CC BY
0
Раздел - обзоры, лекции
Мышечнонеинвазивный рак мочевого пузыря среднего риска: обзор методов внутрипузырной терапии
Павлов А.Ю., Дзидзария А.Г., Самусевич В.А., Мирзоев Э.Э.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Павлов Андрей Юрьевич - д.м.н., профессор, заместитель директора по научно лечебной работе ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Author ID: 206370, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735
Дзидзария Александр Гудисович - к.м.н., заведующий отделением онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Author ID: 835856, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Самусевич Валерий Анатольевич - врач уролог отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1760-214X
Мирзоев Эльмар Эльчин оглы - ординатор отделения онкоурологии ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7875-3756 Контактное лицо
Самусевич Валерий Анатольевич, e-mail: urolog-sva@mail.ru Резюме
Пациенты с мышечнонеинвазивным раком мочевого пузыря (МНИРМП) промежуточного риска сталкиваются с дилеммой при планировании дальнейшего лечения после выполненного хирургического вмешательства.
Цель работы: провести систематический обзор и сетевой мета-анализ для обобщения имеющихся данных об онкологических исходах внутрипузырной терапии у пациентов с МНИРМП промежуточного риска.
Методы. Использованы базы данных MEDLINE, EMBASE и ClinicalTrials.gov. Критерии отбора публикаций: наличие информация о лечении пациентов с МНИРМП промежуточного риска, перенёсших трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря с внутрипузырной химиотерапией или без нее или иммунотерапией бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ). Двенадцать исследований были включены в качественный анализ (систематический обзор); три были признаны подходящими для количественного анализа. Количественный анализ пяти различных исследований был сравнён в плане 5-летнего риска рецидива. Результаты. Химиотерапия с поддерживающей терапией была связана с более низкой вероятностью 5 -летнего рецидива, чем химиотерапия без поддерживающей терапии (вероятность 0,51, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,26-1,03). Иммунотерапия, независимо от режима полной или уменьшенной дозы, не была связана со значительно более низкой вероятностью 5 -летнего рецидива по сравнению с химиотерапией без поддерживающей терапии (вероятность 0,90, 95% ДИ 0,39-2,11 по сравнению с вероятностью 0,93, 95% ДИ 0,40-2,19). Анализ сравнения лечения показал, что химиотерапия с поддерживающей терапией была ассоциирована с самым низким 5-летним риском рецидива.
Заключение. Химиотерапия с поддерживающей схемой обеспечивает лучший онкологический результат относительно 5-летнего риска рецидива по сравнению с химиотерапией без поддерживающей терапии у пациентов с МНИРМЖ промежуточного риска. Независимо от режима дозирования, иммунотерапия БЦЖ, по-видимому, не превосходит химиотерапию у пациентов с МНИРМЖ промежуточного риска относительно уменьшения риска развития рецидива заболевания. Поддерживающий график химиотерапии снижает частоту долгосрочных рецидивов рака мочевого пузыря, который не прорастает
мышечную ткань. Химиотерапия, введенная непосредственно в мочевой пузырь, а также иммунотерапия без поддерживающей химиотерапии, по-видимому, имеют меньшую эффективность в предотвращении рецидива рака.
Ключевые слова: мышечнонеинвазивный рак мочевого пузыря, внутрипузырная терапия, онкологические результаты лечения, выживаемость без прогрессирования, безрецидивная выживаемость, выживаемость без признаков заболевания, общая выживаемость
Muscle noninvasive bladder cancer of medium risk: a review of intravesical therapy methods
Pavlov A.Yu., Dzidzaria A.G., Samusevich V.A., Mirzoev E.E.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Pavlov A.Yu. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Deputy Director for Scientific and Therapeutic Work of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Author ID: 206370, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735
Dzidzaria A.G. - PhD, Head of the Department of Urology with oncology beds and shock wave lithotripsy rooms of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Author ID: 835856, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Samusevich V.A. - Urologist of the Department of Oncourology of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1760-214X
Mirzoev E.E. - Resident of the Department of Oncourology of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7875-3756
For correspondence
Samusevich Valeriy Anatolievich, e-mail: urolog-sva@mail.ru Summary
Patients with muscle-noninvasive bladder cancer (MNIBC) at intermediate risk face a dilemma when planning further treatment after surgical intervention.
Purpose: To conduct a systematic review and network meta-analysis to summarize the available data on oncological outcomes of intravesical therapy in patients with intermediate-risk MNIBC. Methods. MEDLINE, EMBASE, and ClinicalTrials.gov databases were used. Publication selection criteria: availability of information on the treatment of patients with intermediate-risk MNIBC who underwent transurethral resection of bladder tumor with or without intravesical chemotherapy or Bacille Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy. Twelve studies were included in the qualitative analysis (systematic review); three were deemed eligible for quantitative analysis. A quantitative analysis of five different studies was compared in terms of 5-year risk of recurrence. Results. Chemotherapy with maintenance therapy was associated with a lower probability of 5-year recurrence than chemotherapy without maintenance therapy (probability 0.51, 95% confidence interval [CI] 0.26-1.03). Immunotherapy, regardless of full- or reduced-dose regimen, was not associated with a significantly lower probability of 5-year recurrence compared with chemotherapy without maintenance therapy (probability 0.90, 95% CI 0.39-2.11 versus probability 0.93, 95% CI 0.40-2.19). Treatment comparison analysis showed that chemotherapy with maintenance therapy was associated with the lowest 5-year risk of recurrence.
Conclusion. Chemotherapy with maintenance regimen provided a better oncologic outcome relative to the 5-year risk of recurrence compared with chemotherapy without maintenance therapy in patients with intermediate-risk MNIBC. Regardless of dosing regimen, BCG immunotherapy does not appear to be superior to chemotherapy in patients with intermediate-risk MNIBC relative
to reducing the risk of disease recurrence. A maintenance schedule of chemotherapy reduces the long-term recurrence rate of bladder cancer that has not sprouted muscle tissue. Chemotherapy injected directly into the bladder as well as immunotherapy without maintenance chemotherapy appears to have less effectiveness in preventing cancer recurrence.
Key words: muscularly noninvasive bladder cancer, intravesical therapy, oncological treatment results, progression-free survival, relapse-free survival, disease-free survival, overall survival
1. Введение
Рак мочевого пузыря является шестым наиболее часто диагностируемым видом рака во всем мире [1,2]. Приблизительно у 75% больных раком мочевого пузыря выявляется мышечнонеинвазивный рак мочевого пузыря (МНИРМП) [3]. МНИРМП представляет собой гетерогенное заболевание, связанное с различными исходами, что требует точной и практичной стратегии определения рисков для планирования лечения и информирования пациентов [4]. Такими организациями, как Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) [5] и Club Urologico Espano de Tratamiento Oncologico [6], были предложены модели лечения на основе разделения пациентов с МНИРМП, учитывая риски рецидива и прогрессирования. Однако, несмотря на простоту использования, прогностическая точность этих моделей ограничена внутригрупповой неоднородностью пациентов [7]. Кроме того, модели не учитывают неблагоприятные патологические особенности, такие как лимфоваскулярная инвазия и варианты гистологии, которые связаны с более агрессивным заболеванием и плохим ответом на внутрипузырную терапию [8-12]. Следовательно, определение адекватного лечения остается сложной задачей, особенно для пациентов с заболеванием промежуточного риска, самой большой группой среди пациентов с МНИРМП.
В настоящее время адъювантная внутрипузырная иммунотерапия бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) или внутрипузырная химиотерапия являются стандартом лечения пациентов с
МНИРМП среднего и высокого риска [13,14]. Поскольку варианты лечения и последующее наблюдение зависят от определения риска, пациенты с МНИРМП промежуточного риска остаются уязвимыми в получении неадекватной терапии из-за плохо определенных диагностических критериев [13]. Однако нежелательные побочные эффекты и финансовые затраты, связанные с лечением, могут перевесить возможные преимущества для пациентов с МНИРМП промежуточного риска. Следовательно, пациенты с МНИРМП среднего риска могут представлять для врачей сложную для определения оптимальной тактики лечения группу.
Основной целью этого систематического обзора и сетевого мета-анализа является определение результатов внутрипузырной терапии у пациентов с МНИРМП промежуточного риска. Такие результаты помогут в принятии решений, информировании пациентов и планировании дальнейших исследований.
2. Материалы и методы (сбор информации)
2.1.Источники данных
В октябре 2020 года с использованием баз данных MEDLINE, EMBASE и ClinicalTrials.gov был проведен поиск исследований, в которых содержалась информация о результатах внутрипузырной терапии у пациентов с МНИРМП промежуточного риска. Для выполнения поиска использовались такие термины и ключевые слова, как «новообразования мочевого пузыря», «неинвазивный рак мочевого пузыря», «неинвазивный рак мочевого пузыря промежуточного риска», «онкологические результаты лечения», «местный рецидив», «безрецидивная выживаемость» и «общая выживаемость». Основными интересующими результатами были онкологические результаты лечения: выживаемость без прогрессирования, безрецидивная выживаемость, выживаемость без признаков заболевания и общая выживаемость.
2.2.Критерии включения
Мы включили рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых имелась информация об онкологических результатах внутрипузырной терапии у пациентов с МНИРМП промежуточного риска. Дизайн исследования при этом был следующим: пациенты с МНИРМП промежуточного риска в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов (EAU) или Американской ассоциации урологов (AUA), получавшие трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря (ТУРМП) и внутрипузырную химиотерапию или иммунотерапию (БЦЖ) сравнивались с контрольной группой, включающей пациентов, получавших только ТУРМП, или когортой, получающей однократную адъювантную терапию. Исходами были онкологические результаты лечения: выживаемость без прогрессирования, безрецидивная выживаемость, выживаемость без признаков заболевания и/или общая выживаемость.
2.3.Получение данных
Из каждого исследования были извлечены следующие данные: идентификаторы исследования, дизайн исследования, количество участников, количество участников в различных группах риска МНИРМП, онкологические результаты лечения, а также демографические и клинические характеристики пациентов. Впоследствии были получены отношение рисков и 95% доверительный интервал для онкологических результатов лечения.
2.4.Статистический анализ
В исследовании сравнивался 5-летний риск рецидива при различных видах лечения. Для оценки 5-летнего риска рецидива был проведен групповой анализ соотношения рисков 5-летнего риска рецидива и 95% достоверного интервала (ДИ) из необработанных данных, имевшихся во включённых исследованиях [15]. Относительное сравнение различных видов лечения для каждого результата лечения оценивалось с использованием показателя P-score [16,17].
3. Систематизация полученных результатов
3.1. Описание включенных исследований
Поиск литературы выявил 522 уникальных ссылки. Из них 192 были исключены из-за дублирования и 255 из-за не имеющих отношения к исследованию результатов (Рис. 1). Из 75 полнотекстовых статей, оцененных на предмет приемлемости, 63 были исключены как несоответствующие критериям отбора.
Данные, идентифицированные с помощью поиска по базам данных (п=520)
Дополнительные данные, выявленные из других источников(п=2)
Данные после удаления дубликатов(п=330)
Скринированные данные (п=330)
Полнотекстовые статьи, оцененные на соответствие требованиям(п=75)
Исследования, включенные в качественный синтез (п=12)
Исключенные данные (п=255)
Полнотекстовые статьи
исключены по различным причинам (п=63)
Исследования, включенные в качественный синтез (метаанализ) (п=3)
Рис. 1. Блок-схема выбора исследований.
Двенадцать исследований были окончательно включены в качественный анализ (систематический обзор) [18-29]; три были признаны подходящими для количественного анализа [18], [26,27]. В таблице 1 приведены характеристики исследований.
Таблица 1. Исследования лечения пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска
Исследов ание Страна Дизайн исследо вания Пациент ы (среднего риска/все го) Пациенты среднего риска в 1 и 2 группах Группа лечения 1 Группа лечения 2 Определе ние ИР Продолж ительност ь
Босшитер Нидер РКИ 413/2243 190/223 Инсталляция Инстилляци Первична Медиана
2017 [18] ланды ММС сразу после ТУРМП я ММС отложена на 2 недели после ТУР. я, одиночна я pTa/pT1 G3 или рецидиви рующая, одиночна я опухоль pTa/pT1 G1-3, без карцином ы in situ 32 месяца (межквар тильный интервал 17-51)
Охеа 2017 [26] Испан ия РКИ 430/430 БГЦ 27 мг: 142 БЦЖ 13,5 мг: 139 ММС: 149 БЦЖ 27 мг, БЦЖ 13,5 мг ММС 30 мг TaG2 и T1G1-2, без карцином ы in situ MMC: 52,6 мес. 27 мг БЦЖ: 57,3 мес. 13,5 мг БЦЖ: 61,2 мес.
Серретта 2010 [27] Италия РКИ 482/482 237/245 5 еженедельн ых инсталляций Эпирубицин (после ТУР + немедленная Эпирубицин ) 5 еженедельн ых инстилляци й + 10 ежемесячн ых инстилляци й Эпирубици н (после ТУР + немедленна я Эпирубици н) Рекоменд ации ЕАУ Медиана 48 мес. (диапазон 3-78)
Эльзави 2018 [19] Египет РКИ 52/236 28/24 Внутрипузы рная инстилляция (после ТУРМП) До ТУРМП Первичны й/рецидив ирующий папилляр ный рак мочевого пузыря >1 см В среднем 29 мес.
Гупта 2020 [22] Индия РКИ 14/78 7/7 Месячная БЦЖ на 12 доз БЦЖ по протоколу SWOG Множеств енные/рец идивирую щие опухоли низкой степени злокачест венности Продолж ительност ь 1 год
Келли 2018 [23] Велико британ ия РКИ 126/472 69/57 Дважды в день целекоксиб после трансуретра льной хирургии мочевого пузыря + Плацебо после ТУРМП + MMC (средний риск) или БЦЖ (ВР) Рекоменд ации ЕАУ Медиана 44 мес. (межквар тильный интервал 36-57)
MMC (средний риск) или БЦЖ (ВР)
Ная 2018 [24] Япони я РКИ 68/113 35/33 Однократная интравезика льная инсталляция пирарубицин а сразу после ТУР Внутрипуз ырная химиотерап ия прирарубиц ином еженедельн о в течение 8 недель Рекоменд ации ЕАУ Медиана 36 мес.
Одденс 2012 [25] Нидер ланды РКИ 789/1355 1/3 дозы, 1 год: 192 ФД, 1 год: 19^ 1/3 дозы, 3 года: 218 ФД, 3 года: 188 1/3 дозы БЦЖ + 1 год поддержива ющей терапии после ТУР ПД БЦЖ + 1 год поддержива ющего пост ТУР. 1/3 дозы БЦЖ + 3 года поддержива ющий пост ТУР. ПД БЦЖ + 3 года поддержива ющий пост ТУР Множеств енные опухоли T1, G1-2, <10 опухолей, без карцином ы in situ Медиана 7,1 года
Сильвест р 2009 [28] Европа (Бельг ия) РКИ 497/837 БЦЖ: 161 БЦЖ + ИНГ: 166 Эпирубиц ин: 170 БЦЖ отдельно или БЦЖ плюс изониазид Эпирубици н Единичн ые или множеств енные, первичны е или рецидивн ые, опухоли T1, G1-2, без карцином ы in situ Медиана 9,2 года
Туркери 2010 [29] Турция РКИ 143/143 68/75 Однократная инстилляция Эпирубицин а после ТУР Двойные инстилляци и Эпирубици на после ТУРМП Первичны е и солитарн ые или множеств енные (<3) опухоли Ta (G2-3) или T1 (G1-2); без карцином ы in situ Продолж ительност ь 16,9 мес.
Сюй 2015 [20] Китай РКИ 116/193 56/60 КТФ лазер + пирарубицин ТУРМП + пирарубици н Рекоменд ации ЕАУ Нет данных
Чжан 2015 [21] Китай РКИ 87/292 43/44 ЛВОМП + Эпирубицин ТУРМП + Эпирубици н Рекоменд ации ЕАУ Продолж ительност ь 36 мес.
Сокращения: БЦЖ - бацилла Кальметта-Герена; ЕАУ - Европейская ассоциация урологов; ПД - полная доза; ВР - высокий риск; КТФ - калий-титанил-фосфат; ЛВОМП -лазерная вапоризация опухоли мочевого пузыря; ММС - митомицин С; РКИ -рандомизированное контролируемое исследование; SWOG - Юго-западная онкологическая группа; ТУР/ТУРМП - трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря.
Мы обнаружили значительную неоднородность в исследованиях с точки зрения лечения, используемого для пациентов с МНИРМП промежуточного риска. В десяти исследованиях были представлены данные о различных режимах внутрипузырной терапии [18,19,22-29]. Среди химиотерапевтических препаратов эпирубицин использовался в четырех исследованиях, митомицин С (ММС) - в трех и пирарубицин - в одном. Иммунотерапия БЦЖ использовалась в четырех исследованиях. В двух исследованиях сообщалось о результатах лазерной вапоризации опухоли мочевого пузыря (ЛВОМП) вместно ТУРМП [20,21].
3.2. Основные выводы
3.2.1. Онкологические результаты лечения
Во всех 12 исследованиях сообщалось о частоте рецидивов [18-29], восемь сообщили данные о скорости прогрессирования [18,19,23,24,26 -29], и только два сообщили об исходах выживаемости, таких как общая выживаемость и рак-специфическая выживаемость [26,28]. В таблице 2 обобщены онкологические результаты лечения, такие как частота рецидивов и прогрессирования.
Таблица 2. Частота прогрессирования и рецидивов у пациентов с мышечнонеинвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска
Исследование Прогрессирование Рецидивы
Босшитер 2017 [18] У 15 из 413 пациентов отмечалось прогрессирование заболевания Частота рецидивов в течении 3-х лет 20% для интраоперационной инстилляции ММС по сравнению с 32% при отсроченном введении ММС
Охеа 2017 [26] Уровень прогрессирования 9,4% для ММС, 9,9% для БЦЖ 27 мг и 12,9% для БЦЖ 14,5 мг Частота рецидивов 38,9% для ММС, 26,8% для БЦЖ 27 мг и 36% для БЦЖ 13,5 мг
Серретта 2010 [27] 10 пациентов прогрессировали до мышечной инвазии (3 в группе с 5 еженедельными инстилляциями эпирубицином по сравнению с 7 в группе с расширенным графиком 3-летняя БРЧ 54,4% для 5-недельных инстилляций эпирубицина по сравнению с 62,1% для расширенной схемы эпирубицина (Р = 0,11) 3-летняя БРВ 62,7% для 5-недельных инстилляций эпирубицина по
эпирубицина) сравнению с 69,5% для расширенной схемы эпирубицина
Эльзави 2018 [19] Событие ПЗ 1 в группе внутрипузырной инстилляции по сравнению с 0 событиями в группе только ТУРМП Рецидив: 4 события в группе внутрипузырной эпиляции по сравнению с 4 событиями в группе только ТУР.
Гупта 2020 [22] Нет данных Рецидивы: 0/7 для ежемесячных доз БЦЖ для 12 доз против 1/7 для БЦЖ в соответствии с протоколом SWOG ^ = 0,3)
Келли 2018 [23] ПЗ 3 пациента (4,3%), получавших ТУРМП + MMC (Ср) или БЦЖ (ВР) + целекоксиб, по сравнению с 1 пациентом (1,7%), получавшим ТУРМП + MMC (СР) или БЦЖ (ВР) + плацебо ( P = 0,6). 3-летняя RFR 52% для ТУР + ММС (Ш.) или БЦЖ (ВР) + целекоксиб против 50% для ТУР + ММС (СР) или БЦЖ (ВР) + плацебо (КО 0,90, логарифмический ранг P = 0,7).
Ная 2018 [24] ПЗ не отмечалось в этот период ни у одного пациента 3-летний ЯГ^ 63,4% для одной немедленной установки пирарубицина по сравнению с 86,1% для дополнительных установок пирарубицина (логарифмический ранговый тест, P <0,01)
Одденс 2012 [25] Нет данных БРП для 1/3 дозы БЦЖ: 106 событий/192 пациента для 1 -летней поддерживающей терапии по сравнению с 97 событиями/218 пациентов для 3 -летней поддерживающей терапии (Частота рецидива 1,35, 95% ДИ 1,03-1,79) БРП для полной дозы БЦЖ: 72 события/191 пациентов для поддерживающей терапии в течение 1 года по сравнению с 81 событием/188 пациентов для поддерживающей терапии в течение 3 лет (Частота рецидива 0,88, 95% ДИ 0,64-1,21)
Сильвестр 2009 [28] 9,2-летняя ПЗ 7,1% для Эпирубицина против 4,0% для БЦЖ (Частота рецидива 0,56, 95% ДИ 0,26-1,23; p = 0,14) ПЗ или ОМ 13,5% для Эпирубицина против 5,2% для БЦЖ (Частота рецидива 0,39, 95% ДИ 0,21-0,73) Р = 0,002) 9,2-летний частота рецидива 58,8% для эпирубицина по сравнению с 40,1% для БЦЖ (КО 0,59, 95% ДИ 0,45-0,76; P <0,001) СД 8,8% для группы эпирубицина по сравнению с 3,7% для БЦЖ (КО 0,42, 95% ДИ 0,20-0,90; Р = 0,027)
Туркери 2010 [29] Степень и стадия прогрессирования: 1,5% при однократной инстилляции против 4% при двойной инстилляции ^ = 0,165). Частота рецидива 14,7% для однократной инстилляции против 21,3% для двойной инстилляции ^ = 0,305)
Сюй 2015 [20] Нет данных 2-летняя частота рецидива 26,8% для лазера + пирарубицин против 30% для
ТУРМП + пирарубицин
Чжан 2015 [21] Нет данных Частота рецидива 1-й год 54,5% для ТУР+эпирубицин по сравнению с 51,2% для ЛВ ОМП+эпирубицин (Частота рецидива 0,935, 95% дИ 0,621,42; р = 0,752) Частота рецидива 3-года 68,2% для ТУР+ЭП по сравнению с 65,1% для ЛВОМП + эпирубицин (ЧСС 0,933, 95% ДИ 0,59-1,47, Р = 0,762)
Сокращения: БЦЖ - бацилла Кальметта-Герена; ДИ - доверительный интервал; БРП -безрецидивный период; ОМ - отдаленные метастазы; ПЗ - прогрессирование заболевания; ВР - высокий риск; КО - коэффициент опасности; СР - средний риск; ЛВОМП - лазерная вапоризация опухоли мочевого пузыря; ММС - митомицин С; ТУРПМП - трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря; БРЧ - безрецидивная частота; БРВ - безрецидивная выживаемость.
3.2.1.1. Риск рецидива
Во всех включенных исследованиях сообщалось о риске рецидива для различных видов лечения пациентов с МНИРМП промежуточного риска (таблица 2). Что касается внутрипузырной химиотерапии, Naya с соавторами [24] сообщили, что у пациентов с МНИРМП среднего риска результаты 3-летнего безрецидивного течения были хуже у тех, кто получил однократную послеоперационную инстилляцию пирарубицина, по сравнению с теми, кто получил дополнительные инстилляции пирарубицина. Kelly и соавторы [23] обнаружили, что целекоксиб, добавленный к стандартной однократной внутрипузырной инстилляции MMC в течение 24 ч после ТУР, не улучшал 3-летнее безрецидивное течение.
Что касается внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ, Gupta с соавторами [22] не отметили различия в частоте рецидивов между пациентами, получавшими ежемесячно 12 доз БЦЖ, и пациентами, получавшими поддерживающую БЦЖ в соответствии с протоколом SWOG. Аналогично, Oddens с соавторами [25] указали, что у пациентов с МНИРМП промежуточного риска, получавших полную дозу, не было дополнительного эффекта от поддерживающей терапии БЦЖ в течение 1 года. Сравнивая эффективность поддерживающей химиотерапии и БЦЖ, Sylvester с соавторами [28] сообщили о статистически значимых худших исходах с точки зрения 9,2-летнего рецидива и частоты
отдаленных метастазов у пациентов, получавших эпирубицин, по сравнению с теми, кто получал БЦЖ (оба с 3-летней поддерживающей терапией).
Два исследования сравнивали эффективность ЛВОМП и ТУРМП с последующей внутрипузырной терапией. Xu с соавторами [20] не отметили существенной разницы в частоте рецидивов в течение 2-х лет при использовании КТР-лазерной и стандартной ТУРМП после инстилляций пирарубицина. Zhang и соавторы [21] не обнаружили различий в частоте рецидивов через 1 и 3 года между ЛВОМП с тулиевым лазером и ТУРМП; в обеих группах хирургическое вмешательство сопровождалось инстилляциями эпирубицина.
Таким образом, согласно современной литературе, химиотерапия с поддерживающей терапией, по-видимому, снижает частоту рецидивов среди пациентов с МНИРМП среднего риска, в то время как 1 год поддерживающей терапии БЦЖ, по-видимому, не влияет на исходы рецидивов у этих пациентов. Различные методы эндоскопического лечения также не показывают различий в риске возникновения рецидива среди пациентов с НМИРМЖ промежуточного риска.
3.2.1.2. Риск прогрессировать
Восемь отобранных исследований включают в себя данные о скорости прогрессирования заболевания (Табл. 2). Sylvester и коллеги [28] не обнаружили статистически значимой разницы в частоте прогрессирования заболевания через 9,2 года между пациентами, получавшими эпирубицин, и пациентами, получавшими БЦЖ (оба с 3-летней поддерживающей терапией). Аналогичным образом, Ojea с соавторами [26] не обнаружили различий в частоте прогрессирования среди пациентов с МНИРМП промежуточного риска, получавших ММС или полные или низкие дозы БЦЖ (27 мг и 14,5 мг). Kelly с соавторами [23] выявили, что целекоксиб не снижал вероятность прогрессирования в больше, чем однократная послеоперационная внутрипузырная инстилляция MMC при МНИРМП промежуточного риска. Имеющиеся данные показывают, что внутрипузырная терапия не
влияет на скорость прогрессирования. Однако эти данные должны быть подтверждены хорошо спланированными и контролируемыми крупномасштабными исследованиями.
3.2.1.3. Результаты показателей выживаемости
Среди показателей выживаемости в двух исследованиях пациентов с МНИРМП промежуточного риска, получавших эпирубицин, БЦЖ или ММС, имелись данные по общей выживаемости. Данные исследований EORTC [28] показали смертоносность от всех причин 38,8% пациентов, получавших эпирубицин в течение 3 лет, по сравнению с 30,3% среди пациентов, получавших БЦЖ в течение 3 лет (ОР 0,79, 95% ДИ 0,58-1,09, Р = 0,14); онкоспецифическая смертность составила 7,1% и 2,4% соответственно (КО 0,35, 95% ДИ 0,14-0,86; Р = 0,02). Охеа и соавторы [26] выявили смертность от рака 4,7%, 3% и 3,6% среди пациентов, получавших ММС, БЦЖ 27 мг и БЦЖ 14,5 мг, соответственно (средний период наблюдения около 5 лет). Имеются ограниченные данные по результатам выживаемости пациентов с МНИРМП промежуточного риска, где БЦЖ имеет незначительное преимущество по сравнению с химиотерапией с точки зрения долгосрочной общей выживаемости.
3.3. Сетевой метаанализ
Схемы терапии из трех исследований были разделены на группы: 1) химиотерапия в качестве стандартной схемы ([всего 6 инстилляций эпирубицина: эпирубицин сразу после ТУРМП + 5 еженедельных инстилляций] или [всего 9 инстилляций с ММС 40 мг: немедленно в течение 24 ч после инстилляции ТУРМП + 3 инстилляции в неделю + 5 инстилляций в месяц]); 2) химиотерапия в отсроченном режиме (всего 9 инстилляций с ММС 40 мг: инстилляция через 2 нед. после ТУРМП + 3 инстилляции в неделю + 5 инстилляций в месяц); 3) химиотерапия в виде расширенного режима ([всего 16 инстилляций эпирубицина: эпирубицин сразу после ТУРМП + 5 еженедельных инстилляций + 10 ежемесячных инстилляций] или [ММС 30 мг 1 раз в неделю в течение 6 недель с
последующими 6 инстилляциями один раз каждые 2 недели в течение 12 недель]; 4) иммунотерапия в полной дозе (БЦЖ 27 мг 1 раз в неделю в течение 6 недель с последующими 6 инстилляциями 1 раз в 2 недели в течение 12 недель); 5) иммунотерапия в сниженной дозе (БЦЖ 13,5 мг 1 раз в неделю в течение 6 недель с последующими 6 инстилляциями 1 раз в 2 недели в течение 12 недель). Результаты сравнений графически представлены на сетевом графике связи схемы лечения с 5-летним риском рецидива на рисунке 2. Сетевые графики показывают взаимосвязи между различными режимами терапии (представлены узлом). Связи между различными схемами терапии представлены соединениями; цифры обозначают количество исследований.
Рис. 2. Сетевой график, показывающий связь лечения с 5-летним риском рецидива при мышечнонеинвазивном раке мочевого пузыря промежуточного риска. На графике показаны взаимосвязи между различными схемами терапии (обозначены узлом). Связи между различными схемами терапии представлены в виде соединений, а числа указывают на количество исследований.
Пять схем внутрипузырной терапии, перечисленных выше, был проанализированы в отношении 5-летнего риска рецидива при МНИРМП промежуточного риска (Рис. 3). Химиотерапия в расширенном режиме была связана с более низкой вероятностью 5-летнего рецидива по сравнению со стандартной химиотерапией (вероятность 0,51, 95% ДИ 0,261,03). Напротив, отсроченный режим химиотерапии не был связан со значительно более низкой вероятностью 5-летнего рецидива по сравнению со стандартной химиотерапией (вероятность 0,92, 95% ДИ 0,58-1,48). Точно так же, по сравнению со стандартной схемой
Расширенная химиотера™
Стандартная химиотерапи
Иммунотерапия в полной дозе
Сложенная химиотерапия
1ммунотерапия в минимальной дозе
химиотерапии, иммунотерапия, независимо от того, в полной или уменьшенной дозе, не была связана со значительно более низкой вероятностью 5-летнего рецидива (вероятность 0,90, 95% ДИ 0,39-2,11 и вероятность 0,93, 95% ДИ 0,40-2,19 соответственно). Согласно анализу сравнительного лечения, весьма вероятно, что химиотерапия в расширенном режиме имеет самую низкую частоту 5-летнего рецидива (показатель P-score 0,9666).
Сравнение различных видов химиотерапии со стандартной.
Иммунотерапия в минимальной дозе -■- 0,90 [0,39; 2,11]
Иммунотерапия а полной дозе--■- 0,93 [0,40; 2,19]
Рис. 3. Лестничная диаграмма, показывающая связь лечения с 5-летним риском рецидива при мышечнонеинвазивном раке мочевого пузыря промежуточного риска. В - вероятность; ДИ - доверительный интервал.
3.4. Анализ результатов
Мы провели систематический обзор онкологических результатов внутрипузырной терапии у пациентов с МНИРМП промежуточного риска. Мы также провели сравнение различных схем внутрипузырной терапии с 5-летним риском рецидива. Такой подход привел к нескольким интересным выводам.
Во-первых, согласно полученным результатам, химиотерапия в расширенном режиме (с поддерживающей терапией) была связана с наименьшей вероятностью 5-летнего рецидива у пациентов с МНИРМП промежуточного риска. Таким образом, послеоперационная внутрипузырная инстилляция химиотерапии после ТУРМП, а затем пять или шесть недельных инстилляций с последующими длительными ежемесячными инстилляциями или инстилляциями, проводимыми один раз в 2 недели в течение нескольких месяцев, является режимом, обеспечивающим наилучшие отдаленные онкологические результаты с точки зрения рецидивов МНИРМП промежуточного риска. Это подтверждает рекомендации AUA, рекомендующие 6 недель индукционной внутрипузырной химиотерапии с поддерживающей
химиотерапией в течение неопределенной продолжительности при МНИРМП промежуточного риска [30].
Во-вторых, мы обнаружили, что химиотерапия, отсроченная на 2 недели после ТУР, не была значимо связана с более низкой вероятностью 5-летнего рецидива по сравнению со стандартной химиотерапией при МНИРМП промежуточного риска. В рекомендациях EAU указано, что повторные инстилляции химиотерапии улучшают БРЧ у пациентов с МНИРМП промежуточного риска, независимо от предыдущей однократной инстилляции сразу после ТУРМП [13]. Sylvester с соавторами [31] сообщили, что однократная инсталляция химиотерапии сразу после ТУРМП по сравнению с одной ТУРМП снижает риск рецидива МНИРМП, за исключением пациентов с высоким риском рецидива из-за его недостаточной эффективности в этой подгруппе. В своем мета-анализе Sylvester с соавторами также представили доказательства того, что использование послеоперационной ирригации мочевого пузыря также снижает частоту рецидивов. Это можно объяснить предотвращением имплантации циркулирующих опухолевых клеток на месте резекции. Ни в одном исследовании не сообщалось о результатах комбинированной терапии, хотя ранее было показано, что комбинированная терапия может обеспечить профилактическое преимущество в отношении рецидивов по сравнению с терапией только БЦЖ у пациентов с МНИРМП среднего и высокого риска [32].
Иммунотерапия БЦЖ, независимо от используемых доз, не была связана со значительно более низкой вероятностью 5 -летнего рецидива по сравнению с химиотерапией для пациентов с МНИРМП промежуточного риска. Следовательно инстилляции БЦЖ не обеспечивают долгосрочных преимуществ по сравнению с химиотерапией при НМИРМЖ промежуточного риска. Это особенно важно из-за нынешнего дефицита БЦЖ во всем мире [33]. В отличие от наших результатов, предыдущий мета-анализ показал, что 27 мг БЦЖ более эффективны, чем 13,5 мг БЦЖ, относительно снижения вероятности рецидивов опухоли (отношение рисков 0,66, 95% ДИ 0,49-0,89; P = 0,006) [34]. Astram и соавторы
включили в свой мета-анализ пациентов как с промежуточным, так и с высоким риском МНИРМП без анализа подгрупп, в то время как в наш анализ были включены только пациенты с МНИРМП среднего риска. Однако следует подчеркнуть, что в статье, включенной в наш анализ, не использовалась схема поддерживающей терапии БЦЖ, которая оказалась более эффективной в предотвращении рецидивов. Например, Han и соавторы [35] рекомендовали адъювантное внутрипузырное введение БЦЖ с поддерживающей терапией для пациентов с папиллярной карциномой. Химиотерапия или БЦЖ в сочетании с химиотерапией не была лучше, чем одна БЦЖ в предотвращении рецидива опухоли [35]. В доказательство этих результатов другой мета-анализ показал, что поддерживающая БЦЖ превосходила ММС в предотвращении рецидива заболевания [36]. Расхождение в этих результатах, вероятно, может быть связано с включением всех пациентов с МНИРМП независимо от группы риска. Тем не менее, поскольку и в рекомендациях EAU и в рекомендациях AUA рекомендуется 1 -летняя поддерживающая терапия БЦЖ при МНИРМП среднего риска [13,30], большинство включенных исследований подчеркивают плохое соблюдение рекомендаций МНИРМП во всем мире [37].
Еще одной проблемой при интерпретации результатов включенных исследований является отсутствие данных о некоторых соответствующих клинико-патологических особенностях. Во включенных исследованиях не учитывались неблагоприятные патологические особенности, такие как злокачественность опухоли [12, 38- 40]. Применение ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) и их комбинаций может обеспечить дальнейшее понимание роли внутрипузырной терапии при МНИРМП промежуточного риска. Несколько текущих испытаний оценивают роль внутрипузырного ИИКТ при МНИРМП среднего риска: исследование PemBla фазы 1/2 сравнивает безопасность, переносимость и эффективность внутрипузырного или внутривенного введения пембролизумаба (NCT03167151). Кроме того, в нынешнюю эпоху персонализированной медицины молекулярные биомаркеры являются многообещающими инструментами для
прогнозирования результатов лечения пациента при внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии [41]. Однако ни одно из рассмотренных исследований не предоставило данных об экспрессии биомаркеров или их прогностической роли. Мы считаем, что молекулярные биомаркеры на основе тканей и мочи обещают внести изменения в лечение МНИРМП промежуточного риска.
4. Выводы
Наш анализ показывает, что химиотерапия с поддерживающей схемой обеспечивает лучший онкологический результат в области 5-летнего риска рецидива по сравнению с химиотерапией без поддерживающей терапии у пациентов с МНИРМЖ промежуточного риска. Независимо от режима дозирования, иммунотерапия БЦЖ, по-видимому, не превосходит химиотерапию у пациентов с МНИРМЖ промежуточного риска в области рецидива заболевания. Однако из-за отсутствия большего количества сравнительных исследований существует необходимость в крупномасштабных испытаниях для проверки полученных результатов. Список литературы
1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019. V. 69. No. 1. P. 7-34. DOI: 10.3322/caac.21551.
2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mor- tality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018. V. 68. No. 6. P. 394-424. DOI: 10.3322/caac.21492.
3. Woldu S.L., Bagrodia A., Lotan Y. Guideline of guidelines: non-muscle- invasive bladder cancer. BJU Int. 2017. V. 119. No. 3. P. 371-380. DOI: 10.1111/bju.13760.
4. Witjes J.A., Palou J., Soloway M., et al. Current clinical practice gaps in the treatment of intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) with emphasis on
the use of bacillus Calmette-Guérin (BCG): results of an international individual patient data survey (IPDS). BJU Int. 2013. V. 112. No. 6. P. 742-750. DOI: 10.1111/bju.12012.
5. Cambier S., Sylvester R.Y., Collette L., et al. EORTC nomograms and risk groups for predicting recurrence, progression, and disease-specific and overall survival in non-muscle-invasive stage Ta-T1 urothelial bladder cancer patients treated with 1-3 years of maintenance bacillus Calmette-Guérin. Eur Urol. 2016. V. 69. No. 1. P. 60-69. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.06.045.
6. Fernandez-Gomez J., Madero R., Solsona E., et al. Predicting non- muscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model. J Urol. 2009. V. 182. No. 5. P. 2195-2203. DOI: 10.1016/j.juro. 2009.07.016.
7. Xylinas E., Kent M., Kluth L., et al. Accuracy of the EORTC risk tables and of the CUETO scoring model to predict outcomes in non- muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Br J Cancer. 2013. V. 109. No. 6. P. 1460-1466. DOI: 10.1038/bjc.2013.372.
8. Xylinas E., Rink M., Robinson B.D., et al. Impact of histological variants on oncological outcomes of patients with urothelial carcinoma of the bladder treated with radical cystectomy. Eur J Cancer. 2013. V. 49. No. 8. P. 1889-1897. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.02.001.
9. Shariat S.F., Ashfaq R., Sagalowsky A.I., et al. Predictive value of cell cycle biomarkers in nonmuscle invasive bladder transitional cell carcinoma. J Urol. 2007. V. 177. No. 2. P. 481487. DOI: 10.1016/j.juro. 2006.09.038.
10. Shariat S.F., Kim J., Raptidis G., et al. Association of p53 and p21 expression with clinical outcome in patients with carci- noma in situ of the urinary bladder. Urology. 2003. V. 61. No. 6. P. 1140-1145. DOI: 10.1016/S0090-4295(03)00236-X.
11. Abufaraj M., Shariat S.F., Foerster B., et al. Accuracy and prognostic value of variant histology and lymphovascular invasion at trans- urethral resection of bladder. World J Urol. 2018. V. 36. No. 3. P. 231-240. DOI: 10.1007/s00345-017-2116-3.
12. Mari A., Kimura S., Foerster B., et al. A systematic review and meta- analysis of the impact of lymphovascular invasion in bladder cancer transurethral resection specimens. BJU Int. 2019. V. 123. No. 1. P. 11-21. DOI: 10.1111/bju.14417.
13. Babjuk M., Burger M., Compérat E.M., et al. European Association of Urology guidelines on non-muscle-invasive bladder cancer (TaT1 and carcinoma in situ)—2019 update. Eur Urol. 2019. V. 76. No. 5. P. 639-657. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.08.016.
14. Hutton B., Salanti G., Caldwell D.M., et al. The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating net- work meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations. Ann Intern Med. 2015. V. 162. P. 777-784. DOI: 10.7326/M14-2385.
15. van Valkenhoef G., Lu G., de Brock B., et al. Automating network meta-analysis. Res Synth Methods. 2012. V. 3. No. 4. P. 28--299. DOI: 10.1002/jrsm.1054.
16. Rücker G., Schwarzer G. Ranking treatments in frequentist network meta-analysis works without resampling methods. BMC Med Res Methodol. 2015. V. 15. Article ID 58. DOI: 10.1186/ s12874-015-0060-8.
17. Salanti G., Ades A.E., Ioannidis J.P.A. Graphical methods and numerical summaries for presenting results from multiple-treatment meta- analysis: an overview and tutorial. J Clin Epidemiol. 2011. V. 64. No. 4. P. 163-171. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2010.03.016.
18. Bosschieter J., Nieuwenhuijzen J.A., van Ginkel T., et al. Value of an immediate intravesical instillation of mitomycin C in patients with non-muscle-invasive bladder cancer: a prospective multicentre randomised study in 2243 patients. Eur Urol. 2018. V. 73. No. 2. P. 226-232. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.06.038.
19. Elsawy A.A., El-Assmy A.M., Bazeed M.A., Ali-El-Dein B. The value of immediate postoperative intravesical epirubicin instillation as an adjunct to standard adjuvant treatment in intermediate and high- risk non-muscle-invasive bladder cancer: a preliminary result of
randomized controlled trial. Urol Oncol. 2019. V. 37. No. 3. P. 179.e9-179.e18. DOI: 10.1016/j.urolonc.2018.10.019, 179.e9-18.
20. Xu Y., Guan W., Chen W., et al. Comparing the treatment outcomes of potassium-titanyl-phosphate laser vaporization and transurethral electroresection for primary nonmuscle-invasive bladder cancer: a prospective, randomized study. Lasers Surg Med. 2015. V. 47. No. 4. P. 306311. DOI: 10.1002/lsm.22342.
21. ZhangX.R., Feng C., Zhu W.D., et al. Two micrometer continuous- wave thulium laser treating primary non-muscle-invasive bladder cancer: is it feasible? A randomized prospective study. Photomed Laser Surg. 2015. V. 33. No. 10. P. 517-523. DOI: 10.1089/pho.2015. 3913.
22. Gupta N.K., Sarkar D., Pal D.K. Monthly maintenance protocol bacillus Calmette-Guerin as a viable alternative to Southwest Oncology Group maintenance protocol in nonmuscle-invasive bladder can- cer: a prospective randomized study. Urol Ann. 2020. V. 12. No. 2. P. 116-121. DOI: 10.4103/UA.UA_29_19.
23. Kelly J.D., Tan W.S., Porta N., et al. BOXIT—a randomised phase III placebo-controlled trial evaluating the addition of celecoxib to standard treatment of transitional cell carcinoma of the bladder (CRUK/07/004). Eur Urol. 2019. V. 75. No. 4. 593-601. DOI: 10. 1016/j.eururo.2018.09.020.
24. Naya Y., Mikami K., Takaha N., et al. Randomized study of intravesical pirarubicin chemotherapy with low and intermediate-risk non- muscle-invasive bladder cancer in Japan: comparison of a single immediate postoperative intravesical instillation with short-term adjuvant intravesical instillations after transurethral resection. Medicine. 2018. V. 97. No. 42. Article ID e12740. DOI: 10.1097/MD. 0000000000012740.
25. Oddens J., Brausi M., Sylvester R., et al. Final results of an EORTC-GU Cancers Group randomized study of maintenance bacillus Calm- ette-Guerin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carci- noma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year
versus 3 years of maintenance. Eur Urol. 2013. V. 63. No. 3. P. 462-472. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.10.039.
26. Ojea A., Nogueira J.L., Solsona E., et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: low-dose bacillus Calmette-Guerin (27 mg) versus very low-dose bacillus Calmette- Guerin (13.5 mg) versus mitomycin C. Eur Urol. 2007. V. 52. No. 5. P. 1398-1406. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.04.062.
27. Serretta V., Morgia G., Altieri V., et al. A 1-year maintenance after early adjuvant intravesical chemotherapy has a limited efficacy in preventing recurrence of intermediate risk non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int. 2010. V. 106. No. 2. P. 212-217. DOI: 10.1111/ j.1464-410X.2009.09153.x.
28. Sylvester R.J., Brausi M.A., Kirkels W.J., et al. Long-term efficacy results of EORTC Genitourinary Group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guérin, and bacillus Calmette-Guérin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2010. V. 57. No. 5. P. 766-773. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.12.024.
29. Turkeri L., Tanidir Y., Çal Ç., et al. Comparison of the efficacy of single or double intravesical epirubicin instillation in the early postoperative period to prevent recurrences in non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: prospective, randomized multicenter study. Urol Int. 2010. V. 85. No. 3. P. 261-265. DOI: 10.1159/000300571.
30. Chang S.S., Boorjian S.A., Chou R., et al. Diagnosis and treatment of non-muscle invasive bladder cancer: AUA/SUO guideline. J Urol. 2016. V. 196. No. 4. P. 1021-1029. DOI: 10.1016/j.juro.2016.06.049.
31. Sylvester R.J., Oosterlinck W., Holmang S., et al. Systematic review and individual patient data meta-analysis of randomized trials compar- ing a single immediate instillation of chemotherapy
after trans- urethral resection with transurethral resection alone in patients with stage pTa-pT1 urothelial carcinoma. Eur Urol. 2016. V. 69. P. 231-244. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.05.050.
32. Cui J., Wang W., Chen S., et al. Combination of intravesical chemo- therapy and bacillus Calmette-Guerin versus bacillus Calmette- Guerin monotherapy in intermediate- and high-risk nonmuscle invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Medicine. 2016. V. 95. No. 3. Article ID e2572. DOI: 10.1097/MD. 0000000000002572.
33. Abufaraj M., MostafidH., Shariat S.F., BabjukM. What to do during bacillus Calmette-Guérin shortage? Valid strategies based on evidence. Curr Opin Urol. 2018. V. 28. No. 6. P. 570-576. DOI: 10.1097/ MOU.0000000000000544.
34. Astram A., Khafdijah A., Yuri P., et al. Effective dose and adverse effects of maintenance Bacillus Calmette-Guérin in intermediate and high risk non-muscle invasive bladder cancer: a meta-analysis of randomized clinical trial. Acta Med Indones. 2014. V. 46. No. 4. P. 298-307.
35. Han R.F., Pan J.G. Can intravesical bacillus Calmette-Guérin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology. 2006. V. 67. No. 6. P. 1216-1223. DOI: 10.1016/j.urology.2005.12.014.
36. Malmstrom P.U., Sylvester R.J., CrawfordD.E., et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of random- ised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009. V. 56. No. 2. P. 247-256. DOI: 10.1016/j.eururo.2009. 04.038.
37. Mori K., Miura N., Babjuk M., et al. Low compliance to guidelines in nonmuscle-invasive bladder carcinoma: a systematic review. Urol Oncol. 2020. V. 38. No. 10. P. 774-782. DOI: 10.1016/j.urolonc.2020. 06.013.
38. Moschini M., D'Andrea D., Korn S., et al. Characteristics and clinical significance of histological variants of bladder cancer. Nat Rev Urol. 2017. V. 14. P. 651-668. DOI: 10.1038/nrurol.2017.125.
39. Burger M., Kamat A.M., McConkey D. Does variant histology change management of non-muscle-invasive bladder cancer? Eur Urol Oncol. 2021. V. 4. No. 3. P. 510-514. DOI: 10.1016/j.euo.2019.06.012.
40. Kamoun A., de Reyniès A., Allory Y., et al. A consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2020. V. 77. No. 4. P. 420-433. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.09.006.
41. Laukhtina E., D'Andrea D., Pradere B., et al. Prognostic models to help predict patient responses to intravesical immunotherapy. Expert Rev Precis Med Drug Dev. 2020. V. 5. No. 4. P. 243- 251. DOI: 10.1080/23808993.2020.1768845.
