CC BY
27
УДК 541.64
DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2022.2.18
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ ПЕКТИНА
© М. А. Афанасьева, М. Ю. Лаздина, А. С. Шуршина, Е. И. Кулиш*
Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
*ЕтаИ: onlyalena@mail.ru
В работе изучено поведение растворов пектина, полученных растворением в присутствии модифицирующих добавок, реологическим методом с целью определения факторов, способствующих образованию высоковязких гелей, которые можно использовать в качестве мягких лекарственных форм. Антибиотик аминогликозидного ряда канамицин и глицерин использовали как модифицирующие добавки. В ходе реологических исследований было показано, что исходные растворы пектина даже высокой концентрации не позволяют достичь оптимальной консистенции, соответствующей мягкой лекарственной формы. Введение модифицирующих добавок приводит к получению систем с пределом текучести, которые можно использовать в качестве мягких лекарственных форм. При этом значение предела текучести тем больше, чем больше концентрация полимера и модифицирующей добавки в растворе.
Ключевые слова: пектин, реология, мягкие Введение
На сегодняшний день в литературе придерживаются нескольких классификаций лекарственных форм. Данные классификации основываются на различиях в агрегатном состоянии, путях введения, способах применения и т.д. [1-5]. Согласно классификации по агрегатному состоянию, можно выделить следующие группы лекарственных форм -твердые, жидкие, мягкие и газообразные. Наиболее перспективными являются мягкие лекарственные формы (МЛФ), поскольку они обладают целым рядом преимуществ по сравнению с другими [6-7]. К МЛФ относят мази, гели, кремы и др.
Для МЛФ характерны высокая вязкость и существование предела текучести [8-9]. Для того чтобы достичь высокого уровня вязкости и необходимых реологических свойств, в МЛФ вводят полимеры. От типа и природы полимерной основы будет зависеть эффективность и безопасность применения МЛФ. Интерес исследователей вызывают био- и гемосовместимые полисахариды для создания полимерной основы МЛФ. Но не во всех случаях можно получить растворы высокой вязкости, которые будут обладать упругими свойствами, просто растворяя полимер. Одним из способов решения данной задачи может стать применение добавок, которые будут модифицировать полимерную матрицу путем образования «мостичной» связи между цепями полимера и формирования дополнительной сетки зацеплений [10-11].
Целью данной работы стало изучение поведения растворов пектина, полученных растворением в присутствии модифицирующих добавок, реологическим методом с целью определения факторов, способствующих образованию высоковязких гелей, которые можно использовать в качестве мягких
лекарственные формы, модификация.
лекарственных форм. Пектин был выбран в качестве полимерной основы, поскольку он обладает такими ценными свойствами, как биосовместимость с тканями организма, способность к биодеградации и многое другое [12-16]. Антибиотик аминогликозидного ряда канамицин, который ранее показал принципиальную возможность для модификации полисахаридов [17-18], и глицерин использовали в качестве модификаторов.
Экспериментальная часть
Пектин (ПК) цитрусового происхождения служил объектом исследования (производство SIGMA-ALDRICH). Содержание галактуроновой кислоты составляло 74%. Пектин растворяли в би-дистиллированной воде. Антибиотик аминоглико-зидного ряда канамицин (КМ) производства ОАО «Синтез» и глицерин марки х.ч. использовали как модификаторы.
Исследования растворов пектина проводили реологическим методом на модульном динамическом реометре Haake Mars III в диапазоне температур 20-40 °С. Для определения предельного напряжения сдвига реологические измерения проводились в режиме сдвигового деформирования при скоростях сдвига от 0.01 до 10 с-1.
Результаты и их обсуждение
Для систем, которые относят к МЛФ, должны наблюдаться характерные особенности при изучении их реологических свойств. Так, например, они должны быть структурированными системами с пределом текучести (бингамовскими телами) [19]. Для того чтобы полимерный гель мог выступать в качестве МЛФ, значение предельного напряжения сдвига должно быть порядка 30 МПа и выше.
Рис. Графики зависимости вязкости (а) и напряжения (б) от скорости сдвига для растворов ПК, содержащих КМ в концентрации 0.05 (1, 3) и 0.1 (2) моль/л. Концентрация пектина составила 10.0 (1, 2) и 20.0% (3). Температура эксперимента 20 °С.
Таблица
Значение предела текучести растворов пектина в присутствии модифицирующих добавок
Концентрация полимера в растворе, % масс.
Используемая добавка
Концентрация добавки, моль/л
Предел текучести, Па при температуре
10.0
15.0
20.0
20 °С 30 °С 40 °С
канамицин 0.05 5.1 3.9 -
0.10 6.5 4.9 -
глицерин 1.5 - - -
3.0 4.8 3.5 -
- - 15.4 4.6 -
канамицин 0.05 30.4 18.6 12.4
0.10 55.8 39.5 25.1
глицерин 1.5 45.0 41.6 38.1
3.0 68.0 62.3 56.8
- - 30.4 23.5 6.8
канамицин 0.05 67.0 34.3 28.7
0.10 90.0 86.0 44.3
глицерин 1.5 113.0 103.6 95.4
3.0 134.0 136.7 105.2
Испытания растворов ПК в режиме сдвигового деформирования показали (рис. и табл.), что в отсутствии модифицирующих добавок даже высококонцентрированные растворы ПК не соответствуют оптимуму консистенции МЛФ в диапазоне температур 20-40 0С.
Однако в присутствии модифицирующих добавок (рис. и табл.) образуются системы с пределом текучести, очевидно вследствие более раннего формирования сетки зацеплений в растворах из-за образования «мостичной» связи между цепями полимеров. До определенного значения предела (предел текучести) такие системы характеризуются как упругие тела. Данные тела испытывают обратимые деформации при воздействии на них деформирующих сил. Если приложить большую силу, то МЛФ начинает непрерывно и необратимо деформироваться (течь). Наличие предела текучести обеспечивает физическую возможность локализации мягкой лекарственной формы в очаге воспаления.
Как видно из данных табл., значение предела текучести тем больше, чем больше концентрация
полимера и КМ в растворе. Аналогичного рода закономерности наблюдаются и при наличии в растворе ПК другой известной модифицирующей добавки - глицерина.
Таким образом, при наличии модифицирующих добавок в растворе пектина можно получить системы, перспективные для использования в качестве мягких лекарственных форм. Данные системы будут обладать реологическими свойствами, обеспечивающими оптимальную консистенцию гидрофильных мазей и гелей при использовании от 20-40 °С, а именно, в условиях, которые характерны для их хранения и применения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Khabriev R. U., Popkov V. A., Krasnyuk I. I., Krasnyuk I. I. // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2009. V. 43. I. 2. P. 118-122.
2. Конакова А. В., Кушакова К. А. // Инновации. Наука. Образование. 2020. №17. С. 177-181.
3. Краснюк И. И. Технологии лекарственных форм. М.: Медицина, 2006.
4. Харкевич Д. А. Фармакология. М.: ГЭОТАР - МЕД, 2013.
5. Гроссман В. А. Технология изготовления лекарственных форм. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
6. Siew A. // Pharmaceutical Technology. 2015. V. 39. I. 3. P. 66-67.
7. Меньшуткина Н. В., Мишина Ю. В., Алвес С. В. и др. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства. М.: БИНОМ, 2013.
8. Semkina O. A., Dzhavakhyan M. A., Gagulashvili L .I., Okhotnikova V. F., Levchuk T. A. // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2005. V. 39. I. 9. P. 497-499.
9. Перцев И. М. // Провизор. 2002. №8. С. 29-31.
10. Lazdin R. Y., Chernova V. V., Bazunova M. V., Zakha-rov V. P. // Russian Journal of Applied Chemistry. 2019. V. 92. I. 1. P. 50-56.
11. Bazunova M. V., Shurshina A. S., Chernova V. V., Kul-ish E. I. // Russian Journal of Physical Chemistry B. 2016. V. 10. I. 6. P. 1014-1021.
12. Хотимченко Ю. С., Ермак И. М., Бедняк А. Е. // Вестник ДВО РАН. 2005. №1. С. 72-82.
13. Gordon A. Morris, Samil M. Kok, Stephen E. Harding & Gary G. Adams // Biotechnology and Genetic Engineering Reviews. 2013. V. 27. I. 1. P. 269-270.
14. Zidikhanova L. F., Kulish E. I., Chernova V. V., Shurshi-na A. S. // Доклады Башкирского университета. 2018. Т. 3. №6. С. 608-614.
15. Хатко З. Н. // Новые технологии. 2013. №4.
16. Голубев В. Н., Шелухина Н. П. Пектин: химия, технология, применение. М.: АТН РФ, 1995.
17. Savitskaya T. A., Shakhno E. A., Bosko I. P., Matulis V. E., Melekhovets N. A., Grinshpan D. D., Ivashkevich O. A. // Журнал Белорусского государственного университета. Химия. 2021. №1. С. 3-20.
18. Shurshina A. S., Lazdina M. Yu. // Doklady Bashkirskogo Universiteta. 2021. Т. 6. №1. С. 8-13.
19. Шрамм Г. Основы практической реологии и реометрии. М.: Колосс, 2003.
Поступила в редакцию 22.05.2022 г.
DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2022.2.18
SOFT DOSAGE FORMS BASED ON AQUEOUS SOLUTIONS OF PECTIN © M. A. Afanaseva, M. Yu. Lazdina, A. S. Shurshina, E. I. Kulish*
Bashkir State University 32 Zaki Validi Street, 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
*Email: onlyalena@mail.ru
The rheological behavior of pectin in the solvent-modifying additive system was studied in order to find conditions for the formation of high-viscosity gels suitable for soft dosage forms creation. The aminoglycoside antibiotic kanamycin and glycerin were used as modifying additives. Rheological measurements of pectin aqueous solutions were carried out on a Haake Mars III modular dynamic rheometer in the temperature range of 20-40 °C. To determine the ultimate shear stress, rheological measurements were carried out in the shear deformation mode at shear rates from 0.01 to 10 s-1. In the course of rheological studies, it was shown that initial solutions of pectin, even at high concentrations, do not allow to achieve an optimal consistency corresponding to the soft dosage form. Systems with a yield point are formed in the presence of modifying additives. This is obviously due to the earlier formation of the network of entanglements in solutions due to the formation of a "bridge" bond between macromolecules. At the same time, the greater the polymer concentration and modifying additive in solutions, the greater the value of yield strength. Thus, the presence of modifying additives makes it possible to obtain systems based on pectin solutions suitable for use as the basis for soft dosage forms with rheological characteristics corresponding to the optimum consistency of hydrophilic ointments and gels under conditions that reflect their storage and direct use.
Keywords: pectin, rheology, soft dosage forms, modification.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Khabriev R. U., Popkov V. A., Krasnyuk I. I., Krasnyuk I. I. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2009. Vol. 43. I. 2. Pp. 118-122.
2. Konakova A. V., Kushakova K. A. Innovatsii. Nauka. Obrazovanie. 2020. No. 17. Pp. 177-181.
3. Krasnyuk I. I. Tekhnologii lekarstvennykh form [Technologies of dosage forms]. Moscow: Meditsina, 2006.
4. Kharkevich D. A. Farmakologiya [Pharmacology]. Moscow: GEOTAR - MED, 2013.
5. Grossman V. A. Tekhnologiya izgotovleniya lekarstvennykh form [Technology for producing dosage forms]. Moscow: GEOTAR-Media, 2018.
6. Siew A. Pharmaceutical Technology. 2015. Vol. 39. I. 3. Pp. 66-67.
7. Men'shutkina N. V., Mishina Yu. V., Alves S. V. i dr. Innovatsionnye tekhnologii i oborudovanie farmatsevticheskogo proizvodstva [Innovative technologies and equipment for pharmaceutical production]. Moscow: BINOM, 2013.
8. Semkina O. A., Dzhavakhyan M. A., Gagulashvili L .I., Okhotnikova V. F., Levchuk T. A. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2005. Vol. 39. I. 9. Pp. 497-499.
9. Pertsev I. M. Provizor. 2002. No. 8. Pp. 29-31.
10. Lazdin R. Y., Chernova V. V., Bazunova M. V., Zakha-rov V. P. Russian Journal of Applied Chemistry. 2019. Vol. 92. I. 1. Pp. 50-56.
11. Bazunova M. V., Shurshina A. S., Chernova V. V., Kulish E. I. Russian Journal of Physical Chemistry B. 2016. Vol. 10. Iss. 6. Pp. 1014-1021.
12. Khotimchenko Yu. S., Ermak I. M., Bednyak A. E. Vestnik DVO RAN. 2005. No. 1. Pp. 72-82.
13. Gordon A. Morris, Samil M. Kok, Stephen E. Harding & Gary G. Adams. Biotechnology and Genetic Engineering Reviews. 2013. Vol. 27. I. 1. Pp. 269-270.
14. Zidikhanova L. F., Kulish E. I., Chernova V. V., Shurshi-na A. S. Doklady Bashkirskogo universiteta. 2018. Vol. 3. No. 6. Pp. 608-614.
15. Khatko Z. N. Novye tekhnologii. 2013. No. 4.
16. Golubev V. N., Shelukhina N. P. Pektin: khimiya, tekhnologiya, primenenie [Pectin: chemistry, technology, application]. Moscow: ATN RF, 1995.
17. Savitskaya T. A., Shakhno E. A., Bosko I. P., Matulis V. E., Melekhovets N. A., Grinshpan D. D., Ivashkevich O. A. Zhurnal Belo-russkogo gosudarstvennogo universiteta. Khimiya. 2021. No. 1. Pp. 3-20.
18. Shurshina A. S., Lazdina M. Yu. Doklady Bashkirskogo Universiteta. 2021. Vol. 6. No. 1. Pp. 8-13.
19. Shramm G. Osnovy prakticheskoi reologii i reometrii [Fundamentals of practical rheology and rheometry]. Moscow: Koloss, 2003.
Received 22.05.2022.
