологи I Клинические фармакологи
I Педиатры
I Инфекционисты
Г________I_______I________I________I_______I
О 5 10 15 20 25
Доля врачей, %
Рис. 1. Состав врачей, принявших участие в опросе.
N
Анкета для практических врачей
Специальность__________________________________________ Стаж работы___________
Ученая степень (есть, нет)_________ Категория (есть, нет)________
Место работы (поликлиника, стационар, государственное лечебно-профилактическое учреждение, коммерческий медицинский центр, клиника, НИИ)
Должность (врач, зав. отделением, преподаватель вуза, другое)____________________________________
Примерное число больных в месяц______________
1. Из каких источников вы знаете о NАС? □ Только из курса вуза
□ Читал статьи в медицинской периодике, посвященные этому препарату
□ Лекции/симпозиумы
□ От медицинских представителей
□ Другое
2. Вы применяете (не применяете) NАС? □ Единичные назначения
Если да, то как часто? □ Систематическое назначение определенной части пациентов
Укажите, сколько ваших больных в месяц получают NАС__________________________________________________________
3. Какую форму вы чаще всего используете? □ Таблетки шипучие
□ Гранулы шипучие
□ Инъекции
□ Раствор с антибиотиком
4. Как давно применяете NАС? □ До 5 лет
□ 5-10 лет
□ 10-15 лет
□ Более 15 лет
5. Каковы, по вашему мнению, □ Заболевания органов дыхания
основные направления терапии NАС? □ Онкологические заболевания
□ Иммунные нарушения
□ Кардиологические заболевания
□ Инфекционные заболевания
□ Реанимационные состояния
□ Заболевания ЛОР-органов
□ Аллергические состояния
□ Антидотная терапия отравлений
□ Другое
6. Укажите основные заболевания, при которых вы применяете NAC_______________________________________________________________
7. Пациентам какого возраста □ Дети с 2 лет
вы назначаете NAC? □ Дети с 6 лет
□ Взрослые
□ Все перечисленные
8. Эффекты NАС
Мне известно об этом эффекте ЫАС Считаете ли вы этот эффект клинически важным? Я использую этот эффект в своей практике
ДА НЕТ ДА НЕТ ДА НЕТ
Муколитический Антиоксидантный Детоксикационный Противовоспалительный Другое
9. В каких дозах вы используете NАС чаще всего? □ 600 мг/сут
□ 1200 мг/сут
□ 1800 мг/сут
□ Другое
10. Какие свойства NAC имеют □ Эффективность
наибольшее значение в вашей работе? □ Быстрое действие
□ Безопасность
□ Возможность длительного приема
□ Пролонгированное действие
□ Другое
11. Укажите, какие препараты вы чаще всего назначаете вместе с NАС______________________________________________
12. Какие нежелательные эффекты NАС вы знаете?__________________________________________________________________
Какие нежелательные эффекты NАС вы наблюдали у ваших больных?________________________________________________
13. Если вы не применяете NAC, укажите причину □ У меня нет пациентов, которым показан ЫАС
□ У меня нет опыта назначения этого препарата
□ Ы-ацетилцистеин отсутствует в моем медицинском учреждении
□ Неприемлемые побочные эффекты
14. Количество применяемых □ Одна
лекарственных форм NAC □ Две
□ Три
□ Четыре
Таблетки
(89%)
с антибиотиком (10%) (33%)
Рис. 2. Частота использования разных лекарственных форм ЫДС.
■ Одна
■ Две Три
■ Четыре
Рис. 3. Количество лекарственных форм ЫДС, используемых врачами.
20,3% - реаниматологи, 19,5% - терапевты и врачи общей практики, 17% - кардиологи, 5,9% - токсикологи, 5,1% -аллергологи, по 2,5% - оториноларингологи и кардиохирурги, 1,7% - клинические фармакологи и по 0,8% - педиатры и инфекционисты (рис. 1).
У большинства врачей (82%) стаж работы составлял не более 10 лет. Девятнадцать процентов практических врачей имели ученую степень, около половины - первую и высшую врачебную квалификационную категорию. Основная доля опрошенных врачей работали в государственных медицинских учреждениях и клиниках и только 5% - в коммерческих медицинских центрах. Более 60% врачей работали в стационарах, 1/3 - в амбулаторных медицинских учреждениях. Помимо рядовых врачей в опросе приняли участие 12 заведующих отделениями (10% опрошенных), 6 преподавателей медицинских вузов (5%), совмещающих преподавательскую и врачебную работу, и 7 научных сотрудников (6%), совмещающих научную деятельность с работой в практическом здравоохранении.
Опыт врачей в применении NAC
Из участвовавших в опросе врачей 14% никогда не назначали ЫДС своим пациентам, а 86% использовали его в своей работе, из них 72,5% систематически назначали ЫДС определенным категориям больных и только 27,5% назначали препарат в единичных случаях. Неиспользование ЫДС чаще всего было связано с отсутствием его в медицинском учреждении (43,8% врачей) и несколько реже -с отсутствием в практике врача больных с показаниями к назначению этого препарата (37,5%) либо с отсутствием опыта его применения (31,3%).
В целом ЫДС назначался 17,5% больных, осматриваемых врачами в среднем за 1 мес. Большинство врачей (84,3%) назначали ЫДС взрослым больным и только 9,8% -пациентам всех возрастов. Детям начиная с 2-летнего возраста ЫДС назначали 2% врачей, детям в возрасте 6 лет и старше - 6,9% врачей.
В соответствии со стажем врачебной работы у 89% врачей опыт использования ЫДС не превышал 10 лет.
Лекарственные формы и дозы №& Наибольшей популярностью у практических врачей пользовался Флуи-муцил в виде шипучих растворимых таблеток с дозировкой 600 мг - эту форму препарата чаще всего назначали 89,2% врачей. Реже применялись инъекционная форма Флуиму-цила, гранулы для перорального приема и готовая комбинация ЫДС с антибиотиком - Флуимуцил-антибиотик ИТ; всего 1% врачей назначали Ринофлуимуцил, представляющий собой комбинацию ЫДС с деконгестантом (туамино-гептана сульфат) в виде назального спрея (рис. 2).
Если пероральный Флуимуцил чаще использовался терапевтами, педиатрами, пульмонологами и врачами общей практики, то инъекционная форма препарата чаще применялась реаниматологами, токсикологами, кардиологами и кардиохирургами.
Почти половина опрошенных врачей использовали разные лекарственные формы ЫДС в зависимости от клинической картины и индивидуальных особенностей пациента (рис. 3).
Наиболее распространенной была стандартная дозировка ЫДС 600 мг/сут, которая преобладала в практике 99% врачей. Некоторые врачи применяли препарат в суточной дозе 100-200 мг (в основном у детей) и в дозе 300-600 мг для однократного внутривенного введения (рис. 4).
Одновременно с ЫДС врачи использовали и другие лекарственные препараты: нитраты, р-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, антикоагулянты и дезагреганты, гипотензивные препараты; другие муколитики, бронхолитики, фенспирид, ингаляционные глюкокортикостероиды. Примерно 1/3 врачей (39,3%) применяли ЫДС одновременно с антибиотиками.
Более половины врачей (56%) при лечении ЫДС отмечали развитие побочных эффектов, среди которых самыми частыми были тошнота (13,6% врачей), боли в животе (12%). Остальные побочные эффекты (рвота, диарея, кра-
N
пивница, сухой кашель, ринит, гиперсаливация, тахикардия, сонливость) связывали с назначением ЫДС от 1 до 4% врачей. Приблизительно 14% врачей не сталкивались с побочными эффектами при лечении своих больных ИДС.
Информированность врачей о NAC
Большинство врачей получали информацию о ИДС из медицинских статей или лекций, посвященных этому препарату (78 и 72% соответственно).
Основной сферой применения ИДС традиционно считают бронхолегочные заболевания (85,6% врачей). Примерно 1/3 врачей были информированы об использовании препарата в отоларингологии. Однако о возможности применения ИДС в других областях медицины - реаниматологии, токсикологии, кардиологии и кардиохирургии - были осведомлены не более 10% врачей.
Самыми известными свойствами ИДС являются муко-литические - о них знали подавляющее большинство врачей (97,5%), однако примерно 10% опрошенных врачей не были информированы об антиоксидантном, детоксикаци-онном и противовоспалительном эффектах препарата, хотя 35-50% врачей признали клиническую значимость этих свойств. Вместе с тем немуколитические свойства препарата активно использовали в своей работе около половины врачей: кардиологи и кардиохирурги назначали Флуиму-цил для профилактики рентгеноконтрастных нефропатий, а также респираторных осложнений в послеоперационном периоде; токсикологи применяли его в терапии острых отравлений, реаниматологи лечили с помощью Флуимуцила острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), пульмонологи назначали Флуимуцил больным с идиопатичес-ким легочным фиброзом.
В результате анкетирования выяснилось, что наиболее привлекательными для врачей характеристиками ИДС были его эффективность (75,8% врачей), быстрота действия (59%) и безопасность (51,5%); 18,2% врачей оценили пролонгированное действие препарата и возможность принимать его 1 раз в сутки, примерно 8% - возможность безопасного длительного лечения этим препаратом.
Среди потенциальных побочных эффектов ИДС были названы диспептические явления (27% врачей) и аллергические реакции (22%), некоторые врачи опасались возможного обострения язвенной болезни желудка, развития бронхореи, бронхоспазма и кровохарканья на фоне лечения ИДС. В то же время 15,8% ответивших на этот вопрос врачей не смогли назвать ни одного из возможных побочных эффектов данного лекарственного средства.
Обсуждение
Анкетирование показало, что в России ИДС по-прежнему востребован врачами самых разных специальностей. Интересно, что, несмотря на солидный “возраст” препарата, его чаще используют молодые врачи, имеющие опыт работы не более 10 лет. Большинство опрошенных врачей (75%) высоко оценили эффективность этого лекарства.
99,0
бООмг/сут 1200мг/сут 1800мг/сут Другие
Рис. 4. Частота использования разных доз ЫАС.
Первоначально ИДС вошел в клиническую практику не только как муколитик, но и как антидот при отравлении ацетаминофеном (парацетамолом) и некоторыми тяжелыми металлами, поэтому и по сей день его используют токсикологи в лечении острых отравлений [4-6].
В настоящее время ИДС широко применяется в мировой кардиологии и кардиохирургии для профилактики рентгеноконтрастной нефропатии при коронарографии и других интервенционных процедурах, снижая риск развития этого тяжелого осложнения в среднем на 35% [7]. Более того, ИДС позволяет на 36% снизить риск развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде у больных, перенесших различные кардиохирургические вмешательства (кардиопульмональное шунтирование, операции на открытом сердце, стентирование коронарных артерий, хирургическую коррекцию поражений клапанов сердца) [8]. В этих ситуациях препарат с одинаковым успехом применяют как в виде раствора для внутривенного введения, так и в пероральной форме.
В последние годы показания к назначению Флуимуци-ла еще более расширились. Так, препарат рекомендуется для профилактики обострения хронического бронхита, связанного с курением, в первые месяцы отказа от курения [9]. В период эпидемии гриппа А/И1Ы1 2009 г. использовались высокие дозы ИДС для купирования ОРДС, осложнявшего тяжелое течение инфекции [10]. При трансплантации легких ИДС снижает риск отторжения трансплантата, что используется российскими врачами, выполнившими за последние годы несколько успешных трансплантаций [11].
Конечно, в настоящем исследовании не все врачебные специальности были представлены в достаточной степени. Так, анкетированием было охвачено очень мало педиатров и инфекционистов и совсем не были включены гастроэнтерологи и фтизиатры. Между тем ИДС широко используется в мире при лечении алкогольного гепатита и лекарственных поражений печени, в том числе вызванных противотуберкулезными препаратами, а также в комбинированной терапии ВИЧ-инфекции [12-15]. Мнение этих специалистов могло бы быть интересным.
К сожалению, в России большинство врачей используют только пероральную форму NAC, что сужает спектр его клинического применения. Разнообразие лекарственных форм оригинального NAC (таблетки и гранулы Флуимуцила для перорального приема, раствор Флуимуцила для приема внутрь, раствор для ингаляций и парентерального введения, комбинация Флуимуцила с антибиотиком, назальный спрей) позволяет применять его в самых разных клинических ситуациях: от экстренной помощи крайне тяжелым больным в отделениях реанимации и неотложной терапии до планового долговременного назначения в амбулаторных условиях - и для каждого пациента подобрать оптимальный способ доставки препарата с учетом клинических показаний, состояния больного, сопутствующих заболеваний, переносимости и индивидуальных предпочтений, а также при необходимости комбинировать разные лекарственные формы для усиления и более быстрого достижения терапевтического эффекта.
В мировой практике широко применяется комбинация NAC с антибиотиком тиамфениколом, известная как тиам-феникола глицинат ацетилцистеинат (Флуимуцил-анти-биотик ИТ). Однако, согласно результатам анкетирования, эту лекарственную форму применяют в лечебной работе всего 10% российских врачей. Между тем Флуимуцил-ан-тибиотик ИТ используется при ингаляционном и инъекционном введении в пульмонологии, отоларингологии, хирургии. Сегодня это единственный зарегистрированный в России антибактериальный препарат, разрешенный для внутриполостного введения. Флуимуцил-антибиотик ИТ эффективно эрадицирует микробные биопленки при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, включая пенициллинрезистентный Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, как метициллинчувствительный, так и большинство метициллинрезистентных штаммов, и атипичные (внутриклеточные) возбудители Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae [16, 17]. Немаловажно, что ингаляционный путь введения способствует повышению терапевтической эффективности при снижении риска развития побочных эффектов от системного назначения антибиотиков и созданию высоких терапевтических концентраций в очаге воспаления.
N-ацетилцистеин включен в медико-экономические стандарты лечения пневмонии, обострения бронхиальной астмы и бронхоэктатической болезни у взрослых и детей, хронической обструктивной болезни легких. Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат вошел в медико-экономические стандарты по лечению бронхоэктатической болезни [18].
Опрошенные нами врачи связывали с применением NAC разнообразные побочные эффекты, включая обострение язвенной болезни желудка, бронхорею, бронхоспазм и кровохарканье. Согласно данным литературы, частота обострений желудочных язв и развития желудочных кровотечений на фоне терапии NAC не превышает таковую при лечении пероральным преднизолоном [19]. Среди побочных эффектов NAC чаще всего встречаются различные типы
аллергических реакций, как правило кожных, однако эти явления, как и бронхоспазм, имеют в своей основе неиммунологические механизмы, пока недостаточно изученные [20-22]. Наибольшая частота побочных реакций при приеме перорального NAC регистрируется у детей младше 2 лет [23]. Именно в этой возрастной группе можно опасаться развития бронхореи, однако NAC, как, впрочем, и муколити-ки в целом, не следует назначать детям младше 2 лет.
Врачи, принявшие участие в анкетировании, назначали одновременно с NAC много других лекарственных препаратов, среди которых были антикоагулянты и дезагреганты, Р-блокаторы и гипотензивные препараты различных групп. В такой ситуации вряд ли можно объяснить развитие побочных эффектов приемом какого-то одного лекарства. В то же время более половины опрошенных врачей признали NAC безопасным препаратом. В отличие от генерических препаратов NAC оригинальный Флуимуцил содержит меньше вспомогательных веществ, что снижает риск развития побочных эффектов. В крупных клинических исследованиях BRONCHUS (523 больных, средний возраст 62 года) и IFIGENIA (182 больных, средний возраст 62 года) частота побочных эффектов у больных, принимавших пероральный NAC в течение 3 лет и 1 года соответственно в высоких дозах (600 и 1800 мг/сут соответственно), не отличалась от таковой в группах плацебо [24, 25].
Заключение
N-ацетилцистеин относится к муколитическим препаратам, однако доказанная высокая антиоксидантная активность, связанная с активацией системы внутриклеточного глутатиона, значительно расширяет спектр его применения, включая помимо нарушения мукоцилиарного клиренса при заболеваниях дыхательных путей профилактику осложнений химиотерапии и лучевой терапии злокачественных заболеваний, трансплантологию, терапию ОРДС и тяжелого гриппа, отравления различными веществами, лечение СПИДа.
N-ацетилцистеин остается одним из самых востребованных, эффективных и безопасных современных лекарственных средств. Однако проведенный нами опрос показал, что российские врачи, включая врачей общей практики и педиатров, недостаточно используют возможности этого препарата. Причиной тому почти в половине случаев является отсутствие препарата в медицинском учреждении, а кроме того, отсутствие практического опыта его использования и не всегда обоснованная боязнь развития побочных эффектов. Повышение информированности практических врачей о NAC может способствовать повышению эффективности лечения больных с самыми разными заболеваниями.
Список литературы
1. Sheffner A.L. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1963. V. 106. P. 298.
2. Maasilta P et al. // Radiother. Oncol. 1992. V. 25. № 3. P 192.
3. Kim J.A. et al. // Semin. Oncol. 1983. V. 10. № 1. Suppl. 1. P 86.
N
4. Lyons L. et al. // N. Engl. J. Med. 1977. V. 296. № 3. P 174. 14. Borges-Santos M.D. et al. // Nutrition. 2012. V. 28. № 7-8. P 753.
5. Ballatori N. et al. // Environ. Health Perspect. 1998. V. 106. № 5. 15. Muller F. et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2000. V. 30. № 10. P 905.
P. 267. 16. Smith A. et al. // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2011. V. 144. № 3.
6. Lund C. et al. // Scand. J. Trauma Resusc. Emerg. Med. 2012. P 338.
V. 20. P. 49. 17. Grassi C., De Benedetto F. // J. Chemother. 2002. V. 14. № 3.
7. Kwok C.S. et al. // Br. J. Radiol. 2013. V 86. № 1021. doi: P. 279.
10.1259/bjr. 20120272. 18. Стандарт специализированной медицинской помощи при
8. Baker W.L. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2009. V. 35. № 3. бронхоэктатической болезни // http://www.rosminzdrav.ru/
P 521. docs/mzsr/standards
9. Сахарова Г.М., Антонов Н.С. Оказание помощи по отказу от ку- 19. Nguyen-Khac E. et al. // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. № 19.
рения в терапевтической практике: Учебное пособие для вра- P 1781.
чей. М., 2010. 20. Lynch R.M., Robertson R. // Accid. Emerg. Nurs. 2004. V. 12. № 1.
10. Авдеев С.Н. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллерголо- P. 10.
гия. 2012. № 1. С. 34. 21. Kao L.W. et al. // Ann. Emerg. Med. 2003. V. 42. № 6. P 741.
11. Inci I. et al. // J. Heart Lung Transplant. 2010. V. 29. № 11. P 1293. 22. Sandilands E.A., Bateman D.N. // Clin. Toxicol. (Phila). 2009. V. 47.
12. Goossens N. et al. // Rev. Med. Suisse. 2012. V. 8. № 352. P 1646, № 2. P 81.
1650. 23. Mallet P et al. // PLoS One. 2011. V. 6. № 7. P e22792.
13. Grant L.M., Rockey D.C. // Curr. Opin. Gastroenterol. 2012. V. 28. 24. Decramer M. et al. // Lancet. 2005. V. 365. № 9470. P 1552.
№ 3. P 198. 25. Demedts M. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353. № 21. P 2229.
Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий.
Всё о дыхании и аллергии
Журнал популярных образовательных программ в пульмонологии и аллергологии. В первую очередь, журнал ориентирован на помощь практическим врачам и среднему медперсоналу в обучении людей, болеющих бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями, а также хронической обструктивной болезнью легких, другими респираторными патологиями. К сожалению, доктор далеко не всегда может доходчиво растолковать своему пациенту все детали и тонкости механизмов происхождения и лечения астмы и аллергии. Вместе с тем успех лечения любого заболевания напрямую зависит от взаимопонимания между доктором и пациентом.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода - 150 руб., на один номер - 75 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.
N
