CC BY
22Мужской фактор невынашивания беременности: взгляд на проблему
Л. В. Посисеева, М. С. Тулупова, М. Б. Хамошина
Российский университет дружбы народов (г. Москва)
Male Contribution to Miscarriage: Insight into Problem
L. V. Posiseeva, M. S. Tulupova, M. B. Khamoshina
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
Демографическая ситуация в Российской Федерации во второй декаде XXI столетия остается весьма напряженной. Несмотря на положительную динамику показателей последних лет, прежде всего рождаемости [4], в ряде территорий сохраняется естественная убыль населения, а сухие цифры статистики свидетельствуют о неизбежном снижении в ближайшие десятилетия числа женщин детородного возраста в стране, что неизмеримо повышает ценность каждой желанной беременности [12]. За переломный с точки зрения демографических тенденций период 2009-2011 гг. численность российского населения выросла всего на 0,12%, в абсолютных цифрах это составило 175,56 тысячи человек (142,79 млн в 2009 г., 142,96 млн в 2011 г.). Количество женщин фактически не изменилось (+0,07%), увеличившись всего на 50,65 тысячи человек (76,80 млн в 2009 г., 76,85 млн в 2011 г.) [4]. В связи с этим проблема сохранения и укрепления репродуктивного здоровья населения приобрела статус приоритетной для национальной безопасности страны, что отражено в «Концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года» [6].
В то же время здоровье россиян детородного возраста внушает обоснованную тревогу ввиду высокой распространенности факторов, имеющих доказанное негативное влияние на репродуктивную функцию: абортов, а также хронических экстрагенитальных заболеваний и инфекций, в том числе передаваемых половым путем (ИППП), как среди женщин, так и среди мужчин [3, 9, 12, 17]. По данным официальной статистики, заболеваемость российского населения по классу болезней мочеполовой системы за период 2000-2011 гг. выросла в 1,3 раза (в 2000 г. — 37,6 на 1000 человек, в 2011 г. — 49,3) [5].
Обсуждая проблему аборта, роль мужчины в настоящее время оставляют «за кадром». Несомненна значимость мнения партнера в прерывании беременности «по желанию женщины» [26], однако затронутая «проблема внутри проблемы» многогранна. Важным резервом повышения числа рождений желанных детей является снижение частоты невынашивания беременности — одной из основных причин репродуктивных потерь, в том числе регистрируемых как самопроизвольный аборт [9, 12, 13, 17]. Наблюдается прогрессивное снижение общего количества абортов (за период 2005-2011 гг. этот показатель уменьшился в 1,4 раза), однако доля самопроизвольного аборта неуклонно растет (с 7,2% в 1995 г. до 13,5% в 2010 г.) [5]. При этом в статистическую отчетность не включена неразвивающаяся беременность, не входят случаи самопроизвольного прерывания беременности без обращения к врачу, а также по понятным причинам в ней не учтено значительное число беременностей, прервавшихся в очень ранние сроки [7, 13]. По мнению многих исследователей,
частота спонтанных выкидышей достигает 15-20% от всех желанных беременностей [7, 12].
Различные аспекты невынашивания и недонашивания беременности принято рассматривать сквозь призму здоровья матери [13, 17, 21, 24, 33]. Существующие представления о невынашивании беременности как явлении, преимущественно связанном с нарушениями в женском организме, накладывают отпечаток на социокультурные характеристики населения, определяя отказ ряда пациентов-мужчин от участия в предгравидарной подготовке, а также сказываются на отношении к этой проблеме врачей различных специальностей, напрямую не связанных с репродуктологией. Однако формула «здоровая мать — здоровый ребенок» не учитывает всех аспектов перинатального риска. Второй участник репродуктивного процесса — отец — имеет прямое отношение не только к зачатию, но и к вынашиванию беременности, перинатальному исходу, что лежит в основе важнейшего постулата современной репродуктологии: проблемы с деторождением в браке определяют необходимость обследования обоих супругов с последующей коррекцией выявленных нарушений [1, 18-20]. Долгое время «мужской фактор» рассматривался только как возможная причина бесплодия в семье или рождения ребенка с наследственными заболеваниями. В настоящее время изучение вклада отца в патогенез репродуктивных нарушений в паре получило толчок к развитию, в том числе благодаря появлению современных информативных методов исследования репродуктивной функции мужчин [8, 11, 25, 30].
На наш взгляд, негативное влияние «мужского фактора» может напрямую реализоваться через неполноценность сперматозоидов, что сопряжено с риском дефектов зачатия и развития плодного яйца, в свою очередь, определяющих неадекватный иммунный материнский ответ. Прогрессирование беременности, связанное с формированием физиологической иммунологической толерантности, принято рассматривать как результат сбалансированного взаимодействия эмбриона/плода, обладающего чужеродной для матери антигенной активностью, и материнской иммунной системы как на местном (эндометрий), так и на системном уровне. Поэтому вклад «мужского фактора» важен не только в генетическом аспекте, но и с позиций формирования функциональной активности плодного яйца и трофобласта.
Настоящий обзор имел целью подчеркнуть роль и рассмотреть возможные механизмы влияния нарушений сперматогенеза на исход беременности, закончившейся самопроизвольным прерыванием. Известно, что иммунологические нарушения, лежащие в основе ранних гестационных потерь, бывают обусловлены аллоиммунными и аутоиммунными механизмами [14, 17]. При аллоиммунных реакциях
клеточный иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона, имеющих отцовское происхождение. Иммунологические взаимодействия между плодом и матерью регулируются разными механизмами, среди которых значительную роль играют презентация трофобластом отцовских антигенов и реакция на эти антигены со стороны материнской иммунной системы.
Уже через 96 часов после оплодотворения клетки эмбриона начинают экспрессировать MHC-антигены отцовского происхождения. Major Histocompatibility Complex (MHC) — семейство генов главного комплекса гистосовместимости, кодирующих молекулы трех классов; у человека это HLA. Комплекс HLA, расположенный в 6-й хромосоме, обеспечивает соматическую индивидуальность и иммунореактивность индивида. Гены I класса экспрессируются на всех ядросодер-жащих клетках, кодируются генами локусов HLA-A, В, С. Гены II класса HLA-Dr контролируют синтез трансмембранных гли-копротеинов антигенраспознающих (например, макрофагов) и активированных иммунокомпетентных клеток, играя решающую роль в развитии иммунного ответа. Гены III класса кодируют синтез отдельных компонентов комплемента и других иммунокомпетентных молекул. Клетки цитотрофобласта экспрессируют все антигены класса Ib (HLA-E, F и G) и только один антиген класса Ia (HLA-С) [24, 29].
Основной состав лейкоцитов в децидуальной оболочке в начале беременности представлен маточными натуральными киллерами (uNK-клетками), которые экспрессируют рецепторы, способные распознавать молекулы HLA I класса на поверхности трофобласта. Роль молекул MHC класса Ib предположительно связана с индукцией иммунологической толерантности за счет взаимодействия с uNK-клетками и макрофагами с усилением активности их супрессорных рецепторов. HLA-C, возможно, также стимулируют материнский антифетальный приобретенный иммунитет, если отцовские аллели отличаются от материнских [27]. Молекулы HLA распознаются Т-лимфоцитами матери с последующим формированием клона клеток, вырабатывающих специальные «защитные» (блокирующие) аллоантитела, которые покрывают поверхность трофобласта [32]. При нормальном развитии беременности появление блокирующих антител к отцовским антигенам на ранних сроках гестации способствует переключению иммунного ответа матери с неблагоприятного для беременности цитотоксического (Th1) типа на более благоприятный гуморальный (Th2) [12, 14, 17, 28]. Потенциал тро-фобластических антигенов необходим также для того, чтобы заставить участвовать в материнском ответе uNK-клетки, регуляторные Т-клетки (Treg), цитокины, хемокины и другие иммунологические факторы [36].
Иммунологическое признание плодовых (отцовских) антигенов матерью жизненно необходимо для прогрессирования беременности. Функцией трофобласта является регуляция экспрессии генов MHC, приводящая к поддержанию оптимального соотношения уровней неклассических и классических антигенов. Клетки функционально полноценного трофобласта, экспрессирующие неклассические (толерантные) антигены MHC на уровне, значительно превышающем пороговый, и классические антигены на уровне значительно ниже порогового, способны выжить, а в случае обратного соотношения повреждаются и гибнут. Большое число совпадающих антигенов HLA у супругов обусловливает слабое рас-
познавание лимфоцитами матери антигенных детерминант отца у плода и отсутствие адекватной активации иммунокомпетентных клеток, в результате чего снижается выработка блокирующих антител и происходит запуск Т1>ответа по 1-му (цитотоксическому) типу, при этом риск невынашивания беременности возрастает в 2 раза и более [22]. Однако совпадение супругов по аллелям HLA II класса все же не является фактором абсолютного риска нарушения репродуктивной функции в супружеской паре [20].
Еще одним механизмом контроля реакции материнской иммунной системы на плод является усиление активности Тгед при беременности. Тгед составляют 5-10% от общей популяции Т-хелперов. Они поддерживают иммунологическую толерантность, участвуют в подавлении иммунного ответа на его заключительных стадиях, а также предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний, препятствуя отторжению трансплантата [28]. При невынашивании беременности отмечается снижение уровня Тгед [35].
Процесс имплантации характеризуют как «диалог между матерью и плодом», поскольку успех имплантации — качество тканевого ремоделирования, адгезии и инвазии — определяется не только состоянием материнского эндометрия, но и сигналами со стороны имплантирующейся бластоцисты [33]. Стимулируя иммунные процессы в материнском организме, плодное яйцо само принимает участие в формировании иммунной толерантности в ранние сроки беременности посредством активного функционирования трофобласта с продукцией иммуносупрессорных факторов: трофобласти-ческого глобулина, плацентарного лактогена, хорионическо-го гонадотропина человека, трансформирующего фактора роста р и др. Последние могут быть неспецифическими ингибиторами иммунного ответа матери на поверхности формирующейся плаценты. Таким образом, функционально неполноценный трофобласт может явиться одной из причин спонтанного аборта, преимущественно ранних сроков.
Патологическое зачатие и формирование плодного яйца с низкой антигенной и функциональной активностью и последующим образованием малоактивного трофобласта могут быть обусловлены изменениями спермальной жидкости, влияющими на качество сперматозоидов. Многие компоненты семенной плазмы создают необходимые условия для нормального функционирования сперматозоидов и обеспечения их защиты и жизнеспособности во время миграции в женском половом тракте. В то же время при различных заболеваниях органов половой сферы возможны изменения концентрации ряда веществ в семенной жидкости, ведущие к снижению фертильности. Изменения показателей семенной жидкости могут служить самостоятельными критериями нарушений в состоянии репродуктивного здоровья мужчин. К таким показателям, в частности, относятся специфические белки генеративной системы мужчин (гликоделин, слюноспермальный глобулин и гликоспермальный глобулин), вырабатываемые семенниками и добавочными половыми железами, и неспецифические белки (растворимые антигены лейкоцитов — РАЛ-1 и 2), которые синтезируются различными органами и тканями [11].
Гликоделин — специфический а2-микроглобулин, свойственный репродуктивной системе человека, — впервые был обнаружен в 1976 г. в материнской части плаценты. У женщин гликоделин синтезируется в секреторном эндометрии,
яичниках, материнской части плаценты и маточных трубах, у мужчин — в семенных пузырьках. В большом количестве белок определяется в секреторном эндометрии и сперме [11]. Основная секреция гликоделина у мужчин происходит в спер-мальную жидкость, где его количество в 1000 раз превышает уровень белка в сыворотке крови и соответствует содержанию гликоделина в менструальной крови женщин с двухфазным менструальным циклом. Описаны три изоформы гликоделина с определенными иммуномодулирующими функциями с учетом места их продукции (A, F, S), но все они действуют в гармонии, внося свой вклад в успех оплодотворения [25, 34].
У мужчин с нормальной репродуктивной функцией средний уровень гликоделина составляет 67,6 ± 14,5 мкг/мл. У мужчин из супружеских пар с невынашиванием беременности ранних сроков содержание гликоделина в сперме резко снижено, при показателях менее 8 мкг/мл прогнозируется выкидыш [11]. Выявлена взаимосвязь между снижением уровня Treg у женщин и низким содержанием гликоделина в сперме их мужей [14]. Таким образом, низкое содержание гликоделина в эякуляте может быть ассоциировано с нарушениями зачатия и формированием функционально неполноценного плодного яйца с развитием первичной плацентарной недостаточности.
Механизм влияния гликоделина на состояние сперматозоидов продолжает изучаться, однако установлена корреляция уровня гликоделина с морфологией сперматозоидов, с их функциональной активностью и предупреждением преждевременной капацитации, с иммуносупрессивной активностью и подавлением антиспермального иммунитета [11, 25, 34], что позволяет предположить роль дефицита гликоделина в развитии преждевременного «старения» сперматозоидов. При изучении вклада наследственных факторов грубой структурной патологии и численных аномалий хромосом у пациентов ни с нормальным, ни с низким уровнем гликоделина в сперме не выявлено, так же как и носительства «малой» хромосомной патологии. Вместе с тем замечено, что в случаях стабильно низкого содержания белка в сперме и неэффективности проводимой терапии особенности кариотипа у мужчин встречаются чаще, чем при эффективной терапии и положительной динамике роста исходно низкого содержания гликоделина в сперме. У мужчин с экстремальными вариантами Y-хромосомы в кариотипе уровень гликоделина остается стабильно низким в ходе лечения. Присутствие в генотипе мужчины функционально неполноценных аллелей в генах системы детоксика-ции, участвующих во второй фазе детоксикации ксенобиотиков, может являться фактором риска повышенной восприимчивости мужского организма к действию неблагоприятных средовых факторов, накоплению патологических метаболитов и нарушению функции семенных пузырьков [20]. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят уточнить роль наследственности в формировании специфического белкового дефицита в мужской репродуктивной системе.
Причинами нарушений функции семенных пузырьков могут быть травмы половых органов (в том числе операции), варикоцеле, воздействие вредных производственных факторов, хронические соматические заболевания, а также инфекции, о чем нельзя забывать врачам всех специальностей, оказывающим лечебно-профилактическую помощь мужчинам детородного возраста. Результаты ряда исследований последних лет позволяют предположить,
что значительный вклад в исход беременности у пар с невынашиванием вносит наличие у мужчины хронической инфекции с прогредиентным течением: такая инфекция способствует формированию дисфункции иммунной системы и развитию вторичных метаболических нарушений, что негативно сказывается на качестве сперматогенеза и способствует нарушениям оплодотворения и ранней пла-центации [2, 3, 7, 8, 19].
По нашим данным, при углубленном обследовании у всех мужчин из пар со спонтанным и привычным невынашиванием беременности обнаруживаются андрологические заболевания: у 100% — хронический простатит (N41.1) и камни (от единичных до множественных) предстательной железы (N42.0); у 50,5% — орхит и эпидидимит (N45); у 50,0% — гиперплазия предстательной железы (N40); у 43,5% — другие формы гидроцеле (N43.2); у 36,6% — другие воспалительные болезни предстательной железы (N41.8); у 19,4% — другие уточненные болезни предстательной железы (N42.8). Для этих мужчин типичны нарушения микробиома уро-генитального тракта, в том числе вирусные инфекции диагностируются у 100%, условно патогенная микрофлора в количестве более 103-104 КОЕ/мл выявляется у 91,9%, ИППП обнаруживаются у 50,0%. Среди вирусных инфекций преобладает папилломавирусная (60,5%); 39,5% приходятся на долю герпес-вирусов. В структуре папилломавирусной инфекции лидируют 6, 52 и 18-й штаммы ВПЧ (40,7%, 27,1% и 12,7% соответственно), в структуре герпес-вирусной инфекции — вирус простого герпеса 2, цитомегаловирус и вирус Эпштейна — Барр (70,2%, 10,4% и 9,1% соответственно). Наиболее часто у мужчин из пар с невынашиванием беременности выявляются вирус простого герпеса 2 (87,1%), ВПЧ 6 (77,5%) и ВПЧ 52 (51,6%); у 45,2% обнаруживаются Chlamydia trachomatis, у 16,1% — Mycoplasma genitalium, у 4,8% — Trichomonas vaginalis. Среди микроорганизмов, которые традиционно относят к условно патогенным, чаще всего выявляются Ureaplasma urealyticum (85,5%), M. hominis (43,5%), U. parvum (37,1%) и Staphylococcus epidermidis (24,2%), что не противоречит данным ряда исследователей, отмечающих важную роль в развитии репродуктивных нарушений так называемых ИППП второй генерации [3, 18]. Анализ результатов спермограмм обследованных мужчин из пар с невынашиванием беременности в 100% случаев показывает наличие астенозооспермии, с повышением pH до 7,9-8,0 и агглютинацией сперматозоидов, что характерно для хронической вирусной инфекции [19, 23].
Известно, что уровень тестостерона и качество сперматогенеза существенно зависят от степени риска метаболических нарушений, которая коррелирует с наличием метаболического синдрома, ассоциируемого с хроническим оксидативным стрессом, и сахарного диабета [2, 8, 15]. Риск сексуальной дисфункции и репродуктивных нарушений при метаболическом синдроме и сахарном диабете характерен как для женщин, так и для мужчин [1, 10, 15, 16, 31]. Метаболический синдром верифицируется у 45,2% мужчин из пар с невынашиванием беременности [19].
Заключение
В настоящее время, в условиях прогрессирующего дефицита трудоспособного населения, проблема репродуктивного здоровья женщин и мужчин приобрела приоритетный ха-
рактер. Важными дефектами существующей системы охраны здоровья населения являются отсутствие четкого порядка предгравидарной подготовки будущих родителей, как условно здоровых, как и имеющих отягощенный репродуктивный анамнез, и пренебрежение на государственном уровне профилактическими мерами в отношении репродуктивного здоровья мужчин.
По мере расширения представлений о патогенезе невынашивания беременности все более ясной становится роль сперматозоида и отцовских антигенов эмбриона и плода в обеспечении регуляции гестационных процессов. Исследования последних десятилетий заложили четкий базис для целесообразности предгравидарной подготовки обоих партнеров к беременности, планируемой после потери предыдущей. Вместе с тем кажущаяся очевидной необходимость подготовки бесплодной пары к планируемой беременности ввиду доказанного вклада мужчины в проблему бесплодного брака несколько тускнеет, когда речь идет о совместной реабилитации репродуктивного здоровья после спонтанного аборта. Лишь при привычном невынашивании,
и то далеко не всегда, за специализированной помощью женщина и мужчина обращаются вместе.
Согласно современным представлениям о патогенезе невынашивания беременности «мужской фактор» рассматривается как одна из возможных причин репродуктивных потерь. При нарушениях сперматогенеза, особенно обусловленных хронической инфекцией, первичными или вторичными метаболическими нарушениями, а также их интегральным влиянием, течение беременности может сопровождаться нарушением функциональной активности плодного яйца, что в конечном счете может привести к потере желанной беременности. Это следует учитывать при разработке программ реабилитации супружеских пар с невынашиванием беременности, которые должны предусматривать углубленное обследование обоих супругов с применением современных технологий и целенаправленную коррекцию выявленных репродуктивных нарушений, а также при определении тактики ведения беременных, в частности для обоснования возможного использования препаратов прогестерона, обладающих иммуномодулирующей активностью.
Резюме
Цель обзора: подчеркнуть роль и рассмотреть возможные механизмы влияния нарушений сперматогенеза на исход беременности, закончившейся самопроизвольным прерыванием.
Основные положения. В разрезе современной демографической ситуации проблема невынашивания беременности сохраняет свою актуальность в связи с потерями желанных беременностей. Традиционно ее решение имеет гендерную однонаправленность на коррекцию нарушений репродуктивной функции женщин. Репродуктивное здоровье мужчин в парах, страдающих невынашиванием беременности, практически не изучено, и вклад его нарушений в репродуктивные потери до сих пор не определен.
Негативное влияние «мужского фактора» может реализоваться напрямую через неполноценность сперматозоидов, что сопряжено с риском дефектов зачатия и развития плодного яйца, в свою очередь, определяющих неадекватный иммунный материнский ответ. Значительный вклад в исход беременности вносит наличие у мужчины хронической инфекции с прогредиентным течением, способствующей формированию дисфункции иммунной системы и развитию вторичных метаболических нарушений.
Заключение. Программы реабилитации после потери желанной беременности должны предусматривать углубленное обследование и целенаправленную коррекцию выявленных репродуктивных нарушений у обоих супругов. Ключевые слова: мужчины, репродуктивное здоровье, невынашивание беременности.
Summary
Objective of the Review: To emphasize the contribution of disorders of spermatogenesis to spontaneous abortion and to describe possible underlying mechanisms.
Key Points: In current demographic conditions, miscarriages remain an important medical issue as they lead to the loss of wanted pregnancies. Traditionally, the approach to this issue is gender-limited and only includes treatment of female reproductive disorders. The reproductive health of male partners in couples that suffer miscarriages is virtually unknown, and its contribution to reproductive losses is still not entirely defined.
On the male side, sperm abnormalities are a direct negative contributor, affecting conception and fetal development and, thereby, interfering with normal maternal immune responses. Progredient chronic male infections, which contribute to immune dysfunction or secondary metabolic disturbances, also play a significant role in the outcome of a pregnancy.
Conclusion: Rehabilitation programs for couples who suffered the loss of a wanted pregnancy should include a more detailed examination and targeted treatment of the observed reproductive disorders in both partners. Keywords: males, reproductive health, abortion.
Литература
1. Боголюбов С. В. Клиническое ведение пациентов с тератозоо-спермией в циклах вспомогательных репродуктивных технологий / С. В. Боголюбов, И. И. Витязева, Н. П. Макарова, А. Г. Львова //Доктор.Ру. 2009. № 6 (50). Ч. 2: Эндокринология. С. 34-38.
2. Быкова М. В. Нарушение редокс-баланса в сперматозоидах и семенной плазме мужчин при патоспермии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Красноярск, 2008. 24 с.
3. Глумов С. А. Пути улучшения репродуктивного здоровья пациентов с инфекциями, передающимися половым путем: Авто-реф. дис. . канд. мед. наук. Кемерово, 2009. 24 с.
4. Демография. Федеральная служба государственной статистики. URL: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/
rosstat/ru/statistics/population/demography/ (дата обращения —13.07.2013).
5. Здравоохранение в России. 2011: Стат. сб. Росстат, 2011. С. 75-78.
6. Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года // Электронный еженедельник «Демоскоп Weekly». URL: http:// www.demoscope.ru/weekly/ knigi/koncepciya/koncepciya25.html (дата обращения — 13.07.2013).
7. Лупояд В. С. Привычное невынашивание беременности: современный взгляд на старую проблему / В. С. Лупояд, И. С. Боро-дай, О. Н. Аралов, И. Н. Щербина // Междун. мед. журн. 2011. № 4. С. 54-60.
8. Луцкий Д. Л. Биохимические основы лабораторных признаков патоспермии при воспалении органов репродуктивной системы мужчин: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. СПб, 2007. 46 с.
9. Основные статистические показатели здоровья матери и ребенка, деятельности службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации/ Е. П. Какорина, Е. В. Огрызко, Н. Н. Горелова, Л. Н. Авдеева [и др.]. URL: http://www.mednet.ru/ru/statistika/ materinstvo-i-detstvo.html (дата обращения — 13.07.2013).
10. Погорелова А. С. Факторы риска сексуальной дисфункции у женщин с сахарным диабетом 2 типа / А. С. Погорелова, Т. Ю. Беркетова, Г. А. Мельниченко, А. К. Рагозин//Доктор.Ру. 2012. № 1 (69). Гинекология/Эндокринология. С. 74-79.
11. Посисеева Л. В. Белки репродуктивной системы человека в акушерстве и гинекологии / Л. В. Посисеева, С. Б. Назаров, Ю. С. Татаринов. Иваново: изд-во Иваново, 2006. 238 с.
12. Радзинский В. Е. Акушерская агрессия. М.: Status Praesens, 2011. 688 с.
13. Радзинский В. Е. Неразвивающаяся беременность / В. Е. Радзинский, В. И. Димитрова, И. Ю. Майскова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 200 с.
14. Роль регуляторных Т-лимфоцитов и Т-хелперов при невынашивании в ранние сроки беременности / Л. В. Посисеева, Н. В. Крошкина, А. В. Кудряшова, И. А. Панова [и др.] // Вестн. РУДН. 2009. № 6. С. 285-290.
15. Романова Е. В. Фертильность и половая функция мужчин при метаболическом синдроме: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2009. 24 с.
16. Сахарный диабет и беременность. Ч. II: Диагностика и компенсация заболевания — ключ к успеху / В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина, С. В. Апресян, А. И. Чотчаева [и др.] // Доктор.Ру. 2011. № 9 (68). Ч. 1: Гинекология. С. 43-48.
17. Сидельникова В. М. Невынашивание беременности — современный взгляд//Доктор.Ру. 2009. № 6 (50). Ч. 1: Гинекология. С. 42-46.
18. Соловьева Ю. А. Медико-социальные проблемы формирования репродуктивного здоровья мужчин: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2009. 47 с.
19. Тулупова М. С. Репродуктивное здоровье мужчин в парах, страдающих невынашиванием беременности / М. С. Тулупова, М. Б. Хамошина // Вестн. РУДН. 2011. № 5. С. 274-279.
20. Фетисова И. Н. Наследственные факторы при различных формах нарушения репродуктивной функции супружеской пары / И. Н. Фетисова, Л. В. Посисеева, А. В. Поляков. Иваново: изд-во Иваново, 2009. 238 с.
21. Чотчаева А. И. Факторы, влияющие на течение гестационного периода у женщин с угрозой прерывания беременности во втором триместре/ А. И. Чотчаева, М. С. Тулупова, М. Б. Хамошина, И. А. Чакчурина//Доктор.Ру. 2012. № 1 (69). Гинекология/ Эндокринология. С. 274-279.
22. Beydoun H. Association of human leucocyte ant'gen sharing with recurrent spontaneous abortions / H. Beydoun, A. F. Saftlas // Tissue Antigens. 2005. Vol. 65. N 2. P. 123-135.
23. Burchell A. N. Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection / A. N. Burchell, R. L. Winer, S. de Sanjose, E. L. Franco // Vaccine. 2006. Vol. 24. Suppl. 3. P. S52-61.
24. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success / S. E. Hiby, J. J. Walker, K. M. O'Shaughnessy, C. W. Redman [et al.]// J. Exp. Med. 2004. Vol. 200. N 8. P. 957-965.
25. Effects of glycodelins on functional competence of spermatozoa / W. S. Yeung, K. F. Lee, R. Koistinen, H. Koistinen [et al.] // J. Re-prod. Immunol. 2009. Vol. 83. N 1-2. P. 26-30.
26. Features of contraceptive choice of students of medical universities in Russia and Ukraine / M. Khamoshina, I. Tuchkina, T. Vostrikova, M. Arkhipova [et al.] // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2012. Vol. 17. Suppl. 1. P. S102-103.
27. Fetal-maternal HLA-C mismatch is associated with decidual T cell activation and induction of functional T regulatory cells/ T. Tilburgs, S. A. Scherjon, B. J. van der Mast, G. W. Haasnoot [et al.] // J. Re-prod. Immunol. 2009. Vol. 82. N 2. P. 148-157.
28. Guerin L. R. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? / L. R. Guerin, J. R. Prins, S. A. Robertson // Hum. Reprod. Update. 2009. Vol. 15. N 5. P. 517-535.
29. Hunt J. S. Normal trophoblasts resist induction of class I HLA / J. S. Hunt, G. K. Andrews, G. W. Wood// J. Immunol. 1987. Vol. 138. N 8. P. 2481-2487.
30. Loret de Mola J. R. Obesity and its relationship to infertility in men and women // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2009. Vol. 36. N 2. P. 333-346.
31. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium / J. Bellver, M. A. Melo, E. Bosch, V. Serra [et al.] // Fertil. Steril. 2007. Vol. 88. N 2. P. 446-451.
32. Pandey M. K. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion / M. K. Pandey, S. Agrawal // Int. Immunopharmacol. 2004. Vol. 4. N 2. P. 289-298.
33. Remodelling at the maternal-fetal interface: relevance to human pregnancy disorders / J. E. Cartwright, R. Fraser, K. Leslie, A. E. Wallace [et al.] // Reproduction. 2010. Vol. 140. N 6. P. 803-813.
34. Roles of glycodelin in modulating sperm function / W. S. Yeung, K. F. Lee, R. Koistinen, H. Koistinen [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol.
2006. Vol. 250. N 1-2. P. 149-156.
35. Th17 and regulatory T cells in women with recurrent pregnancy loss/ S. K. Lee, J. Y. Kim, M. Lee, A. Gilman-Sachs [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 2012. Vol. 67. N 4. P. 311-318.
36. Tolerance signaling molecules and pregnancy: IDO, galectins, and the renaissance of regulatory T cells / P. Terness, M. Kallikourdis, A. G. Betz, G. A. Rabinovich [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol.
2007. Vol. 58. N 3. P. 238-254. ■
