CC BY
18
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ
нежелательных явлений не зарегистрировано. Частота ответов в данной группе больных составила: полный гематологический (ПГО) - 89%, ПЦО - 78%, молекулярный ответ (БМО+ПМО) - 67%, прогрессия - 11%. Следует отметить, что только у одного пациента после достижения ПЦО зафиксирована прогрессирование в бластный криз (БК) с летальным исходом (на фоне переносимой новой коронавирусной инфекции). Алло-ТГСК выполнена 15 пациентам. Фаза заболевания на момент диагностики ХМЛ: ХФ - 9 пациентов, ФА -5, БК - 1. Показания к алло-ТГСК: 13 (86%) пациентов резистентность к ИТК, 2(14%)- непереносимость ИТК. Бозутиниб в качестве терапии 2 линии перед алло-ТГСК использовался у 1(7%) пациента, 3 линии - у 4-х (26%) пациентов, 4 линии
- у 5(33%) пациентов. Ответ на терапию ИТК перед выпол-неним алло-ТГСК: у 5 пациентов - ПГО, у 5 пациентов - ПЦГО. Бозутиниб в посттрансплантационном периоде использовался у 5(34%) пациентов (терапия МОБ - у 4 -х пациентов, профилактика рецидива в посттрансплантационном периоде у 1 пациента). У 4-х пациентов - летальный исход в раннем посттрансплантационном периоде, 1 летальный исход
- экстрамедуллярный бластный криз в позднем посттрансплантационном периоде, у 10 (67%) пациентов - глубокий молекулярный ответ, сохраняющийся по настоящее время.
Гематологическая токсичность наблюдалась у 5 пациентов (33%), негематологическая токсичность (отек Квинке) - у 1 пациента. Прекращения терапии по причине НЯ - 1 (6%). Продолжительность терапии бозутинибом до алло-ТГСК: 2 мес. - 6 мес.; после алло-ТГСК 6-12мес. Наблюдавшаяся в реальной клинической практике эффективность бозутиниба была несколько выше, чем по данным клинических испытаний. Профиль токсичности и переносимости в реальной клинической практике соответствовал данным клинических исследований. Терапия продолжается у 18 (57%) пациентов (в том числе у 3-х из группы алло-ТГСК). Большинство из них достигли стойкого оптимального ответа, который сохраняется на протяжении всего периода лечения.
Выводы. Использование бозутиниба в реальной клинической практике показало его эффективность и безопасность. Отмечен высокий уровень достижения оптимальных ответов в качестве терапии 3-4 линии при благоприятном профиле безопасности. Впервые в Российской Федерации продемонстрирована возможность высокоэффективного использования бозутиниба в качестве «bridge»-терапии при подготовке к алло-ТГСК и профилактики рецидива в посттрансплантационном периоде.
Е.Н. Воропаева1, Т.И. Поспелова2, В.С. Карпова3, М.И. Воевода1, Т.А. Агеева2, В.Н. Максимов1
МУТАЦИОННЫЙ ПРОФИЛЬ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ С ВТОРИЧНЫМ ВОВЛЕЧЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: АНАЛИЗ БАЗ И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ
1 Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал Федерального
государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», г. Новосибирск 2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Новосибирск 3Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Новосибирской области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», г. Новосибирск
Введение. В настоящее время существует необходимость в разработке разделения пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) на прогностические подгруппы поражения центральной нервной системы (ЦНС) и разработке подходов к целенаправленной терапии опухоли.
Цель. Оценить мутационный профиль ДВККЛ и выделить гены, аберрации в которых ассоциированы с высоким риском рецидива лимфомы с вовлечением ЦНС.
Материалы и методы. Выполнено полноэкзомное секве-нирование 10-ти образцов ДВККЛ пациентов, у которых развился рецидив с поражением ЦНС. Проанализированы данные CBioPortal for Cancer Genomics database по мутационному профилю ДВККЛ с поражением ЦНС в рецидиве заболевания (n=48) и без вовлечения нервной ткани (n=355).
Результаты. Анализ данных CBioPortal for Cancer Genomics database показал, что уровень мутационной нагрузки при ДВККЛ не является маркером повышенного риска вторичного вовлечения ЦНС в рецидиве опухоли. Наибольшая частота мутаций в данной группе больных наблюдалась в генах JAK/STAT и BCR/NF-kB-сигнальных путей (MYD88, PIM1, CARD11 и CD79B), эпигенетической регуляции генома (KMT2D, CREBBP, SPEN, ARID1A и SMARCA4), а также онкосупрессоре TP53. Достоверные различия от группы без вовлечения ЦНС были получены по следующим генам, аберрации в которых характерны для ABC-like варианта опухоли: MYD88 (р=0,017), PIM1 (р=0,025) и CD79B (р=0,043), а также по двум другим генам - IKBKB (р=0,017) и ETS1 (р=0,039). Кодируемый геном IKBKB белок опосредует активацию NF-кВ. А ген ETS1 осуществляет прямой контроль экспрессии цито-кинов и хемокинов, влияет на дифференцировку, выживание
и пролиферацию клеток лимфоидного ряда, а также регулирует ангиогенез. Мутации MYD88, PIM1, CD79B, IKBKB и ETS1 часто сочетались (р<0,05) и в общей сложности встречались в 41,7% случаев ДВККЛ с поражением ЦНС в рецидиве. Рекуррентная мутация MYD88 p.L265P являлась наиболее значимым предиктором риска рецидива ДВККЛ с поражением ЦНС (ОШ=10,8. 95% ДИ (4.70;24.92)). Другой функциональной группой генов, мутации в которых чаще обнаруживались в образцах ДВККЛ с рецидивами в ЦНС, были участники комплекса ремоделирования хроматина: ARID1A (р=0,040), INO80 (р=0,028) и SMARCA4 (р=0,087). В совокупности аберрации в них были выявлены в трети (33,3%) случаев с вовлечением ЦНС в рецидиве лимфомы (р=0,003).
Полученные в рамках собственного исследования данные согласуются с результатами анализа CBioPortal for Cancer Genomics database. В анализируемых методом высокопроизводительного секвенирования 10-ти диагностических образцах опухолевой ткани ДВККЛ пациентов, у которых в рецидиве заболевания развилось поражение ЦНС, можно выделить четыре основные группы генетических событий: мутации в генах NF-кВ сигнального пути (MYD88, NOTCH1, CD79B, CARD11) - 6/10 образцов, онкосупрессорных генах системы ремоделирования хроматина (ArIDIA, KMT2D, EP300, SMARCA4) - 5/10 образцов, гене PIM1 сигнального пути JAK-STAT - 4/10 образцов, а также ТР53 - 3/10 образцов. При этом мутации в генах NF-кВ и JAK-STAT сигнальный путей носили сочетанный характер. В 3/4 случаев выявления мутации в гене MYD88 была зафиксирована замена p.L265P. Мутации SMARCA4 и ARID1A представляли собой небольшие делеции, две из которых вызывают сдвиг рамки считывания и возникновение преждевременных стоп-кодонов, что неми-
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XVII, № 2, 2021
нуемо приводит к снижению количественного содержания функционально активного белка.
Выводы. Для случаев ДВККЛ с вовлечением ЦНС в рецидиве характерны аберрации, позволяющие лимфомным клеткам не только проникать в нервную ткань, но и успеш-
но сохраняться и расти в условиях специфического бедного на ростовые стимулы микроокружения. Работа выполнена за счет средств гранта Президента РФ МД-2706.2019.7, а также в рамках бюджетной темы по Госзаданию № АААА-А17-117112850280-2.
А.Д. Гарифуллин, С.В. Волошин, И.С. Мартынкевич, С.С. Бессмельцев, М.П. Бакай,
Е.В. Клеина, С.Ю. Линников
ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ В ГРУППАХ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ
СТРАТИФИКАЦИИ MSMART 3.0
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г.Санкт-Петербург
Введение. Стратификация риска при множественной миеломе прошла неоднократные обновления в связи с появлением информации о прогностическом воздействии генетических аномалий и других факторов. Разделение пациентов в группы риска на основе генетических маркеров используется многими центрами для выбора и оптимизации тактики лечения. Однако, роль комплексных и сочетанных генетических нарушений, а также аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) остается до конца неясной.
Цель. Определить влияние генетических аномалий и ау-тоТГСК на показатели выживаемости пациентов с впервые выявленной множественной миеломой (ВВММ), соответственно риск стратификации.
Материалы и методы. Проведено комплексное обследование 87 пациентов с ВВММ. Все пациенты получали борте-зомиб-содержащие программы первичной противомиелом-ной терапии (VD, CVD, VMP, PAD).
Результаты. Наличие аберрантного кариотипа (сочетание 2-х аномалий не из группы высокого риска), Double Hit (2 аномалии высокого риска) и комплексного кариотипа (3 и более аномалии) являлось неблагоприятным прогностическим маркером по сравнению с группой стандартного риска (СР) mSmart 3.0 (нормальный кариотип, t(11;14), гиподи-плоидия, гипердиплоидия и другие единичные аномалии). Медиана общей выживаемости (ОВ) в данных группах составила: 74, 50, 36 и 14 месяцев (p=0,00011). На основании результатов ОВ и БПВ нами проведена модификация (mod) группы высокого риска (ВР) mSMART 3.0 (TP53/del17p, t(4;14), t(4;16), t(14;20), +1q, R-ISS III) с добавлением паци-
ентов, имеющих «комплексный кариотип» и наличие Double Hit.
Медиана ОВ в группе СР mSMART 3.0 (n=53) не была достигнута, в группе ВР mSMART 3.0mod (n=34) - 50 месяцев: 5-летняя ОВ составила 61% и 38%, соответственно (p=0,0073).
Медиана БПВ в группе СР mSMART 3.0 (n=53) составила 43 мес., в группе ВР mSMART 3.0mod (n=34) - 29 месяцев.
Наилучшие результаты БПВ и ОВ были достигнуты в обеих группах пациентов, которым выполнена аутоТГСК. Медиана ОВ в группе стандартного риска mSMART 3.0 с аутоТГСК (n=37) не была достигнута, в группе высокого риска mSMART 3.0 mod с аутоТГСК - 48 месяцев (n=20); в группе стандартного риска mSMART 3.0 без аутоТГСК - 40 месяцев (n=16); в группе высокого риска mSMART 3.0 mod без аутоТГСК - 22 месяца (n=14); 5 - летняя ОВ составила 81%, 60%, 33% и 28% соответственно (p=0,0015). Медиана БПВ не была достигнута, 46, 22 и 19 месяцев соответственно (р=0,017).
Выводы. Аберрантный кариотип, Double Hit или комплексный кариотип являются неблагоприятным прогностическим маркером по сравнению аномалиями стандартного риска или без них. Это может быть полезно для обновления системы стратификации риска в будущем. Медиана общей и беспрогрессивной выживаемости достоверно выше у пациентов в группе стандартного риска, чем в группе высокого риска по данным mSMART 3.0 mod. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может улучшить результаты лечения, особенно у пациентов в группе высокого молекулярно-генетического риска.
М.В. Гаськова, О.И. Солдаткина, Н.М. Тимофеева, Е.А. Зеркаленкова, А.М. Попов, И.И. Калинина, Ю.В. Ольшанская, А.А. Масчан
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ОСТРОГО МЕГАКАРИОБЛАСТНОГО
ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва
Введение. Острый мегакариобластный лейкоз встречается преимущественно у детей младшего возраста и представляет собой генетически гетерогенную группу заболеваний. У детей с синдромом Дауна (ДС), острый мегака-риобластный лейкоз является наиболее частым вариантом лейкоза, клинические и биологические особенности этого варианта лейкоза позволяют рассматривать его отдельно. Острый мегакариобластный лейкоз, не ассоциированный с ДС, характеризуется широким спектром как химерных генов, так и повторяющихся мутаций, что определяет различия в
клиническом течении заболевания.
Цель. Охарактеризовать молекулярно-генетический профиль острого мегакариобластного лейкоза у детей и определить прогностическое значение различных генетических перестроек.
Материалы и методы. С 2014 года по сентябрь 2020 диагноз острого мегакариобластного лейкоза был установлен у 101 пациента, в рамках референсной диагностики острых лейкозов получившего диагностику в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева». 39 пациентов имели синдромом Да-
